Adenoma adrenal

Adenoma adrenal adalah tumor jinak yang berkembang di kelenjar adrenal, organ berpasangan yang terletak di atas ginjal.

Kelenjar adrenal, yang terletak di atas ginjal, menghasilkan hormon. Kelenjar ini terdiri dari jaringan meduler dan kortikal. Jaringan meduler adrenal, yang membentuk sekitar 15% dari massa adrenal, merespons dopamin yang bersirkulasi selama situasi yang menegangkan dengan memproduksi dan melepaskan katekolamin sebagai bagian dari respons simpatik terhadap stres. [ 1 ] Korteks adrenal dapat dibagi menjadi beberapa area yang dikenal sebagai zona meduler, zona bundel, dan zona retikuler. Setiap zona bertanggung jawab atas produksi hormon tertentu, yaitu mineralokortikoid, glukokortikoid, dan androgen.

Adenoma penghasil androgen sangat jarang dan lebih sering dikombinasikan dengan karsinoma adrenokortikal. [ 2 ], [ 3 ] Produksi kortisol berlebih dapat dikategorikan menurut jumlah hormon yang diproduksi dan gejala terkait. Adenoma penghasil kortisol yang dikaitkan dengan gejala sistemik dianggap sebagai manifestasi khas sindrom Cushing. Di sisi lain, adenoma yang menghasilkan kortisol dalam jumlah lebih sedikit, tanpa tanda-tanda hiperkortisolisme yang nyata, disebut tumor sekresi kortisol otonom ringan (MACS).

Berikut informasi lebih lanjut tentang penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan dan prognosis secara terpisah:

Alasan:

• Penyebab adenoma adrenal dapat bervariasi, tetapi penyebab pastinya sering kali tidak diketahui. Dalam beberapa kasus, adenoma adrenal dapat dikaitkan dengan mutasi genetik atau faktor keturunan.
• Penting untuk dicatat bahwa dalam beberapa kasus, adenoma adrenal dapat bersifat fungsional, artinya menghasilkan hormon berlebih, yang menyebabkan timbulnya gejala dan penyakit terkait.

Gejala:

• Gejala adenoma adrenal dapat bergantung pada jenis hormon yang diproduksi dan jumlah hormon yang berlebihan. Misalnya, gejalanya dapat meliputi tekanan darah tinggi (hipertensi), berat badan berlebih, kelemahan otot, penurunan massa tulang (osteoporosis), menstruasi tidak teratur pada wanita, peningkatan rambut wajah dan tubuh (hirsutisme), dan lain-lain.

Diagnosa:

• Diagnosis adenoma adrenal dapat mencakup berbagai metode seperti pemindaian tomografi terkomputasi (CT), pencitraan resonansi magnetik (MRI), dan tes darah untuk menentukan kadar hormon.
• Diagnosis yang akurat menentukan jenis tumor dan aktivitas fungsionalnya.

Perlakuan:

• Perawatan untuk adenoma adrenal dapat mencakup operasi pengangkatan tumor (adenomektomi), terutama jika tumornya besar, fungsional, atau menimbulkan gejala parah. Operasi dapat dilakukan dengan menggunakan teknik laparoskopi, yang biasanya memungkinkan masa pemulihan yang lebih singkat.
• Dalam beberapa kasus, jika tumor tidak berfungsi dan tidak menimbulkan ancaman serius, dokter mungkin memutuskan untuk sekadar memantaunya.

Ramalan:

• Prognosis bergantung pada banyak faktor, termasuk ukuran dan jenis tumor, adanya gejala, keberhasilan operasi, dan faktor lainnya. Dalam kebanyakan kasus, jika adenoma adrenal terdeteksi dini dan berhasil diangkat, prognosisnya biasanya baik.
• Namun, penting untuk memantau kondisi Anda setelah perawatan dan memeriksakan diri ke dokter secara teratur untuk memeriksa adanya kekambuhan atau masalah lainnya.

