Mucopolysaccharidosis tipe II: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Mukopolisakaridosis tipe II (sinonim: defisiensi lisosomal iduronat-2-sulfatase (aL-iduronosulfatase), sindrom Hunter).

Mukopolisakaridosis tipe II merupakan kelainan resesif terkait kromosom X yang disebabkan oleh penurunan aktivitas lisosomal iduronat-2-sulfatase, yang terlibat dalam metabolisme glikosaminoglikan. MPS II ditandai dengan kelainan psikoneurologis progresif, hepatosplenomegali, kelainan kardiopulmonal, dan kelainan bentuk tulang. Hingga saat ini, dua kasus penyakit ini pada anak perempuan telah dideskripsikan, yang dikaitkan dengan inaktivasi kromosom X kedua yang normal.

Kode ICD-10

• E76 Gangguan metabolisme glikosaminoglikan.
• E76.1 Mukopolisakaridosis, tipe II.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis II adalah penyakit multietnis dengan insiden rata-rata di seluruh dunia hingga 1 dalam 75.000 kelahiran bayi laki-laki hidup. Insiden dalam populasi berkisar dari 1 dalam 165.000 (Australia) hingga 1 dalam 34.000 (Israel) kelahiran bayi laki-laki hidup.

Penyebab dan patogenesis mukopolisakaridosis II

Perkembangan mukopolisakaridosis II disebabkan oleh mutasi pada gen struktural lisosomal iduronat-2-sulfatase - IDS, yang terletak pada lengan panjang kromosom X di lokus Xq28. Saat ini, lebih dari 300 mutasi berbeda pada gen IDS telah dijelaskan. 53,4% mutasi adalah mutasi titik (missense dan nonsense), 26,1% adalah penghapusan dan penyisipan kecil, 11,2% adalah penghapusan besar dan penataan ulang gen IDS, 9,3% adalah mutasi situs penyambungan. Sebagian besar mutasi yang ditemukan bersifat unik. Untuk pasien di Rusia, analisis DNA gen IDS menunjukkan bahwa penghapusan besar dan penataan ulang gen IDS hanya mencakup 5,4% dari jumlah mutasi yang ditemukan.

Literatur menggambarkan mutasi yang relatif sering terjadi pada gen IDS, yang terbentuk di wilayah dinukleotida CpG (yang disebut "titik panas" mutagenesis). Frekuensi mutasi tersebut adalah 15,2%. Menurut totalitas data dari berbagai laboratorium di seluruh dunia, sekitar 5% kasus penyakit Hunter disebabkan oleh mutasi yang muncul secara de novo. Mutasi pada gen lisosomal iduronat-2-sulfatase menyebabkan gangguan struktur dan/atau fungsi enzim dan akumulasi glikosaminoglikan - dermatan sulfat dan heparan sulfat - dalam lisosom. Patogenesis sindrom Hunter mirip dengan patogenesis sindrom Hurler.

Gejala mukopolisakaridosis II

Fenotipe klinisnya sangat heterogen dan agak terbagi secara acak menjadi bentuk parah dan ringan, yang sebenarnya mewakili kontinum fenotipe klinis yang berbeda dalam tingkat keparahannya. Pasien dengan mukopolisakaridosis II parah memiliki gejala klinis yang mirip dengan sindrom Hurler, tetapi kekeruhan kornea tidak diamati pada sindrom Hunter dan penyakitnya berkembang lebih lambat. Bentuk parah sindrom Hunter biasanya bermanifestasi antara usia 1 dan 3 tahun. Pada pasien tersebut, pada tahun kedua kehidupan, fitur wajah berubah sesuai dengan jenis gargoyle, retardasi pertumbuhan, tanda-tanda disostosis tulang multipel, dan penurunan kecerdasan muncul. "Bintik-bintik Mongoloid" di daerah lumbosakral, hirsutisme, pengerasan dan penebalan kulit sering ditemukan. Beberapa pasien mengalami perubahan kulit lokal dalam bentuk formasi yang menyerupai kerikil laut berwarna gading, biasanya terletak di daerah interskapular, sternum, leher, dan simetris di sepanjang garis aksila posterior. Perubahan kulit seperti itu khusus untuk jenis mukopolisakaridosis ini. Sebagian besar pasien mengalami gangguan gastrointestinal berupa diare kronis. Di antara gangguan neurologis, gejala hidrosefalus komunikans progresif, paraplegia spastik akibat kompresi sumsum tulang belakang, dan kehilangan pendengaran progresif sering diamati. Seperti pada sindrom Hurler, hepatosplenomegali, kekakuan sendi besar dan kecil, dan gangguan kardiopulmoner dicatat. Kematian biasanya terjadi pada dekade kedua kehidupan akibat gangguan neurologis progresif.

