Neutropenia kongenital

Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil yang beredar dalam darah tepi di bawah 1500/mcl (pada anak usia 2 minggu hingga 1 tahun, batas bawah normalnya adalah 1000/mcl). Penurunan neutrofil hingga kurang dari 1000/mcl dianggap sebagai neutropenia ringan, 500-1.000/mL - sedang, kurang dari 500 - neutropenia berat (agranulositosis).

Neutropenia kongenital dan didapat dibedakan.

Bentuk utama neutropenia kongenital meliputi dua penyakit langka yang terkait dengan cacat primer dalam produksi neutrofil - neutropenia kongenital berat (SCN) dan neutropenia siklik (CN). Hasil studi genetik molekuler selama dekade terakhir menunjukkan cacat genetik umum yang mendasari kedua penyakit tersebut.

Neutropenia kongenital berat

Patogenesis

Neutropenia kongenital berat adalah sindrom heterogen secara genetik dengan pola pewarisan dominan autosomal. Perwakilan dari kedua jenis kelamin terpengaruh dengan frekuensi yang sama. Cacat genetik yang paling umum pada pasien dengan SCN adalah mutasi pada gen ELA2 (terlokalisasi pada kromosom 19 p13.3), yang mengkode elastase neutrofil ELA-2. Mutasi pada gen ini juga terdeteksi pada neutropenia siklik. Pada SCN, mutasi terjadi di sepanjang gen BLA2. Skrining molekuler gen ELA2 pada pasien telah mengungkapkan sekitar 30 mutasi yang berbeda. Elastase neutrofil, suatu protease xerine, terkandung dalam granula primer neutrofil dan disintesis pada tahap promielosit. Peran pasti enzim ini masih belum jelas, tetapi disarankan bahwa promielosit dengan elastase neutrofil mutan mengalami apoptosis yang dipercepat di sumsum tulang.

Selain itu, pada kasus SCN yang jarang terjadi, mutasi pada gen GFII (neutrophil elastase activating factor) dan 6-CSFR yang mengkode reseptor G-CSF terdeteksi. Sindrom Kostmann

Sindrom Kostmann merupakan varian SCN yang diwariskan secara resesif autosom.

Pada tahun 1956, R. Kostmann merupakan salah satu orang pertama yang mendeskripsikan kasus agranulositosis kongenital pada enam anak dari perkawinan sedarah, dalam sebuah keluarga Swedia dengan pewarisan resesif autosom yang dapat dilacak dari penyakit tersebut. Pada semua pasien, neutropenia dikaitkan dengan blokade mielopoiesis pada tahap promielosit. Pada tahun 1975, deskripsi 10 kasus lainnya di Swedia dipublikasikan. Hingga saat ini, hanya satu perwakilan yang masih hidup dari "keluarga Kostmann" yang diketahui, di mana 5 anak lainnya lahir setelah tahun 1975.

Neutropenia terkait kromosom X (XLN)

Beberapa kasus neutropenia terkait kromosom X telah dijelaskan dalam literatur. Dua dari pasien ini memiliki mutasi pada gen WASP, gen yang terpengaruh pada pasien dengan sindrom Wiskott-Aldrich. Menariknya, meskipun terjadi mutasi pada gen yang sama, pasien dengan XLN tidak memiliki trombositopenia atau ciri-ciri sindrom Wiskott-Aldrich lainnya. Diasumsikan bahwa mutasi pada XLIM menyebabkan aktivasi permanen protein WASP. Akan tetapi, patogenesis neutropenia itu sendiri tidak diketahui.

Gejala Neutropenia Terkait-X

Tanda-tanda pertama neutropenia kongenital berat muncul pada bulan-bulan pertama kehidupan. Pada periode neonatal, episode demam tanpa sebab, fokus lokal infeksi bakteri pada kulit, jaringan subkutan, penyembuhan luka pusar yang lama, dan omphalitis purulen dapat diamati. Limfadenitis dan hepatosplenomegali dicatat. Manifestasi khas penyakit ini adalah stomatitis ulseratif berat berulang dan radang gusi. Pasien menderita otitis purulen, infeksi saluran pernapasan berat, pneumonia berulang, abses paru-paru, infeksi saluran kemih, dan infeksi saluran pencernaan. Tanpa terapi yang memadai, proses septik berat, septikemia, abses hati, dan peritonitis berkembang. Patogen khas meliputi berbagai galur Staphylococcus, pseudomonas, E. coli, dan Clostridia. Selain manifestasi infeksi, retardasi pertumbuhan dan perkembangan fisik juga mungkin terjadi.

Tes darah sejak bulan-bulan pertama kehidupan menunjukkan neutronepia yang parah, dalam kebanyakan kasus jumlah neutrofil tidak melebihi 200/mL, bahkan dalam kasus infeksi berat. Monositosis, peningkatan jumlah trombosit, dan anemia ringan biasanya diamati. Jumlah leukosit total seringkali normal karena monositosis. Proteinogram menunjukkan hipergammaglobulinemia, tingkat komplemen normal dalam kebanyakan kasus. Antibodi antineutrofil tidak terdeteksi. Saat mempelajari fungsi fagositosis neutrofil, indeks metabolisme superoksida mendekati normal, kapasitas penyerapan dan pencernaan tidak terganggu. Tidak seperti donor sehat, neutrofil pasien mengekspresikan CD64+ (reseptor FcyR1), ekspresi reseptor CD16+ FcyIII berkurang. Respons terhadap IL-8 juga berkurang.

Saat memeriksa sumsum tulang dengan latar belakang hiperplasia myeloid, peningkatan jumlah mieloblas, gangguan pematangan terdeteksi pada tingkat promielosit, eosinofilia sering ditemukan. Pemeriksaan sitogenetika menunjukkan kariotipe sel sumsum tulang yang normal.