Epidemiologi

Meningkatnya penggunaan computed tomography (CT) telah menyebabkan peningkatan insidensi adenoma adrenal yang dilaporkan. Prevalensi adrenal insidentaloma yang dilaporkan bervariasi tergantung pada kriteria yang digunakan. Berdasarkan pemindaian CT, penelitian telah melaporkan prevalensi adrenal insidentaloma berkisar antara 0,35% hingga 1,9%. Namun, serangkaian otopsi menunjukkan prevalensi yang sedikit lebih tinggi yaitu 2,3%. [ 4 ]

Adenoma adrenal mencakup sekitar 54% hingga 75% dari semua insidentaloma adrenal. [ 5 ] Meskipun sebagian besar penelitian menunjukkan prevalensi adenoma adrenal lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria, [ 6 ], [ 7 ] terdapat beberapa kasus yang didominasi pria, terutama dalam sebuah penelitian besar di Korea. [ 8 ] Usia rata-rata diagnosis adalah 57 tahun, dengan kasus yang dilaporkan mencakup rentang usia yang luas dari 16 hingga 83 tahun.

Sekitar 15% kasus adrenal insidentaloma mengalami hipersekresi hormon. Prevalensi hiperkortisisme yang dilaporkan berkisar antara 1% hingga 29%, hiperaldosteronisme berkisar antara 1,5% hingga 3,3%, dan feokromositoma berkisar antara 1,5% hingga 11%. [ 9 ]

Penyebab adenoma adrenal

Penyebab adenoma adrenal dapat bervariasi dan mungkin termasuk:

1. Predisposisi genetik: Mutasi genetik tertentu dikaitkan dengan adenoma adrenal yang aktif secara hormonal dan yang tidak aktif secara hormonal. Namun, mekanisme pasti yang mendasari patogenesisnya masih belum jelas. [ 10 ] Beberapa kasus adenoma adrenal mungkin dikaitkan dengan adanya mutasi genetik yang diwariskan atau riwayat penyakit dalam keluarga. Misalnya, sindrom hiperplasia adrenal herediter seperti sindrom Mendelson dapat meningkatkan risiko berkembangnya adenoma. [ 11 ]

Mutasi pada gen CTNNB1, yang memberikan instruksi untuk produksi beta-catenin (jalur Wnt/beta-catenin), dikaitkan dengan perkembangan adenoma korteks adrenal yang lebih besar dan tidak mengeluarkan sekresi. [ 12 ]

Mutasi yang berhubungan dengan nodul adrenal makronodular penghasil kortisol meliputi PRKACA (berhubungan dengan adenoma penghasil kortisol), [ 13 ], [ 14 ] GNAS1 (berhubungan dengan sindrom McCune-Albright), [ 15 ] MENIN (berhubungan dengan neoplasia endokrin multipel tipe 1)., ARMC5 (berhubungan dengan hiperplasia adrenal makronodular bilateral primer), APC (berhubungan dengan hiperplasia adrenal makronodular bilateral primer), dan FH (berhubungan dengan hiperplasia adrenal makronodular bilateral primer). [ 16 ] Hiperplasia adrenal mikronodular yang menghasilkan kortisol merupakan hasil dari PRKAR1A (berhubungan dengan penyakit nodular pigmen adrenal primer akibat kompleks Carney yang berubah), PDE11A (berhubungan dengan penyakit adrenal mikronodular terisolasi), dan PDE8B (juga berhubungan dengan penyakit adrenal mikronodular terisolasi). [ 17 ]

Mutasi yang berhubungan dengan adenoma adrenal penghasil aldosteron meliputi KCNJ5, yang mencakup sekitar 40% kasus tersebut. [ 18 ] Selain itu, mutasi pada ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D, dan CTNNB1 juga berhubungan dengan penyakit ini.[ 19 ]

1. Mutasi Acak: Dalam kasus yang jarang terjadi, adenoma adrenal dapat berkembang karena mutasi acak pada sel-sel kelenjar adrenal.
2. Peningkatan sekresi hormon: Peningkatan produksi hormon tertentu oleh kelenjar adrenal dapat menyebabkan perkembangan adenoma. Misalnya, kelenjar adrenal menghasilkan hormon seperti kortisol, aldosteron, dan adrenalin, dan peningkatan pelepasan hormon ini dapat memicu perkembangan tumor.
3. Penggunaan obat hormon yang tidak terkontrol: Penggunaan obat hormon tertentu yang berkepanjangan dan tidak terkontrol, seperti glukokortikosteroid, dapat meningkatkan risiko adenoma adrenal.
4. Adenoma idiopatik: Dalam beberapa kasus, penyebab perkembangan adenoma tetap tidak diketahui dan disebut sebagai "idiopatik".

