Karsinogenesis: teori dan tahapan

Kini telah ditetapkan bahwa kanker, atau neoplasma ganas, adalah penyakit pada perangkat genetik sel, yang ditandai oleh proses patologis kronis jangka panjang, atau, lebih sederhananya, karsinogenesis, yang berkembang dalam tubuh selama beberapa dekade. Gagasan yang ketinggalan zaman tentang kefanaan proses tumor telah digantikan oleh teori yang lebih modern.

Proses transformasi sel normal menjadi sel tumor disebabkan oleh akumulasi mutasi yang disebabkan oleh kerusakan genom. Terjadinya kerusakan tersebut terjadi akibat sebab-sebab endogen, seperti kesalahan replikasi, ketidakstabilan kimiawi basa DNA dan modifikasinya akibat pengaruh radikal bebas, serta akibat pengaruh faktor kausal eksternal yang bersifat kimiawi dan fisik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teori karsinogenesis

Studi tentang mekanisme transformasi sel tumor memiliki sejarah yang panjang. Hingga saat ini, banyak konsep telah diajukan untuk menjelaskan karsinogenesis dan mekanisme yang menyebabkan sel normal berubah menjadi sel kanker. Sebagian besar teori ini hanya menarik secara historis atau merupakan bagian dari teori universal karsinogenesis yang saat ini diterima oleh sebagian besar ahli patologi - teori onkogen. Teori onkogenik karsinogenesis telah memungkinkan untuk lebih memahami mengapa berbagai faktor etiologi menyebabkan satu penyakit pada dasarnya. Teori ini merupakan teori terpadu pertama tentang asal usul tumor yang mencakup pencapaian di bidang karsinogenesis kimia, radiasi, dan virus.

Prinsip dasar teori onkogen dirumuskan pada awal tahun 1970-an oleh R. Huebner dan G. Todaro, yang menyarankan bahwa perangkat genetik setiap sel normal mengandung gen yang aktivasi atau disfungsi dini dapat menyebabkan sel normal menjadi kanker.

Selama sepuluh tahun terakhir, teori onkogenik karsinogenesis dan kanker telah memperoleh bentuk modernnya dan dapat direduksi menjadi beberapa postulat mendasar:

• onkogen - gen yang diaktifkan dalam tumor, menyebabkan peningkatan proliferasi dan reproduksi serta penekanan kematian sel; onkogen menunjukkan sifat transformasi dalam percobaan transfeksi;
• onkogen yang tidak bermutasi bertindak pada tahap-tahap penting proses proliferasi, diferensiasi, dan kematian sel terprogram, yang berada di bawah kendali sistem persinyalan tubuh;
• Kerusakan genetik (mutasi) pada onkogen menyebabkan pelepasan sel dari pengaruh regulasi eksternal, yang mendasari pembelahannya yang tidak terkendali;
• Mutasi pada satu onkogen hampir selalu terkompensasi, sehingga proses transformasi ganas memerlukan gangguan gabungan pada beberapa onkogen.

Karsinogenesis memiliki sisi lain dari masalah ini, yang menyangkut mekanisme penghambatan transformasi ganas dan dikaitkan dengan fungsi yang disebut antionkogen (gen penekan), yang biasanya memiliki efek inaktivasi pada proliferasi dan mendukung induksi apoptosis. Antionkogen mampu menyebabkan pembalikan fenotipe ganas dalam percobaan transfeksi. Hampir setiap tumor mengandung mutasi pada antionkogen dalam bentuk delesi dan mutasi mikro, dan kerusakan inaktivasi pada gen penekan terjadi jauh lebih sering daripada mutasi aktivasi pada onkogen.

Karsinogenesis melibatkan perubahan genetik molekuler yang meliputi tiga komponen utama berikut: pengaktifan mutasi pada onkogen, penonaktifan mutasi pada antionkogen, dan ketidakstabilan genetik.

