Sindrom miastenia Lambert-Eaton: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Sindrom miastenia Lambert-Eaton ditandai dengan kelemahan otot dan kelelahan saat beraktivitas, yang paling terasa di ekstremitas bawah proksimal dan badan, dan terkadang disertai mialgia. Keterlibatan ekstremitas atas dan otot ekstraokular pada sindrom miastenia Lambert-Eaton lebih jarang terjadi dibandingkan pada miastenia gravis.

Pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton mungkin mengalami kesulitan tertentu untuk bangkit dari posisi duduk atau berbaring. Namun, ketegangan otot volunter maksimal yang singkat dapat memperbaiki fungsi otot untuk sementara. Meskipun kelemahan otot pernapasan yang parah jarang terjadi pada sindrom miastenia Lambert-Eaton, mengenali komplikasi ini, yang terkadang merupakan manifestasi utama sindrom, dapat menyelamatkan nyawa. Sebagian besar pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton mengalami disfungsi otonom, yang dimanifestasikan oleh penurunan air liur, keringat, hilangnya reaksi cahaya pupil, hipotensi ortostatik, dan impotensi. Sebagian besar pasien mengalami refleks tendon dalam yang melemah atau tidak ada, tetapi mereka dapat kembali normal sebentar setelah ketegangan otot maksimal singkat, yang tendonnya terpukul saat menimbulkan refleks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Apa penyebab sindrom miastenia Lambert-Eaton?

Sindrom miastenia Lambert-Eaton lebih sering terjadi pada pria daripada pada wanita. Pada sekitar dua pertiga pasien, terutama pada pria berusia di atas 40 tahun, sindrom miastenia Lambert-Eaton terjadi dengan latar belakang neoplasma ganas. Sekitar 80% dari mereka ditemukan memiliki kanker paru sel kecil, yang manifestasinya mungkin terlihat jelas pada saat diagnosis sindrom miastenia Lambert-Eaton, tetapi terkadang baru terlihat setelah beberapa tahun. Lebih jarang, sindrom miastenia Lambert-Eaton terjadi tanpa hubungan dengan neoplasma ganas.

Patogenesis sindrom miastenia Lambert-Eaton

Data eksperimen menunjukkan bahwa gangguan transmisi neuromuskular dan kelemahan otot pada sindrom miastenia Lambert-Eaton dikaitkan dengan penurunan pelepasan asetilkolin dari ujung serabut motorik. Diasumsikan bahwa proses patologis dipicu oleh mekanisme autoimun, terutama antibodi terhadap saluran kalsium yang bergantung pada potensial atau protein terkait yang mengubah morfologi membran, jumlah saluran kalsium, atau arus kalsium melalui saluran ini.

Peran mekanisme imun dalam patogenesis sindrom miastenia Lambert-Eaton awalnya ditunjukkan oleh pengamatan klinis. Hal ini ditunjukkan oleh seringnya kombinasi sindrom miastenia Lambert-Eaton dengan penyakit autoimun (pada pasien tanpa neoplasma ganas) atau pentingnya mekanisme imun dalam patogenesis sindrom paraneoplastik (pada pasien dengan neoplasma ganas). Bukti langsung pertama tentang pentingnya mekanisme imun diperoleh dengan transfer pasif defisit fisiologis yang menjadi ciri sindrom miastenia Lambert-Eaton menggunakan IgG. Setelah penyuntikan IgG dari pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton ke tikus, penurunan pelepasan asetilkolin dari ujung saraf diamati, mirip dengan yang terungkap dalam penelitian biopsi otot interkostal pada pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton. Efek patofisiologis dari transfer pasif juga diamati ketika pelepasan asetilkolin diinduksi oleh stimulasi listrik dan depolarisasi yang diinduksi kalium. Karena tidak ada perubahan postsinaptik yang diamati, efek tersebut dikaitkan dengan gangguan pada fungsi terminal motorik presinaptik.