Gejala adenoma adrenal

Gejala adenoma adrenal dapat bervariasi tergantung pada ukurannya, aktivitas fungsionalnya, dan faktor-faktor lainnya. Berikut ini beberapa gejala yang mungkin terjadi:

1. Hipertensi (tekanan darah tinggi): Akibat pelepasan hormon yang berlebihan seperti aldosteron atau katekolamin, adenoma adrenal dapat menyebabkan tekanan darah tinggi.
2. Penambahan berat badan: Beberapa tumor dapat menyebabkan penumpukan cairan berlebih dan penambahan berat badan.
3. Hiperpigmentasi kulit: Akibat produksi ACTH (hormon adrenokortikotropik) berlebih oleh kelenjar adrenal, pigmentasi kulit dapat berkembang, terutama pada selaput lendir dan area tubuh yang dilapisi.
4. Glukosa dan gangguan metabolisme: Produksi hormon berlebih oleh kelenjar adrenal dapat memengaruhi metabolisme dan menyebabkan resistensi glukosa dan insulin.
5. Gangguan Hormon: Gejalanya mungkin meliputi kadar hormon seperti kortisol (kortikosteroid), yang dapat menyebabkan sindrom Icenko-Cushing, atau androgen (hormon seks pria), yang dapat menyebabkan gejala terkait dengan hiperandrogenisme pada wanita.
6. Nyeri perut atau punggung: Dalam beberapa kasus, adenoma adrenal dapat menyebabkan ketidaknyamanan atau nyeri di area perut atau punggung.

Komplikasi dan konsekuensinya

Sindrom Cushing yang diakibatkan oleh adenoma adrenal yang memproduksi kortisol dikaitkan dengan berbagai macam komplikasi, di antaranya kelainan metabolik dan kardiovaskular yang paling penting. [ 20 ] Efek samping tersebut terutama disebabkan oleh mekanisme peningkatan resistensi insulin yang disebabkan oleh hiperkortisisme, yang selanjutnya menyebabkan peningkatan obesitas perut. [ 21 ] Selama beberapa tahun terakhir, komplikasi ini juga telah dilaporkan pada adenoma adrenal dengan MACS. [ 22 ], [ 23 ] Selain itu, produksi kortisol yang berlebihan menekan aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid dan menstimulasi somatostatin, yang mengurangi kadar hormon T3/T4. [ 24 ] Mekanisme kerja yang sama juga bertanggung jawab atas penurunan produksi hormon pertumbuhan pada pasien ini. [ 25 ]

Komplikasi paling umum yang terkait dengan adenoma penghasil aldosteron adalah hipertensi arteri yang tidak terkontrol. Tanpa diagnosis dan pengobatan yang tepat, hiperaldosteronisme primer dapat menyebabkan retensi natrium dan air pada tingkat nefron, yang mengakibatkan komplikasi seperti kelebihan cairan, gagal jantung, fibrilasi atrium, dan infark miokard. [ 26 ]

Dalam kasus yang jarang terjadi, adenoma adrenal yang tidak berfungsi dapat menyebabkan efek massa. Namun, penting untuk dicatat bahwa sebagian besar lesi yang cukup besar untuk menyebabkan efek massa biasanya ganas.

Diagnostik adenoma adrenal

Diagnosis adenoma adrenal melibatkan berbagai metode dan tes yang membantu mendeteksi keberadaan tumor, menentukan ukuran, sifat, dan lokasinya. Berikut ini adalah beberapa metode utama untuk mendiagnosis adenoma adrenal:

