Disfungsi endotel pada pasien psoriasis dan statin

Psoriasis merupakan salah satu masalah medis dan sosial terpenting dalam dermatologi modern. Pentingnya penyakit ini disebabkan oleh frekuensi populasinya yang tinggi (2-3%), manifestasi sistemik, resistensi terhadap terapi tradisional, dan penurunan kualitas hidup pasien yang signifikan.

Psoriasis adalah penyakit kulit kronis berulang yang bersifat multifaktorial, ditandai dengan hiperproliferasi dan gangguan diferensiasi sel epidermis, reaksi inflamasi pada dermis. Penyakit ini ditandai dengan seringnya kerusakan sendi dan kemungkinan keterlibatan organ lain dalam proses patologis (jantung dan pembuluh darah, mata, usus, ginjal). Perhatian yang cermat terhadap penyakit ini tidak hanya disebabkan oleh tingginya proporsi dermatosis di antara penyakit kulit lainnya, tetapi juga oleh peningkatan morbiditas, lebih seringnya kasus penyakit yang parah, penyakit ini menyerang orang muda, dan kecacatan dini pada pasien.

Psoriasis saat ini dianggap sebagai penyakit kulit inflamasi yang dimediasi imun. Mekanisme perkembangan imunologis adalah tipe Th-1, dengan respons seluler disertai dengan ekspresi interferon (IFN) y, faktor nekrosis tumor (TNF) a, produksi interleukin (IL) 1, 2, 6, 8, 17, dll.

Pasien dengan berbagai penyakit yang dimediasi imun, termasuk psoriasis, memiliki risiko tinggi untuk mengembangkan penyakit penyerta "sistemik", seperti penyakit kardiovaskular (PKV), obesitas, diabetes, limfoma, multiple sclerosis. Hampir setengah dari pasien psoriasis berusia di atas 65 tahun memiliki 2-3 penyakit penyerta. Pada psoriasis, penyakit kardiovaskular bersamaan lebih umum terjadi daripada pada populasi umum (hampir 39% pasien) - hipertensi arteri (1,5 kali lebih sering), penyakit jantung iskemik, dll. Pada 14% pasien muda dengan psoriasis, patologi kardiovaskular bersamaan tercatat dalam bentuk berbagai gangguan ritme, anomali jantung minor (prolaps katup mitral, korda yang terletak tidak normal), hipertensi arteri.

Sebuah studi besar tentang prevalensi penyakit kardiovaskular mencakup 130.000 riwayat kasus pasien dengan psoriasis. Pada psoriasis berat, hipertensi arteri ditemukan pada 20% (pada kelompok kontrol - 11,9%), diabetes melitus pada 7,1% (pada kelompok kontrol - 3,3%), obesitas pada 20,7% (pada kelompok kontrol - 13,2%), hiperlipidemia pada 6% pasien (pada kelompok kontrol - 3,3%). Pada psoriasis, persentase perokok yang lebih tinggi dicatat - 30,1 (pada kelompok kontrol - 21,3%). Pada dermatosis yang lebih ringan, perbedaan dibandingkan dengan kelompok kontrol kurang jelas, tetapi tetap memiliki signifikansi statistik. Data serupa diperoleh dalam analisis pasien psoriasis dalam studi EXPRESS-II dengan infliximab]. Insiden diabetes melitus adalah 9,9%, hipertensi arteri - 21,1%, hiperlipidemia - 18,4%, yang secara signifikan melebihi indikator pada populasi umum. Beberapa mekanisme peningkatan tekanan arteri pada psoriasis telah diidentifikasi. Pertama, produksi endothelin-1 yang lebih tinggi, faktor vasokonstriktor yang kuat, oleh keratinosit telah diketahui. Kedua, peningkatan kadar oksidasi radikal bebas pada psoriasis menyebabkan gangguan fungsi endotel dan bioavailabilitas NO.

Berdasarkan data retrospektif, ilmuwan Eropa mengklaim bahwa psoriasis merupakan faktor risiko independen untuk infark miokard. Selain itu, risiko infark miokard terbesar terjadi pada pasien muda dengan manifestasi psoriasis yang parah. Peningkatan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular sebesar 50% telah dicatat pada orang muda yang menderita psoriasis. Harapan hidup pasien tersebut lebih pendek daripada orang sehat: 3,5 tahun untuk pria dan 4,4 tahun untuk wanita.