Setelah transfer pasif LEMS dengan IgG, perubahan dalam konsentrasi kalsium ekstraseluler dapat meningkatkan pelepasan asetilkolin dari terminal serabut motorik ke tingkat normal. Ini menunjukkan bahwa IgG mengganggu aliran kalsium melalui saluran kalsium berpagar tegangan tertentu di membran presinaptik. Karena saluran ini adalah bagian dari partikel zona aktif, tidak mengherankan bahwa mikroskopi elektron fraktur beku mengungkapkan perubahan dalam morfologi partikel zona aktif di terminal serabut saraf dari pasien LEMS dan dari tikus yang ditransfer secara pasif dengan IgG. Ini dapat memberikan bukti bahwa saluran kalsium berpagar tegangan adalah target serangan imun di LEMS. Studi lebih lanjut telah mengonfirmasi bahwa IgG LEMS menurunkan jumlah partikel zona aktif dengan modulasi antigen. IgG spesifik sindrom miastenia Lambert-Eaton juga dapat mengganggu pelepasan mediator simpatis atau parasimpatis dengan memengaruhi fungsi satu atau lebih subtipe saluran kalsium berpagar tegangan.

In vitro, antibodi yang spesifik untuk sindrom miastenia Lambert-Eaton terbukti mengganggu fungsi saluran kalsium pada sel kanker paru-paru sel kecil, yang mengonfirmasi hubungan antara keberadaan antibodi saluran kalsium dan sindrom miastenia Lambert-Eaton yang diinduksi kanker paru-paru sel kecil. Saluran kalsium yang bergantung pada voltase yang memengaruhi pelepasan asetilkolin oleh terminal presinaptik mamalia sebagian besar bertipe P dan Q. Jadi, meskipun IgG sindrom miastenia Lambert-Eaton mampu bereaksi dengan berbagai jenis saluran kalsium pada sel kanker paru-paru sel kecil, gangguan pelepasan kalsium oleh terminal motorik presinaptik pada sindrom miastenia Lambert-Eaton kemungkinan besar dijelaskan oleh interaksinya dengan saluran tipe P.

Dengan menggunakan metode imunopresipitasi dengan ekstrak serebelum manusia dan ligan saluran tipe P dan Q yang diberi label dengan isotop 1125 (omega-conotoxin MVIIC), antibodi terhadap saluran kalsium berpagar tegangan terdeteksi pada 66 dari 72 sampel serum yang diperoleh dari pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton, sementara antibodi terhadap saluran tipe N terdeteksi hanya pada 24 dari 72 kasus (33%). Dengan demikian, antibodi terhadap saluran kalsium berpagar tegangan tipe P dan Q terdeteksi pada sebagian besar pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton dan, tampaknya, memediasi gangguan transmisi neuromuskular. Namun, hasil yang diperoleh dengan imunopresipitasi dengan ekstrak berlabel juga dapat diinterpretasikan sedemikian rupa sehingga target reaksi autoimun pada sindrom miastenia Lambert-Eaton adalah protein yang terkait erat daripada saluran kalsium itu sendiri. Untuk menolak asumsi ini, perlu dibuktikan kemampuan antibodi untuk bereaksi dengan komponen protein spesifik saluran kalsium, yang telah dilakukan. Antibodi terhadap satu atau kedua peptida sintetis subunit alfa2 saluran kalsium tipe P dan Q terdeteksi pada 13 dari 30 pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton. Dalam sebuah penelitian terhadap 30 sampel serum, 9 bereaksi dengan satu epitop, 6 dengan yang lain, dan 2 dengan kedua epitop. Dengan demikian, bukti semakin terkumpul bahwa saluran kalsium tipe P dan Q yang bergantung pada voltase adalah target utama serangan imun. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi antibodi dan epitop yang terkait dengan perubahan patofisiologis pada LEMS.