1. Pemeriksaan klinis dan pengambilan riwayat: Dokter melakukan pemeriksaan umum terhadap pasien dan mengajukan pertanyaan tentang gejala yang mungkin terkait dengan adenoma adrenal, seperti hipertensi (tekanan darah tinggi), hiperpigmentasi (peningkatan pigmentasi kulit), rambut berlebihan, dan lainnya.
2. Tes darah:
   • Penentuan kadar hormon adrenal seperti kortisol, aldosteron, dan dehidroepiandrosteron (DHEA).
   • Penentuan kadar hormon adrenokortikotropik (ACTH) dalam darah.
3. Imunodiagnosis: Pengukuran kadar 17-hidroksiprogesteron dalam urin dan/atau darah, yang mungkin meningkat pada beberapa bentuk adenoma adrenal.
4. Metode Pendidikan:
   • Computed tomography (CT) dan/atau magnetic resonance imaging (MRI) pada perut dan kelenjar adrenal untuk pencitraan tumor dan karakterisasi tumor.
   • Ultrasonografi perut dan kelenjar adrenal.
5. Biopsi: Kadang-kadang biopsi adenoma adrenal diperlukan untuk menentukan sifatnya (misalnya, ganas atau jinak). Biopsi dapat dilakukan dengan menusuk kulit atau dengan laparoskopi.
6. Tes fungsional: Dalam beberapa kasus, tes khusus, seperti tes sekresi hormon adrenal, dapat dilakukan untuk menentukan bagaimana tumor memengaruhi kadar hormon dalam tubuh.

Evaluasi tumor adrenal terutama berfokus pada dua tujuan utama: tujuan pertama adalah untuk membedakan antara massa jinak dan ganas, sedangkan tujuan kedua adalah untuk menentukan apakah tumor aktif secara hormonal atau tidak berfungsi. [ 27 ]

Setelah massa adrenal terdeteksi, CT atau magnetic resonance imaging (MRI) adalah modalitas pencitraan yang lebih disukai untuk evaluasi adenoma adrenal. [ 28 ] Tumor adrenal yang lebih besar dari 4,0 cm memiliki sensitivitas tinggi untuk karsinoma adrenal. [ 29 ] Selain itu, lesi adrenal yang menunjukkan kurang dari 10 unit Hounsfield (HU) pada CT nonkontras sangat menyarankan adenoma jinak. [ 30 ] Beberapa adenoma jinak mungkin memiliki nilai di atas 10 HU. Dalam kasus seperti itu, CT dengan kontras tertunda dapat membantu membedakan lesi jinak dari ganas. [ 31 ], [ 32 ]

Pencucian kontras absolut lebih dari 60% dan pencucian relatif lebih dari 40% pada gambar CT tertunda telah dilaporkan sangat sensitif dan spesifik untuk diagnosis pasien dengan adenoma dibandingkan dengan pasien dengan karsinoma, feokromositoma, atau metastasis. [ 33 ], [ 34 ] Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa pencucian kontras memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih rendah untuk mengenali adenoma jinak secara akurat. [ 35 ] MRI dapat digunakan untuk mengevaluasi neoplasma adrenal sebagai alternatif CT. MRI dengan pencitraan pergeseran kimia telah menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dalam diagnosis adenoma adrenal.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding adenoma adrenal melibatkan identifikasi dan pembedaan kondisi ini dari kemungkinan penyakit atau kondisi lain yang dapat menyerupai gejala adenoma adrenal. Penting untuk mempertimbangkan bahwa adenoma adrenal dapat bersifat fungsional (menghasilkan hormon berlebih) dan non-fungsional (tidak menghasilkan hormon berlebih), yang juga memengaruhi proses diagnosis banding. Berikut ini adalah beberapa kemungkinan diagnosis dan tes yang dapat disertakan dalam diagnosis banding adenoma adrenal:

1. Glukokortikosteroid: Kadar kortisol yang tinggi dapat dikaitkan dengan adenoma adrenal atau sindrom Icenko-Cushing. Perbandingan dengan penyebab lain peningkatan kortisol seperti Sindrom Addison (lesi korteks adrenal), depresi endogen, pengobatan steroid, dll. Dapat dilakukan untuk diagnosis diferensial.
2. Aldosteron: Peningkatan aldosteron dapat dikaitkan dengan adenoma adrenal atau hiperaldosteronisme primer (sindrom Conn). Kadar renin dan aldosteron dalam darah serta tes khusus dapat dilakukan untuk diagnosis diferensial.
3. Adrenalin dan noradrenalin: Pheochromocytoma, tumor adrenal yang menghasilkan adrenalin dan noradrenalin dalam jumlah berlebihan, dapat menyerupai adenoma. Profil metanefrin dan katekolamin dalam urin atau darah dapat digunakan untuk diagnosis diferensial.
4. Tumor neuroendokrin: Beberapa tumor neuroendokrin mungkin terlokalisasi di jaringan sekitar dan dapat menyerupai gejala adenoma adrenal. Pemeriksaan seperti computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) dapat digunakan untuk mendeteksi dan melokalisasi tumor.
5. Metastasis: Dalam kasus yang jarang terjadi, adenoma adrenal mungkin merupakan hasil dari metastasis kanker dari organ lain. Pemeriksaan, seperti biopsi atau tomografi emisi positron (PET-CT), dapat membantu menentukan asal tumor.

