Amiloidosis hati

Amiloidosis biasanya merupakan patologi sistemik dan umum yang ditandai dengan akumulasi amiloid (glikoprotein spesifik) di jaringan dan gangguan fungsi organ normal berikutnya. Amiloidosis hati jauh lebih jarang terjadi daripada ginjal dan limpa [ 1 ] tetapi hampir selalu menyertai kerusakan sistemik pada tubuh. Tidak ada teknik pencitraan yang ada yang dapat secara spesifik menunjukkan keberadaan amiloid. Bahkan ketika diduga secara klinis dan radiologis, diagnosis amiloidosis bergantung pada biopsi jaringan untuk memastikan keberadaan endapan amiloid. [ 3 ] Perawatannya kompleks, komprehensif, dan mencakup tindakan imunosupresif dan simtomatik. Dalam kasus yang parah, transplantasi hati mungkin diperlukan.

Epidemiologi

Keberhasilan pengobatan secara langsung bergantung pada diagnosis penyakit yang tepat waktu, yang menyebabkan terbentuknya kompleks protein-polisakarida (amiloid) di berbagai organ dan hati. Seperti yang ditunjukkan oleh praktik, amiloidosis sulit untuk diasumsikan atau dicurigai, meskipun mungkin untuk mengidentifikasi dan memastikannya. Faktanya adalah bahwa dalam lebih dari 80% kasus yang tidak dikenali, penyakit ini secara klinis ditutupi oleh patologi hati. Metode diagnostik yang paling efektif adalah biopsi.

Amiloidosis hati merupakan masalah yang lebih jarang terjadi jika dibandingkan dengan amiloidosis ginjal. Pada saat yang sama, semua kasus lesi hati disertai dengan lesi pada organ lain. Paling sering, patologi terutama mempengaruhi bagian struktural dari triad hati, yang menentukan minimal dan nonspesifisitas simtomatologi. Gambaran klinis dan morfologis defisiensi hepatoseluler dan hipertensi portal dimanifestasikan dalam jenis patologi difus dan intralobular.

Biopsi hati dibenarkan apabila hepatomegali terjadi tanpa gejala hati sebelumnya dan tidak adanya sindrom nefrotik.

Keterlibatan hati yang difus terlihat pada sekitar 25% kasus, dan pada 75% pasien hanya saluran portal yang terpengaruh.

Amiloidosis primer memengaruhi hati dalam 90% kasus, sedangkan amiloidosis sekunder memengaruhi hati hanya dalam 47% kasus.

Keterlibatan hati secara terpisah sangat jarang terjadi. Ginjal (sekitar 93% kasus), limpa (72%), jantung (57%), pankreas (36%), kelenjar adrenal (29%), usus, dan paru-paru (masing-masing 21%) biasanya terpengaruh secara bersamaan.

Wanita terkena penyakit ini hampir dua kali lebih sering daripada pria. Harapan hidup rata-rata pasien amiloidosis adalah 52-64 tahun.

Penyebab amiloidosis hati

Amiloidosis terjadi dengan pembentukan dan akumulasi kompleks polisakarida-protein kompleks - amiloid - di jaringan hati. Masalah terjadinya lesi primer hingga saat ini belum cukup dipelajari. Sedangkan untuk patologi sekunder, kemunculannya biasanya dikaitkan dengan penyakit-penyakit berikut:

• Proses infeksi kronis (tuberkulosis, sifilis, aktinomikosis);
• Proses inflamasi purulen (endokarditis mikroba, osteomielitis, penyakit bronkiektasis, dll.);
• Penyakit ganas (leukemia, kanker viseral, limfogranulomatosis).

Bentuk amiloidosis reaktif ditemukan pada pasien dengan aterosklerosis, penyakit rematik (penyakit Bechterew, artritis reumatoid), psoriasis, proses inflamasi kronis dan multisistem (termasuk sarkoidosis). Faktor risiko utama: predisposisi herediter, gangguan imunitas seluler, hiperglobulinemia.