Secara umum, karsinogenesis dianggap pada tingkat modern sebagai konsekuensi dari terganggunya homeostasis sel normal, yang diekspresikan dalam hilangnya kendali atas reproduksi dan dalam penguatan mekanisme pertahanan sel terhadap aksi sinyal apoptosis, yaitu kematian sel terprogram. Sebagai hasil dari aktivasi onkogen dan penghentian fungsi gen penekan, sel kanker memperoleh sifat yang tidak biasa, yang terwujud dalam keabadian (keabadian) dan kemampuan untuk mengatasi apa yang disebut penuaan replikasi. Gangguan mutasi pada sel kanker menyangkut kelompok gen yang bertanggung jawab untuk mengendalikan proliferasi, apoptosis, angiogenesis, adhesi, sinyal transmembran, perbaikan DNA, dan stabilitas genom.

Apa saja tahapan karsinogenesis?

Karsinogenesis, yaitu perkembangan kanker, terjadi dalam beberapa tahap.

Karsinogenesis stadium I - stadium transformasi (inisiasi) - adalah proses mengubah sel normal menjadi sel tumor (kanker). Transformasi adalah hasil interaksi sel normal dengan agen transformasi (karsinogen). Selama karsinogenesis stadium I, terjadi gangguan ireversibel pada genotipe sel normal, yang mengakibatkan sel tersebut masuk ke dalam keadaan yang rentan terhadap transformasi (sel laten). Selama stadium inisiasi, karsinogen atau metabolit aktifnya berinteraksi dengan asam nukleat (DNA dan RNA) dan protein. Kerusakan sel dapat bersifat genetik atau epigenetik. Perubahan genetik dipahami sebagai modifikasi apa pun dalam urutan DNA atau jumlah kromosom. Ini termasuk kerusakan atau reorganisasi struktur primer DNA (misalnya, mutasi gen atau aberasi kromosom), atau perubahan jumlah salinan gen atau integritas kromosom.

Karsinogenesis stadium II adalah tahap aktivasi atau promosi, yang intinya adalah proliferasi sel yang ditransformasi, pembentukan klon sel kanker dan tumor. Fase karsinogenesis ini, tidak seperti tahap inisiasi, bersifat reversibel, setidaknya pada tahap awal proses neoplastik. Selama promosi, sel yang diinisiasi memperoleh sifat fenotipik sel yang ditransformasi sebagai akibat dari ekspresi gen yang berubah (mekanisme epigenetik). Munculnya sel kanker dalam tubuh tidak serta merta menyebabkan perkembangan penyakit tumor dan kematian organisme. Paparan promotor jangka panjang dan relatif terus-menerus diperlukan untuk induksi tumor.

Promotor memiliki berbagai efek pada sel. Promotor memengaruhi kondisi membran sel yang memiliki reseptor khusus untuk promotor, khususnya, mereka mengaktifkan protein kinase membran, memengaruhi diferensiasi sel, dan memblokir koneksi antarsel.

Tumor yang tumbuh bukanlah formasi beku dan diam dengan sifat yang tidak berubah. Dalam proses pertumbuhan, sifat-sifatnya terus berubah: beberapa ciri hilang, beberapa muncul. Evolusi sifat-sifat tumor ini disebut "perkembangan tumor". Perkembangan adalah tahap ketiga dari pertumbuhan tumor. Terakhir, tahap keempat adalah hasil dari proses tumor.

Karsinogenesis tidak hanya menyebabkan perubahan terus-menerus pada genotipe sel, tetapi juga memiliki berbagai efek pada tingkat jaringan, organ, dan organisme, yang dalam beberapa kasus menciptakan kondisi yang mendukung kelangsungan hidup sel yang ditransformasikan, serta pertumbuhan dan perkembangan neoplasma berikutnya. Menurut beberapa ilmuwan, kondisi ini muncul sebagai akibat dari disfungsi sistem neuroendokrin dan imun yang parah. Beberapa perubahan ini dapat bervariasi tergantung pada karakteristik agen karsinogenik, yang mungkin terutama disebabkan oleh perbedaan sifat farmakologisnya. Reaksi paling umum terhadap karsinogenesis, yang penting untuk terjadinya dan perkembangan tumor, adalah perubahan kadar dan rasio amina biogenik dalam sistem saraf pusat, khususnya di hipotalamus, yang memengaruhi, antara lain, peningkatan proliferasi sel yang dimediasi oleh hormon, serta gangguan dalam metabolisme karbohidrat dan lipid, dan perubahan fungsi berbagai bagian sistem imun.