Seperti pada penyakit autoimun lainnya, antibodi pada sindrom miastenia Lambert-Eaton dapat diarahkan terhadap beberapa protein. Dengan demikian, pada pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton, antibodi terhadap sinaptotagmin juga telah diidentifikasi, imunisasi yang dapat menginduksi model sindrom miastenia Lambert-Eaton pada tikus. Namun, antibodi terhadap sinaptotagmin telah diidentifikasi hanya pada sebagian kecil pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah antibodi terhadap sinaptotagmin memainkan peran apa pun dalam patogenesis sindrom miastenia Lambert-Eaton setidaknya pada sebagian kecil pasien ini atau apakah ini merupakan manifestasi dari "tumpang tindih antigen" dengan produksi antibodi terhadap protein yang terkait erat dengan saluran kalsium yang bergantung pada voltase, yang tidak memiliki signifikansi patogenetik.

Gejala sindrom miastenia Lambert-Eaton

Varian idiopatik sindrom miastenia Lambert-Eaton dapat terjadi pada usia berapa pun, lebih sering pada wanita, dan dapat dikombinasikan dengan penyakit autoimun lainnya, termasuk patologi tiroid, diabetes melitus juvenil, dan miastenia. Sindrom miastenia Lambert-Eaton biasanya mudah dibedakan dari miastenia berdasarkan distribusi kelemahan otot. Pada saat yang sama, gejala sindrom miastenia Lambert-Eaton dapat menyerupai polineuropati motorik dan bahkan penyakit neuron motorik. Metode penelitian tambahan sering kali diperlukan untuk memastikan diagnosis dan menyingkirkan penyakit neuromuskular lainnya.

Diagnosis sindrom miastenia Lambert-Eaton

EMG khususnya berguna dalam diagnosis sindrom miastenia Lambert-Eaton. Peningkatan kekuatan otot jangka pendek setelah beban maksimal pada EMG berhubungan dengan peningkatan respons-M selama upaya sukarela maksimal. Amplitudo respons-M selama stimulasi saraf dengan stimulus supramaksimal tunggal biasanya berkurang, yang berhubungan dengan pelepasan asetilkolin yang berkurang, tidak cukup untuk menghasilkan potensial aksi di banyak sinaps neuromuskular. Namun, setelah ketegangan otot sukarela maksimal, amplitudo respons-M meningkat selama periode 10-20 detik, yang mencerminkan peningkatan pelepasan asetilkolin. Dengan stimulasi pada frekuensi yang melebihi 10 Hz selama 5-10 detik, terjadi peningkatan sementara dalam amplitudo respons-M. Stimulasi pada frekuensi 2-3 Hz dapat menyebabkan penurunan dengan penurunan amplitudo respons-M, sedangkan setelah beban, pemulihan dan peningkatan amplitudo respons-M sebesar 10-300% terjadi. EMG jarum merekam potensi unit motorik jangka pendek dengan amplitudo rendah dan potensi polifasik yang meningkat secara bervariasi. Dalam EMG serat individual, interval interpotensial rata-rata dapat meningkat bahkan pada otot yang secara klinis utuh, yang mencerminkan gangguan transmisi neuromuskular. Perubahan EMG setelah beban dan stimulasi maksimal membantu membedakan sindrom miastenia Lambert-Eaton dari polineuropati motorik, penyakit neuron motorik, dan miastenia.

Pemeriksaan biopsi otot pada sindrom miastenia Lambert-Eaton biasanya normal, tetapi perubahan nonspesifik seperti atrofi serat tipe 2 kadang-kadang ditemukan. Meskipun data yang tersedia menunjukkan peran penting gangguan dalam transmisi neuromuskular, terutama pada tingkat presinaptik, mikroskopi elektron konvensional biasanya tidak menunjukkan perubahan. Hanya teknik mikroskopi elektron fraktur beku tingkat lanjut yang menunjukkan perubahan spesifik, tetapi teknik ini tidak secara rutin digunakan di laboratorium klinis.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pengobatan sindrom miastenia Lambert-Eaton