Patogenesis

Ada sejumlah asumsi mengenai asal usul amiloidosis hati. Sebagian besar spesialis menganut versi disproteinosis, sifat imunologis dan mutasional penyakit, serta genesis seluler lokal. Versi genesis seluler mencakup perubahan dalam reaksi yang bekerja pada tingkat seluler (pembentukan prekursor fibrilar amiloid oleh kompleks makrofag), meskipun amiloid terbentuk dan terakumulasi di luar struktur seluler.

Versi disproteinosis didasarkan pada fakta bahwa amiloid merupakan produk metabolisme protein yang tidak tepat. Hubungan patogenetik dasar dari masalah ini terletak pada disproteinemia dan hiperfibrinogenemia, yang menyebabkan akumulasi protein kasar yang tersebar dan fraksi paraprotein dalam plasma.

Menurut versi imunologi, pembentukan amiloid disebabkan oleh reaksi antigen-antibodi, di mana produk pembusukan jaringan atau protein asing bertindak sebagai antigen. Akumulasi amiloid ditemukan terutama di area pembentukan antibodi dan keberadaan antigen yang berlebihan.

Versi yang paling masuk akal menurut para ilmuwan adalah teori mutasi, yang memperhitungkan berbagai faktor mutagenik yang dapat menyebabkan kelainan pada sintesis protein.

Amiloid adalah hipoprotein kompleks yang terdiri dari protein globular dan fibrilar yang dikombinasikan dengan polisakarida. Akumulasi amiloid memengaruhi intima dan adventitia jaringan pembuluh darah, stroma organ parenkim, struktur kelenjar, dll. Akumulasi amiloid tidak menyebabkan kerusakan fungsional. Akumulasi kecil tidak menyebabkan gangguan fungsional, tetapi dengan keberadaan amiloid yang intens, volume hati meningkat, mengubah tampilan organ, dan menyebabkan kurangnya fungsi.

Amiloidosis hati ditandai dengan pengendapan fibril amiloid di ruang Dysse, yang biasanya dimulai di daerah periportal, meskipun kadang-kadang bersifat sentrilobular dan dapat juga mengendap di pembuluh darah hati. [ 4 ], [ 5 ] Pada kasus yang parah, pengendapan amiloid menyebabkan atrofi tekanan hepatosit, yang mencegah aliran empedu, sehingga menyebabkan kolestasis, atau dapat menyumbat sinusoid, sehingga menyebabkan hipertensi portal. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Gejala amiloidosis hati

Gambaran klinis pada amiloidosis hati beragam, tergantung pada intensitas akumulasi amiloid, pada fitur biokimianya, durasi proses patologis, tingkat kerusakan organ dan pelanggaran keadaan fungsionalnya.

Pada tahap laten amiloidosis, ketika akumulasi amiloid di hati hanya dapat dideteksi melalui pemeriksaan mikroskopis, tanda-tanda awal penyakit tidak ada. Dengan perkembangan lebih lanjut dan peningkatan defisit fungsional organ, simtomatologi berlanjut.

Hati secara bertahap menebal dan membesar. Dengan metode palpasi, Anda dapat merasakan perubahan pada tepi organ, tetapi halus dan tidak nyeri. Jarang, patologi disertai dengan nyeri di daerah subkostal di sisi kanan, dispepsia, pembesaran limpa, menguningnya kulit, selaput lendir dan sklera, sindrom hemoragik.

Gejala yang paling khas pada amiloidosis hati: [ 9 ], [ 10 ]

• Akumulasi amiloid di hati menyebabkan hepatomegali pada 33-92% pasien;
• Penyakit kuning ringan
• hipertensi portal;
• Kolestasis sedang hingga berat.