Bentuk yang ringan sangat mirip dengan sindrom Scheie (MPS IS); ditandai dengan kecerdasan normal dengan patologi somatik yang progresif lambat dan disostosis tulang multipel yang progresif lambat. Penyakit ini bermanifestasi pada usia 3-8 tahun atau dalam kasus bentuk jinak pada usia 10-15 tahun. Gejala klinis utama dari bentuk penyakit ini adalah sindrom obstruktif pada saluran pernapasan atas, kelainan jantung yang didapat, gangguan pendengaran, dan kekakuan sendi. Harapan hidup sangat bervariasi dan bergantung pada tingkat keparahan patologi somatik: bisa normal (pasien berusia 87 tahun dijelaskan), tetapi bisa berkurang secara signifikan (dekade kedua-ketiga kehidupan). Penyebab kematian yang paling umum adalah gagal jantung atau obstruksi jalan napas.

Diagnosis mukopolisakaridosis II

Penelitian laboratorium

Untuk memastikan penyakit Hunter, kadar ekskresi glikosaminoglikan dalam urin dan aktivitas lisosomal iduronat-2-sulfatase ditentukan. Dalam kasus mukopolisakaridosis II, total ekskresi glikosaminoglikan dalam urin meningkat dan terjadi hiperekskresi dermatan sulfat dan heparan sulfat. Aktivitas iduronat-2-sulfatase diukur dalam leukosit atau kultur fibroblas kulit menggunakan substrat fluorogenik buatan. Mengingat prevalensi mutasi unik pada gen IDS, analisis DNA merupakan prosedur diagnostik yang sangat panjang dan rumit. Penentuan cacat molekuler yang menyebabkan penyakit Hunter merupakan minat penelitian yang lebih besar, yang berkontribusi pada pemahaman korelasi fenotipe-genotipik dalam penyakit dan, mungkin, penciptaan kriteria seleksi tertentu untuk pengobatan efektif selanjutnya. Jika diperlukan untuk pengobatan, penentuan pembawa, atau jika diagnostik prenatal direncanakan dalam keluarga yang terkena dampak, pencarian individual untuk mutasi familial dapat dilakukan.

Dalam kasus mukopolisakaridosis II, metode diagnostik DNA tidak langsung juga dapat digunakan, berdasarkan studi lokus kromosom X yang terletak dekat dengan gen IDS.

Diagnosis prenatal dapat dilakukan dengan mengukur aktivitas iduronat-2-sulfatase dalam biopsi vili korionik pada usia kehamilan 9-11 minggu dan/atau menentukan spektrum GAG dalam cairan ketuban pada usia kehamilan 20-22 minggu. Bagi keluarga dengan genotipe yang diketahui atau distribusi penanda polimorfik kromosom X yang informatif, diagnostik DNA dapat dilakukan pada awal kehamilan.

Studi fungsional

MRI otak pada pasien dengan mukopolisakaridosis II mengungkapkan peningkatan intensitas sinyal dalam proyeksi materi putih, ventrikulomegali, dan perluasan ruang perivaskular dan subaraknoid.

Diagnostik diferensial

Diagnostik diferensial dilakukan baik dalam kelompok mukopolisakaridosis dan dengan penyakit penyimpanan lisosomal lainnya: mukolipidosis, galaktosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fukosidosis, gangliosidosis GM1.

Pengobatan mukopolisakaridosis II

Terapi simptomatik dilakukan. Obat idursulfase (elaprase) terdaftar di negara-negara Eropa dan AS untuk pengobatan mukopolisakaridosis, tipe II (penyakit Hunter). Obat ini diindikasikan untuk koreksi bentuk penyakit ringan dan sedang serta komplikasi ekstraneural pada bentuk yang parah. Obat ini diberikan setiap minggu, secara intravena, melalui infus, dengan dosis 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]