Psoriasis disertai dengan peningkatan denyut jantung baik pada siang maupun malam hari menurut pemantauan Holter, aritmia supraventrikular. Pada kasus psoriasis yang parah, terjadi kondisi hiperkoagulasi.

Trombosit melekat pada sel endotel yang aktif, mengeluarkan sejumlah sitokin proinflamasi, yang menciptakan dasar bagi pembentukan awal plak aterosklerotik pada psoriasis.

Diasumsikan bahwa perkembangan kondisi komorbiditas kemungkinan besar didasarkan pada patogenesis umum penyakit terkait dan tidak bergantung pada faktor ekonomi, akses ke perawatan medis, dll. Peradangan memainkan peran kunci dalam patogenesis banyak penyakit sistemik inflamasi kronis, termasuk psoriasis, artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik, dan dalam perkembangan aterosklerosis. Dalam doktrin psoriasis modern, peran patogenetik yang signifikan diberikan pada peradangan kronis, yang, bersama dengan "komponen" patogenetik imunopatologis (sifat imunopatologis peradangan), menyebabkan gangguan metabolik dan vaskular.

Menurut studi klinis, psoriasis sendiri dapat menjadi faktor risiko aterosklerosis, yang konsisten dengan gagasan yang terkenal tentang peran peradangan sistemik kronis dalam perkembangan penyakit. Studi klinis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa peran kunci dalam perkembangan aterosklerosis dan psoriasis terutama dimainkan oleh sitokin yang sama (IL-1, -6, TNF a, dll.). Alasan keterkaitan psoriasis dengan aterosklerosis masih menjadi subjek perdebatan ilmiah, tetapi dalam kondisi patologis ini, aktivasi peradangan nonspesifik umum dan kerusakan endotel oleh radikal bebas reaktif, lipoprotein densitas rendah (LDL) teroksidasi, tekanan hidrostatik tinggi, hiperglikemia, dll. dapat terjadi. Disfungsi endotelium merupakan salah satu mekanisme universal patogenesis banyak penyakit, yang menyebabkan percepatan perkembangan angiopati, aterosklerosis, dll.

Ada sedikit informasi dalam literatur tentang status fungsional endotel vaskular pada psoriasis. Pada pasien pria dengan psoriasis, peningkatan aktivitas faktor von Willebrand, endothelin I ditemukan, terutama dalam proses yang meluas dan dalam kombinasi dengan sindrom metabolik. Disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis dan hipertensi arteri mungkin disebabkan oleh pelanggaran aktivitas metabolisme oksidatif L-arginin dan dimanifestasikan oleh penurunan bioavailabilitas NO dan tingkat inaktivasi yang tinggi, keadaan stres oksidatif dan pelanggaran keadaan antioksidan. Pada pasien dengan psoriasis, menurut ultrasonografi, fungsi endotel terganggu, lapisan intima-media menebal dibandingkan dengan individu yang sehat, yang memungkinkan kita untuk mempertimbangkan psoriasis sebagai faktor independen dari aterosklerosis subklinis.

Kerusakan endotel dapat disebabkan oleh berbagai faktor, termasuk peningkatan homosistein, LDL, resistensi insulin, dll., kadarnya berkorelasi dengan disfungsi endotel. Data klinis dan statistik yang terkumpul dari penelitian mengonfirmasi fakta gangguan metabolisme lipid pada psoriasis, yang merupakan karakteristik dari proses aterosklerosis. Dislipidemia tipe IIb, yang dikombinasikan dengan psoriasis berat, terdeteksi pada 72,3% pasien dengan psoriasis, dan dengan penyakit kardiovaskular pada 60% pasien. Profil serum aterogenik diamati pada pasien pria dengan psoriasis dengan hipertensi arteri bersamaan. Kerusakan endotel berulang (tekanan mekanis pada dinding pembuluh darah pada hipertensi arteri, dll.) dan peningkatan masuknya lipoprotein plasma fokal merupakan mekanisme utama aterogenesis.