Karena amiloidosis sangat jarang hanya mempengaruhi satu organ, gejala tambahan biasanya muncul:

• Bila terjadi kerusakan ginjal terjadi sindrom nefrotik dan hipertensi arteri yang dilanjutkan dengan gagal ginjal, edema, kadang-kadang trombosis vena ginjal, leukosituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia dan sebagainya;
• Bila jantung terkena, maka akan timbul kondisi yang mirip dengan kardiomiopati restriktif (gangguan irama, kardiomegali, peningkatan defisit jantung, kelemahan dan dispnea, edema, yang lebih jarang terjadi - penumpukan cairan di rongga perut dan pleura, perikarditis);
• Bila saluran pencernaan terganggu, dapat terjadi makroglosia, kelemahan dan peristaltik esofagus, mual dan nyeri ulu hati, sembelit atau diare, dan sebagainya;
• Jika pankreas terpengaruh, gejala pankreatitis kronis muncul;
• Bila mekanisme muskuloskeletal yang terlibat, maka akan terjadi poliartritis simetris, sindrom terowongan karpal, miopati, dan bila sistem saraf yang terkena, maka akan terjadi polineuropati, kelumpuhan, tekanan darah rendah ortostatik, peningkatan keringat, dan demensia.

Jika reaksi patologis menyebar ke kulit, banyak plak lilin muncul di wajah, leher, lipatan kulit. Gambaran neurodermatitis, demam skuamosa merah, skleroderma mungkin terjadi.

Kombinasi beberapa lesi amiloid dan berbagai macam simtomatologi membuat identifikasi amiloidosis hati jauh lebih sulit dan memerlukan diagnosis yang komprehensif dan lengkap.

Formulir

Menurut klasifikasi WHO, ada lima jenis amiloidosis:

• AL (utama);
• AA (sekunder);
• ATTR (sistemik herediter dan senilis);
• Aβ2M (pada pasien yang menjalani hemodialisis);
• AIAPP (pada pasien dengan diabetes melitus independen insulin);
• AB (untuk penyakit Alzheimer);
• AANF (amiloidosis atrium senilis).

Terdapat amiloidosis lokal pada hati, tetapi lebih sering merupakan lesi sistemik, di mana proses patologis juga melibatkan ginjal, jantung, limpa, sistem saraf, serta organ dan jaringan lainnya.

Komplikasi dan konsekuensinya

Amiloidosis sistemik secara bertahap mengarah pada perkembangan proses patologis akut yang pada gilirannya dapat menyebabkan kematian. Berikut ini adalah beberapa komplikasi yang paling umum dan mengancam jiwa:

• Patologi infeksius (bakteri, virus) yang sering terjadi, termasuk pneumonia, pielonefritis, glomerulonefritis;
• Gagal hati dan ginjal kronis;
• Gagal jantung kronis (mungkin mendahului infark miokard);
• Stroke hemoragik.

Trombosis vena terjadi akibat penumpukan dan pengendapan protein pada dinding vena. Lumen pembuluh darah yang terkena menyempit, terjadi kegagalan organ. Seiring waktu, dengan latar belakang hiperproteinemia jangka panjang, pembuluh darah dapat menutup sepenuhnya. Komplikasi apa pun dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan - kematian.

Diagnostik amiloidosis hati

Jika diduga amiloidosis hati, tindakan diagnostik dilakukan setelah konsultasi wajib, baik dengan ahli gastroenterologi maupun terapis, dan ahli reumatologi, ahli jantung, ahli kulit, ahli saraf, dan ahli urologi. Penting untuk mengevaluasi data anamnesis dan manifestasi klinis secara komprehensif, untuk melakukan diagnostik laboratorium dan instrumental yang komprehensif.

Tes yang harus dilakukan meliputi pemeriksaan urin dan darah. Pada amiloidosis hepatik, kombinasi leukosituria dengan proteinuria dan silinderuria sering ditemukan, dan hipoproteinemia - dengan hiperlipidemia, anemia, hiponatremia dan hipokalsemia, jumlah trombosit yang berkurang. Paraprotein terdeteksi dalam urin dan elektroforesis serum.

Diagnostik instrumental meliputi:

• EKG, Gema;
• USG perut;
• Sinar-X lambung, kerongkongan;
• Irigografi, sinar-X barium;
• Endoskopi.