Pengobatan adenoma adrenal

Perawatan untuk adenoma adrenal bergantung pada beberapa faktor, termasuk ukuran tumor, karakteristik tumor, dan aktivitas fungsional. Penting untuk berkonsultasi dengan dokter Anda untuk menentukan rencana perawatan terbaik untuk kasus spesifik Anda. Namun, perawatan adenoma adrenal yang umum dapat mencakup langkah-langkah berikut:

1. Diagnosis: Penting untuk mendiagnosis adenoma adrenal secara akurat. Diagnosis dapat meliputi pemeriksaan dengan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI), dan tes darah untuk mengukur kadar hormon seperti kortisol dan aldosteron.
2. Pemantauan: Jika adenoma adrenal tidak menghasilkan hormon berlebihan atau menimbulkan gejala, mungkin hanya memerlukan tindak lanjut rutin dengan dokter Anda untuk memantau pertumbuhan dan aktivitasnya.
3. Operasi pengangkatan (adrenalektomi): Jika adenoma adrenal secara aktif memproduksi hormon berlebih atau telah mencapai ukuran besar, operasi mungkin diperlukan. Dokter bedah mengangkat satu atau kedua kelenjar adrenal. Operasi ini dapat berupa operasi terbuka atau operasi laparoskopi, tergantung pada kompleksitas kasus.

Adrenalektomi unilateral merupakan pilihan pengobatan untuk adenoma yang lebih besar dari 4 cm yang diduga ganas atau adenoma yang aktif secara hormonal yang memiliki ciri biokimia sindrom Cushing atau hiperaldosteronisme primer. Meskipun adrenalektomi belum terbukti lebih unggul daripada terapi medis dalam kasus MACS, para ahli adrenal terkemuka telah menyarankan bahwa adrenalektomi harus dipertimbangkan untuk pasien MACS yang lebih muda yang mengalami diabetes melitus, hipertensi, atau osteoporosis yang memburuk. [ 36 ] Diskusi dan pengambilan keputusan bersama antara pasien dan penyedia layanan kesehatan mereka sangat penting dalam menentukan modalitas pengobatan yang paling tepat.

Pengobatan medis untuk adenoma yang mensekresi hormon biasanya diperuntukkan bagi pasien yang tidak cocok untuk operasi karena usia lanjut, komorbiditas serius, atau pasien yang menolak koreksi bedah. Dalam kasus seperti itu, tujuan utamanya adalah untuk meredakan gejala dan memblokir reseptor hormon. Mifepristone, antagonis reseptor glukokortikoid, dapat digunakan untuk sekresi kortisol yang berlebihan. Ketokonazol juga dapat menjadi pilihan potensial karena efek langsungnya pada kelenjar adrenal. [ 37 ] Pasien dengan hiperaldosteronisme harus diobati dengan antagonis reseptor mineralokortikoid seperti spironolakton atau eplerenon.

Adenoma yang tidak aktif secara hormonal awalnya diobati dengan pencitraan ulang setelah 3-6 bulan, diikuti dengan pencitraan tahunan selama 1-2 tahun. Selain itu, evaluasi hormonal ulang harus dilakukan setiap tahun selama 5 tahun. Jika massa melebihi 1 cm atau menjadi aktif secara hormonal, adrenalektomi direkomendasikan. [ 38 ]

1. Perawatan obat: Dalam beberapa kasus, terutama jika pembedahan tidak memungkinkan atau sebelum pembedahan, obat-obatan dapat digunakan untuk menurunkan kadar hormon atau mengurangi ukuran tumor.
2. Tindak lanjut rutin: Setelah perawatan berhasil, penting untuk melanjutkan tindak lanjut medis rutin untuk memantau kadar hormon dan memantau kemungkinan kekambuhan.
3. Pola makan dan gaya hidup: Dalam beberapa kasus, perubahan pola makan dan gaya hidup dapat membantu mengendalikan gejala dan menjaga kesehatan adrenal.