Kami telah menunjukkan adanya disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis umum berdasarkan studi tentang kandungan dalam serum darah dari beberapa faktor yang merusak endotelium dan zat-zat yang dengannya endotelium mengatur pertumbuhan vaskular. Salah satu dari banyak penanda biokimia yang ditujukan untuk mengidentifikasi disfungsi endotel adalah protein C-reaktif (CRP). Pada pasien dengan psoriasis, peningkatan yang signifikan dalam kandungan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dalam darah ditemukan. Pada 83,9% pasien, kadar VEGF melebihi 200 pg / ml (lebih dari 3 kali lipat dibandingkan dengan kelompok kontrol). Tingkat perubahan indikator ini bergantung pada stadium dan prevalensi dermatosis, adanya patologi bersamaan (kardiovaskular), gangguan metabolisme lipid. Peningkatan yang signifikan dalam kandungan CRP dicatat pada pasien dengan psoriasis umum. Korelasi langsung ditemukan antara kadar CRP dan indeks PASI. Studi tentang parameter spektrum lipid serum darah memungkinkan kami untuk menetapkan gangguan metabolisme lipid pada 68% pasien, perbedaan yang dapat diandalkan dalam TC, LDL-C, VLDL-C dan TG pada pasien di bawah dan di atas 45 tahun dibandingkan dengan mereka pada individu yang sehat (p < 0,05). Hiperkolesterolemia terdeteksi pada 30,8% pasien di bawah 45 tahun dan 75,0% pasien di atas 45 tahun. Pada 68% pasien, kadar LDL-C lebih tinggi dari normal, dan hipertrigliseridemia terdeteksi pada sebagian besar subjek. Kandungan HDL-C lebih rendah daripada pada individu yang sehat dalam 56% kasus, lebih sering pada pasien di atas 45 tahun.

Pilihan pengobatan untuk pasien psoriasis biasanya ditentukan oleh tingkat keparahan penyakit. Menurut beberapa perkiraan, pengobatan topikal efektif pada 60-75% pasien, tetapi dalam kasus psoriasis yang meluas, penggunaan tambahan fototerapi, pengobatan sistemik, atau kombinasi keduanya diperlukan. Semua metode pengobatan psoriasis sistemik dirancang untuk pengobatan jangka pendek karena berbagai efek samping yang signifikan secara klinis dari obat yang digunakan. Terapi sistemik tidak memungkinkan pengendalian perjalanan penyakit untuk waktu yang lama; pasien dengan bentuk psoriasis yang parah sering kali kecewa dengan rendahnya efektivitas pengobatan. Perlu dicatat efek terapi sistemik (sitostatika) psoriasis pada keadaan endotel vaskular dan, karenanya, peningkatan risiko timbulnya komplikasi kardiovaskular. Dengan demikian, pengobatan dengan metotreksat, bersama dengan tindakan hepatotoksik, disertai dengan peningkatan yang signifikan pada kadar homosistein, salah satu penanda risiko timbulnya penyakit kardiovaskular. Perubahan yang merugikan dalam metabolisme lipid juga merupakan karakteristik terapi asitretin. Siklosporin memiliki efek nefrotoksik, menyebabkan gangguan metabolisme berupa hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia. Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak perhatian diberikan pada penggunaan inhibitor HMG-CoA reduktase - statin dalam berbagai penyakit inflamasi kronis. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, ditemukan hubungan yang menguntungkan antara penggunaan statin (simvastatin, atorvastatin), aktivitas penyakit, dan kadar penanda inflamasi - CRP, IL-6, dll. Ada pendapat bahwa statin, yang merupakan agen penurun lipid, juga memiliki sejumlah efek pleiotropik non-lipid tambahan dan dapat digunakan pada pasien dengan penyakit kulit inflamasi kronis (skleroderma terbatas, lupus eritematosus kronis). Efek organoprotektif statin - peningkatan fungsi endotel, penurunan kadar penanda inflamasi, kerusakan jaringan - berkembang jauh lebih cepat daripada penurunan kandungan TC darah. Pada pasien dengan penyakit kulit inflamasi kronis, salah satu yang terpenting dalam penerapan mekanisme kerja statin adalah sifat imunomodulatorinya. Statin memiliki kemampuan untuk mengurangi ekspresi dan aksi berbagai molekul pada permukaan leukosit, mampu memblokir migrasi transendotelial dan kemotaksis neutrofil, sekresi beberapa sitokin proinflamasi, seperti TNF a, INF y.