Temuan radiologis amiloidosis hepatik meliputi hepatomegali nonspesifik, peningkatan ekogenisitas pada ultrasonografi atau densitas pada tomografi terkomputasi (CT), dan peningkatan intensitas sinyal T1 pada pencitraan resonansi magnetik (MRI). [ 12 ] Skintigrafi dengan indikator terkait Tc-99m menunjukkan penyerapan heterogen, tetapi tidak spesifik. [ 13 ], [ 14 ] GC telah terbukti meningkatkan kekakuan hati yang diukur dengan elastografi; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] tetapi ada beberapa laporan kasus. Elastografi resonansi magnetik (MRE) saat ini merupakan metode non-invasif yang paling akurat untuk mendeteksi dan menentukan stadium fibrosis hati, [ 18 ], [ 19 ] MRE berguna untuk mendeteksi perkembangan, respons terhadap pengobatan dan memprediksi dekompensasi hati pada pasien dengan fibrosis hati. [ 20 ]

Amiloidosis hati pada USG sulit ditentukan: pembesaran organ ditentukan, dengan hepatomegali paling spesifik melebihi 15 cm. Di bawah kendali USG, biopsi dilakukan, yang menjadi indikator penentu untuk diagnosis. Dengan menggunakan jarum khusus, sejumlah kecil jaringan hati diambil, kemudian diwarnai dengan pewarna khusus dan diperiksa di bawah mikroskop, yang memungkinkan Anda untuk melihat endapan amiloid secara langsung.

Diagnosis pasti dilakukan hanya setelah ditemukannya fibril amiloid di jaringan hati dan organ lainnya. Jenis amiloidosis yang ditentukan secara genetik ditentukan oleh pemeriksaan genetik-medis yang cermat terhadap silsilah keluarga.

Perbedaan diagnosa

Amiloidosis harus dicurigai pada semua pasien dengan kombinasi proteinuria ginjal, kardiomiopati restriktif, neuropati otonom atau perifer, dan hepatomielia, bahkan tanpa adanya paraprotein monoklonal. Memverifikasi jenis amiloidosis sangat penting karena pengobatan lesi dengan etiologi yang berbeda sangat berbeda.

Diagnosis histologis melibatkan pewarnaan dengan merah Kongo diikuti oleh pemeriksaan mikroskopis dalam cahaya polarisasi. Sebaiknya dilakukan biopsi beberapa sampel jaringan sekaligus. Jika hasil pewarnaan menjadi positif, analisis imunohistokimia dilakukan menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein prekursor untuk mengidentifikasi jenis amiloid.

Analisis DNA dilakukan untuk membedakan antara amiloidosis primer dan berbagai variasi amiloidosis yang ditentukan secara genetik. Fibril amiloid dapat diisolasi dari spesimen biopsi dan dipisahkan menjadi asam amino individual.

Studi tambahan untuk menentukan diskrasia sel plasma:

• Elektroforesis protein serum darah dan urin;
• Imunoassay untuk rantai ringan bebas;
• Imunofiksasi (imunoblotting) protein serum;
• Aspirasi sumsum tulang dan trepanobiopsi.

Diagnosis amiloidosis hati merupakan proses yang panjang dan memerlukan banyak tenaga, yang memerlukan perhatian lebih dari para spesialis dan peralatan berkualitas dari klinik dan laboratorium.

Pengobatan amiloidosis hati

Tindakan pengobatan ditujukan untuk mengurangi konsentrasi protein amiloid yang sudah ada sebelumnya dalam darah (menghilangkan penyebab amiloidosis) dan mendukung fungsi hati yang memadai.

Amiloidosis sekunder memerlukan pemblokiran proses peradangan (pada patologi infeksi kronis dan autoimun). Pada penyakit autoimun, penggunaan sitostatika dianjurkan. Untuk menghilangkan proses infeksi kronis, area peradangan sering kali diangkat melalui pembedahan. Seringkali pendekatan ini dapat menghentikan perkembangan amiloidosis lebih lanjut dan meningkatkan fungsi hati.

Amiloidosis primer memerlukan penggunaan obat kemopreventif dan terkadang transplantasi sumsum tulang.