Perawatan pasca operasi dan rehabilitasi

Keputusan untuk melakukan koreksi bedah dibuat setelah diskusi yang mendalam antara pasien dan dokter yang menangani, dengan mempertimbangkan potensi komplikasi penyakit dan risiko yang terkait dengan pembedahan. Dalam kasus di mana pemeriksaan menyeluruh memastikan bahwa adenoma tidak menghasilkan hormon apa pun, koreksi bedah tidak diperlukan. Namun, pada adenoma unilateral dengan aktivitas hormonal, adrenalektomi dianggap sebagai standar pengobatan terbaik. [ 39 ], [ 40 ]

Karena produksi kortisol yang berlebihan pada sindrom Cushing dan MACS, pasien mengalami supresi kronis pada aksis hipofisis-hipofisis-adrenal (HPA). Setelah adrenalektomi, pasien akan memerlukan penambahan glukokortikoid eksogen selama pemulihan aksis HPA, yang mungkin memakan waktu beberapa bulan. Menurut pedoman Endocrine Society, dianjurkan agar hidrokortison dimulai pada hari pertama setelah operasi, dimulai dengan dosis 10-12 mg/m 2 per hari, dibagi menjadi 2-3 dosis sepanjang hari.[ 41 ] Meskipun pemberian glukokortikoid dua kali sehari merupakan pendekatan standar untuk terapi penggantian glukokortikoid, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pemberian glukokortikoid 3 kali sehari dapat membantu mengurangi hiperkortisolemia di pagi hari dan hipokortisolemia di malam hari. [ 42 ] Dalam kasus di mana pasien tidak dapat mentoleransi beberapa dosis harian, penggunaan prednisolon dengan dosis harian 3 hingga 5 mg merupakan pilihan alternatif. [ 43 ] Namun perlu dicatat bahwa bahkan setelah terapi penggantian glukokortikoid pasca operasi, banyak pasien mungkin masih mengalami gejala insufisiensi adrenal.

Ramalan cuaca

Prognosis jangka panjang untuk pasien dengan adenoma adrenal biasanya baik. Adenoma adrenal yang tidak berfungsi sering kali tidak memerlukan pengobatan. Adenoma adrenal tanpa produksi hormon yang berlebihan memiliki risiko menjadi aktif secara hormonal, diperkirakan sebesar 17%, 29%, dan 47% dalam waktu masing-masing 1, 2, atau 5 tahun. [ 44 ] Namun, transformasi adenoma adrenal menjadi karsinoma adrenokortikal sangat jarang terjadi.

Daftar buku dan penelitian otoritatif yang terkait dengan studi adenoma adrenal

Buku:

1. “Korteks Adrenal” (1991) - oleh Shlomo Melmed.
2. “Sindrom Cushing” (2010) - oleh Lynnette Nieman.
3. "Gangguan Adrenal" (2001) - oleh Bruno Allolio dan Wiebke Arlt.
4. “Tumor Adrenal” (2008) - oleh Henning Dralle dan Orlo H. Clark.

Penelitian dan artikel:

1. "Karsinoma Adrenokortikal: Kemajuan Terbaru dalam Penelitian Dasar dan Klinis" (2018) - oleh Wengen Chen dkk. Artikel tersebut diterbitkan dalam Frontiers in Endocrinology.
2. "Genetika klinis dan molekuler karsinoma adrenokortikal" (2020) - oleh Tobias Else et al. Artikel ini diterbitkan dalam jurnal Molecular and Cellular Endocrinology.
3. "Sindrom Cushing: patofisiologi, diagnosis, dan pengobatan" (2015) - oleh Andre Lacroix. Artikel tersebut diterbitkan dalam jurnal Seminars in Nuclear Medicine.

Literatur

Dedov, II Endokrinologi: panduan nasional / ed. Oleh II Dedov, GA Melnichenko. I.Dedov, GA Melnichenko. - edisi ke-2. Moskow: GEOTAR-Media, 2021.