Pada sindrom miastenia Lambert-Eaton yang terjadi dengan latar belakang neoplasma ganas, pengobatan harus ditujukan terutama untuk memerangi tumor. Terapi tumor yang berhasil dapat menyebabkan regresi gejala dan infark miokard. Pada sindrom miastenia Lambert-Eaton yang tidak terkait dengan neoplasma ganas, pengobatan harus ditujukan pada proses imun dan peningkatan asupan kalsium. Yang terakhir dapat dicapai dengan menghalangi pelepasan kalium dari sel pada tingkat terminal presinaptik. 3,4-diaminopyridine dapat digunakan untuk mencapai efek fisiologis ini. Senyawa ini telah terbukti mampu mengurangi keparahan manifestasi motorik dan vegetatif sindrom miastenia Lambert-Eaton. Dosis efektif 3,4-diaminopyridine berkisar antara 15 hingga 45 mg/hari. Mengonsumsi obat dalam dosis yang melebihi 60 mg/hari dikaitkan dengan risiko terjadinya kejang epilepsi. Bila mengonsumsi dosis yang lebih rendah, efek samping seperti parestesia, peningkatan sekresi bronkial, diare, dan palpitasi mungkin terjadi. Obat ini saat ini tidak digunakan dalam praktik klinis yang luas.

Perbaikan gejala pada sindrom miastenia Lambert-Eaton juga dapat dicapai dengan guanidin, tetapi obat ini sangat beracun. Pada saat yang sama, telah dilaporkan bahwa kombinasi dosis rendah guanidin (di bawah 1000 mg/hari) dengan piridostigmin aman dan dapat memberikan efek gejala jangka panjang pada sindrom miastenia Lambert-Eaton.

Dalam jangka panjang, pengobatan sindrom miastenia Lambert-Eaton harus ditujukan untuk menghilangkan penyebab yang mendasari pembatasan masuknya kalsium ke dalam sel, yaitu, proses imun dan produksi antibodi terhadap saluran kalsium yang bergantung pada voltase dari terminal presinaptik. Pada sindrom miastenia Lambert-Eaton, kortikosteroid, plasmaferesis, dan imunoglobulin intravena telah terbukti efektif. Namun, pengalaman dengan agen-agen ini terbatas, dan tidak ada data ilmiah yang relevan untuk memandu pilihan pengobatan yang rasional untuk pasien tertentu. Dalam uji coba silang 8 minggu yang acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada 9 pasien, imunoglobulin intravena (2 g/kg selama 2 hari) menghasilkan perbaikan dalam 2-4 minggu, tetapi pada akhir 8 minggu, efek terapeutik secara bertahap memudar. Menariknya, perbaikan jangka pendek terjadi dengan latar belakang penurunan titer antibodi terhadap saluran kalsium. Namun, penurunan tersebut diamati dalam waktu yang sangat singkat sehingga mungkin disebabkan oleh netralisasi langsung atau tidak langsung antibodi saluran kalsium oleh imunoglobulin, yang mungkin menjadi penyebab perbaikan klinis. Namun, aksi antibodi anti-idiotipik yang tertunda atau mekanisme lain tidak dapat dikesampingkan. Dalam satu laporan, pemberian imunoglobulin intravena bulanan (2 g/kg selama 5 hari) menghasilkan perbaikan berkelanjutan pada pasien dengan sindrom miastenia Lambert-Eaton yang berkembang tanpa adanya proses onkologis yang nyata. Seperti yang telah disebutkan, efek samping imunoglobulin intravena relatif sedikit. Penggunaan imunoglobulin dan plasmaferesis dibatasi terutama oleh biaya yang tinggi dan durasi efek yang relatif singkat, yang memerlukan prosedur pengulangan yang teratur. Namun, ada kemungkinan bahwa penambahan kortikosteroid yang diberikan secara oral ke imunoglobulin intravena akan memperkuat aksinya dan memungkinkan efek klinis dipertahankan tanpa harus sering mengulang pemberian.