Pedoman saat ini merekomendasikan kombinasi siklofosfamid, bortezomib, deksametason (CyBorD), dan daratumumab sebagai terapi lini pertama pada pasien yang baru didiagnosis dengan AL.

Bortezomib merupakan penghambat proteasom. Proteasom berperan dalam mengurangi proteotoksisitas dan mengatur protein yang mengendalikan perkembangan sel dan apoptosis. Sel plasma yang menghasilkan amiloid sangat sensitif terhadap penghambatan proteasom karena mereka bergantung pada proteasom untuk mengurangi efek toksik rantai ringan dan mencegah apoptosis.

Daratumumumab adalah antibodi monoklonal (mAb) yang mengikat CD38, glikoprotein transmembran yang diekspresikan pada permukaan sel plasma, yang menginduksi apoptosis. Ini adalah satu-satunya obat yang secara khusus disetujui untuk pengobatan amiloidosis AL bila digunakan dengan CyBorD. Kemanjuran CyBorD-daratumumumab sangat tinggi, dengan 78% pasien mencapai respons hematologi yang signifikan (didefinisikan sebagai respons lengkap atau respons parsial yang sangat baik). Kelangsungan hidup rata-rata pada kelompok kecil pasien yang menerima CyBorD (n = 15) adalah 655 hari dibandingkan dengan 178 hari untuk pasien yang menerima pengobatan berbasis melphalan-deksametason lainnya (n = 10). 4

Namun, terapi ini memiliki banyak efek samping, termasuk kardiotoksisitas, yang menyebabkan perlunya pengurangan dosis atau penghentian pengobatan, dan penggunaan strategi terapi lain yang kurang efektif tetapi lebih dapat ditoleransi.

Isatuximab, antibodi monoklonal terhadap CD38 yang mirip dengan daratumumab, sedang dipelajari untuk pengobatan diskrasia sel plasma yang mendasari AL.

Tiga antibodi monoklonal birtamimab, CAEL-101 dan AT-03 saat ini sedang dipelajari untuk menghilangkan fibril amiloid dari organ yang sakit. Hasil penelitian ini akan dapat memberikan bukti langsung untuk hipotesis bahwa dengan menghilangkan fibril deposisi rantai ringan dari organ, terjadi peningkatan fungsi organ. [ 21 ]

Untuk mendukung fungsi hati, obat-obatan yang berbahan dasar asam urso-deoksikolat diresepkan (contoh - Ursosan). Asam urso-deoksikolat membantu menstabilkan membran sel, mengurangi efek buruk asam lemak toksik pada stasis empedu yang dipicu oleh endapan amiloid, dan membantu memulihkan aliran empedu normal.

Selain itu, terapi simptomatis dan dukungan terhadap fungsi struktur vital lainnya seperti susunan saraf, jantung, ginjal, dan lain-lain. Terapi suportif bagi pasien amiloidosis hepatik meliputi berbagai aspek klinis, meliputi penanganan gagal jantung, aritmia, gangguan konduksi, tromboemboli, dan adanya stenosis aorta secara bersamaan.

Perawatan lainnya bergantung pada jenis amiloidosis dan bagian tubuh mana yang terkena. Perawatan mungkin termasuk: [ 22 ]

• Obat-obatan yang meredakan gejala, seperti obat pereda nyeri, obat mual, atau obat pengurang pembengkakan (diuretik);
• Obat untuk mengurangi amiloid;
• Dialisis ginjal;
• Transplantasi hati.