Pada tahun 2007, hasil studi pertama simvastatin pada pasien psoriasis dipresentasikan. Terapi simvastatin pada 7 pasien selama 8 minggu menghasilkan penurunan indeks PASI yang dapat diandalkan sebesar 47,3%, serta peningkatan kualitas hidup menurut skala DLQJ. Pengobatan atorvastatin pada 48 pasien dengan psoriasis luas dan hipertensi arteri dengan kombinasi terapi standar secara signifikan mengurangi kandungan TC, TG, dan LDL, serta indeks PASI pada akhir bulan pertama pengobatan. Pada bulan ke-6 terapi, peningkatan lebih lanjut dalam efek klinis dicatat.

Rosuvastatin adalah statin generasi terbaru, penghambat HMG-CoA reduktase yang sepenuhnya sintetis. Obat ini memiliki waktu paruh terpanjang di antara semua statin dan merupakan satu-satunya statin yang dimetabolisme minimal oleh sistem sitokrom P450, dan oleh karena itu kemungkinan interaksinya dengan banyak obat rendah. Sifat rosuvastatin ini memudahkan pemberiannya sebagai bagian dari terapi kompleks bagi pasien. Molekul rosuvastatin lebih hidrofilik daripada molekul kebanyakan statin lainnya, sangat selektif untuk membran hepatosit dan memiliki efek penghambatan yang lebih jelas pada sintesis LDL-C daripada statin lainnya. Salah satu fitur utama rosuvastatin adalah khasiatnya dalam menurunkan lipid bahkan pada dosis awal (10 mg per hari), yang meningkat dengan peningkatan dosis hingga maksimum. Telah ditetapkan juga bahwa obat ini mampu meningkatkan kadar HDL-C secara andal, yang merupakan penanda risiko kardiovaskular yang independen, dan dalam efek ini lebih unggul daripada atorvastatin. Potensi anti-inflamasi yang kuat dari rosuvastatin dapat dijelaskan oleh kemampuannya untuk memasuki sirkulasi sistemik dalam konsentrasi yang sangat tinggi, sedangkan statin lainnya “bekerja” hanya di hati.

Pengalaman penggunaan rosuvastatin (dengan dosis 10 mg) dalam terapi kombinasi pada 24 pasien dengan psoriasis umum berusia 47-65 tahun menunjukkan tidak hanya efek hipolipidemik, tetapi juga efek antiinflamasi obat pada akhir minggu ke-4. Selama terapi rosuvastatin, penurunan kadar VEGF (sebesar 36,2%) dan CRP (sebesar 54,4%), TC (sebesar 25,3%), TG (sebesar 32,6%), LDL-C (sebesar 36,4%) yang andal diperoleh relatif terhadap nilai sebelum pengobatan. Penurunan nilai indeks PASI yang andal dicatat (dari 19,3±2,3 menjadi 11,4±1,1 poin).

Perlu dicatat bahwa tidak ada efek samping, serta perubahan kadar transaminase hati, bilirubin, dan glukosa darah yang terdeteksi saat mengonsumsi rosuvastatin.

Dengan demikian, terapi rosuvastatin tidak hanya menghasilkan penurunan fraksi lipid aterogenik dan faktor inflamasi, tetapi juga penurunan kadar faktor pertumbuhan endotel vaskular. Tidak adanya korelasi antara CRP dan VEGF menunjukkan bahwa penurunan VEGF merupakan efek langsung dari obat tersebut, bukan efek yang dimediasi melalui efek pada lipid darah dan faktor inflamasi. Kini telah terbukti bahwa efek statin memiliki banyak sisi - statin memiliki efek positif pada spektrum lipid, pertumbuhan tumor, menghambat perkembangan proses ini, dan memiliki efek pleiotropik yang menguntungkan (termasuk peningkatan fungsi endotel, peningkatan bioaktivitas oksida nitrat, dan kemungkinan stabilisasi plak psoriasis dan aterosklerotik karena penghambatan angiogenesis di dalamnya). Mengingat efek statin yang dijelaskan di atas, serta keamanan penggunaannya, kemungkinan pemberian oral dan biaya yang relatif rendah, tampaknya tepat untuk menggunakannya pada psoriasis.

EI Sarian. Disfungsi endotel pada pasien psoriasis dan statin // Jurnal Kedokteran Internasional - No. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]