Hati memproduksi 95% TTR (transthyretin, protein yang terlibat dalam pengangkutan tiroksin (T4) dan protein pengikat retinol. Transthyretin terutama disintesis di hati dan kaya akan untaian beta yang cenderung beragregasi menjadi fibril amiloid yang tidak larut) yang diukur dalam serum. Oleh karena itu, transplantasi hati secara historis (sejak 1990) telah disarankan sebagai terapi lini pertama untuk menghilangkan sumber utama TTR amiloidogenik pada pasien dengan bentuk familial (ATTRv), sedangkan itu tidak diindikasikan dalam bentuk ATTR-wt. Transplantasi hati pasien muda pada tahap awal penyakit dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup 20 tahun yang tinggi. Transplantasi hati tampaknya lebih efektif dalam beberapa mutasi dan kurang efektif pada yang lain, seperti V122I (dikaitkan dengan kardiomiopati). Transplantasi hati dan jantung gabungan juga memungkinkan pada pasien ATTRv muda dengan kardiomiopati, dan data literatur pada sekelompok kecil pasien menunjukkan bahwa kombinasi ini memiliki prognosis yang lebih baik daripada transplantasi jantung saja.

Pasien dengan amiloidosis hati tidak boleh mengonsumsi glikosida jantung dan antagonis kalsium seperti Diltiazem atau Verapamil, yang dapat terakumulasi dalam bentuk amiloid. Penghambat ACE dan beta-adrenoblocker digunakan dengan hati-hati.

Pada hipotensi ortostatik, mineralokortikoid atau glukokortikosteroid diresepkan, dengan mempertimbangkan bahwa obat-obatan tersebut dapat menyebabkan dekompensasi gagal jantung. Midodrin alfa-adrenomimetik (Gutron) juga digunakan dengan hati-hati.

Antikonvulsan dan antidepresan cocok untuk neuropati.

Dalam beberapa kasus amiloidosis hati, dokter harus mempertimbangkan transplantasi organ.

Pencegahan

Karena kurangnya informasi tentang patogenesis amiloidosis hati, para spesialis tidak dapat mengembangkan pencegahan khusus terhadap penyakit tersebut. Oleh karena itu, upaya utama direduksi menjadi deteksi dan pengobatan tepat waktu terhadap patologi kronis apa pun yang dapat memicu perkembangan gangguan tersebut. Jika ada kasus amiloidosis lokalisasi apa pun dalam keluarga, disarankan untuk mengunjungi dokter secara sistematis untuk pemeriksaan apotik.

Secara umum, tindakan pencegahan dilakukan dengan menghilangkan penyakit menular secara tepat waktu, terutama yang cenderung berubah menjadi proses kronis. Ini tentang mencegah perkembangan tuberkulosis, infeksi paru-paru, dll. Penting untuk deteksi tepat waktu dan pengobatan infeksi streptokokus yang memadai, yang dapat menjadi penyebab bentuk kronis dari proses inflamasi autoimun. Kita berbicara tentang demam skarlatina, radang amandel streptokokus, dll.

Jika pasien sudah memiliki penyakit autoimun, maka ia harus berkonsultasi secara sistematis dengan dokter, mengamati aktivitas patologi, menerapkan obat yang diperlukan sesuai resep dokter, menyesuaikan dosis sesuai indikasi.

Ramalan cuaca

Prognosis bagi pasien dengan amiloidosis hati tidak baik. Penyakit ini berkembang perlahan namun terus-menerus, yang akhirnya menyebabkan disfungsi organ yang terkena dan kematian, khususnya akibat kegagalan organ.

Pasien dengan patologi sistemik sebagian besar meninggal akibat perkembangan gagal ginjal kronis, meskipun dalam beberapa kasus hemodialisis atau dialisis peritoneal ambulatori berkelanjutan dapat meningkatkan prognosis pasien tersebut. Tingkat kelangsungan hidup pasien yang menjalani hemodialisis, terlepas dari jenisnya, dapat dibandingkan dengan orang dengan patologi sistemik lain dan diabetes melitus.

Penyebab utama kematian selama hemodialisis adalah berkembangnya komplikasi dari sistem kardiovaskular.

Transplantasi hati telah lama dianggap sebagai salah satu metode utama pengobatan penyakit ini, dan tingkat kelangsungan hidup yang paling optimis diamati pada pasien yang usianya tidak melebihi 50 tahun (dengan ketentuan bahwa proses patologis berlangsung singkat dan indeks massa tubuh normal). Pasien dengan amiloidosis hati yang dikombinasikan dengan neuropati perifer memiliki prognosis yang agak lebih buruk.