Semua pasien dengan SCN berisiko tinggi mengalami sindrom myelodysplastic dan leukemia myeloid akut, tetapi hubungan antara komplikasi ini dan terapi G-CSF masih belum jelas. Menurut registri Prancis, yang mencakup lebih dari 350 pasien dengan neutropenia berat bawaan, tingkat transformasi menjadi leukemia myeloid akut adalah sekitar 2% per tahun. Pada kelompok pasien ini, tidak ditemukan hubungan antara transformasi ganas penyakit ini dengan usia, jenis kelamin, durasi pengobatan, atau dosis G-CSF.

Data ini menunjukkan perlunya pemantauan pasien secara berkelanjutan, termasuk pemeriksaan klinis rutin, pemantauan parameter laboratorium, dan mielogram setidaknya setahun sekali.

Pengobatan neutropenia terkait kromosom X

Hasil uji klinis menggunakan glukokortikosteroid, androgen, sediaan litium, imunoglobulin intravena menunjukkan ketidakefektifannya. Sediaan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF), yang digunakan sejak akhir tahun 80-an, telah meningkatkan perjalanan penyakit secara signifikan pada sebagian besar pasien. Dosis harian awal biasanya 3-5 mcg / kg, kemudian dosis efektif dan frekuensi pemberian obat dipilih. Dalam beberapa kasus, peningkatan dosis yang signifikan diperlukan, mencapai 100 mcg / kg per hari atau lebih. Pengamatan jangka panjang pada pasien yang menerima terapi G-CSF menunjukkan bahwa mereka tidak mengalami penurunan efektivitas pengobatan yang terkait dengan pembentukan antibodi, penipisan sumsum tulang. Di antara efek samping, yang paling umum adalah sindrom seperti flu, sekitar 5% pasien mengalami trombositopenia ringan atau sedang. Namun, dalam beberapa kasus, terapi G-CSF tidak efektif. Kasus-kasus seperti itu merupakan indikasi untuk transplantasi sumsum tulang dan sel induk perifer.

Komponen penting perawatan pasien adalah terapi antibakteri yang memadai, yang diresepkan, antara lain, secara profilaksis.

Ramalan

Perjalanan penyakitnya parah; tanpa terapi yang memadai, sebagian besar pasien meninggal pada usia muda, angka kematiannya mencapai 70%.

Neutropenia siklik

Neutropenia siklik juga merupakan penyakit langka dan ditandai dengan penurunan jumlah neutrofil dalam darah tepi yang signifikan (kurang dari 200/mL), yang terjadi dengan periodisitas sekitar 3 minggu. Frekuensinya dalam populasi adalah sekitar 1-2 kasus per 1 juta. Perwakilan dari kedua jenis kelamin terpengaruh dengan frekuensi yang sama.

Patogenesis neutropenia siklik

Penyakit ini terjadi secara sporadis atau memiliki pola pewarisan dominan autosomal. Seperti disebutkan di atas, penyakit ini didasarkan pada mutasi gen ELA2. Dalam kasus neutropenia siklik yang sporadis, mutasi biasanya terlokalisasi di intron 4 gen tersebut. Apoptosis prekursor neutrofil yang dipercepat, lebih jelas pada SCN, merupakan ciri umum penyakit ini.

Banyak aspek patofisiologi penyakit ini masih belum jelas, khususnya, tidak ada penjelasan yang tepat untuk siklisitas neutropenia. Ada kemungkinan bahwa siklisitas dapat diamati dalam kasus percepatan apoptosis sedang, di mana tidak ada kehilangan sejumlah besar prekursor, seperti yang diamati pada SCN. Dengan demikian, fenotipe penyakit yang berbeda mungkin bergantung pada mutasi spesifik yang menentukan laju apoptosis prekursor myeloid.

Tidak sepenuhnya jelas mengapa transformasi ke AML hanya terjadi pada neutropenia kongenital yang parah. Mungkin, sebagai respons terhadap hilangnya mielosit yang signifikan di sumsum tulang pasien dengan SCN, terjadi pelepasan sel induk yang lebih intens, yang lebih rentan terhadap transformasi leukemia.

Gejala neutropenia siklik

Dibandingkan dengan neutropenia kongenital yang parah, neutropenia siklik memiliki perjalanan penyakit yang lebih baik. Tanda-tanda pertama penyakit muncul pada tahun pertama kehidupan. Gambaran klinis ditandai dengan infeksi bakteri berulang dari berbagai lokasi dengan periodisitas tertentu. Periodisitasnya adalah dari 14 hingga 36 hari, pada 70% pasien - 21 hari. Episode neutropenia biasanya berlangsung dari 3 hingga 10 hari, setelah itu jumlah neutrofil kembali ke nilai normal atau subnormal. Selama neutropenia, jumlah monosit meningkat. Lesi infeksi dan inflamasi pada kulit, jaringan dalam, limfadenitis, paraproctitis terjadi pada pasien dengan demam demam. Lesi ulseratif parah pada periodonsium, stomatitis aftosa, glositis, gingivitis berkembang. Berbagai bagian saluran pernapasan juga terlibat, otitis kambuh. Di antara yang secara etiologi signifikan adalah: flora piogenik, patogen infeksi oportunistik, jamur, Ancaman terbesar bagi kehidupan adalah bakteremia anaerob yang disebabkan oleh Clostridium spp., yang merupakan penyebab enterokolitis dan peritonitis yang merusak.

Pengobatan neutropenia siklik

Sebagian besar kasus neutropenia siklik dapat diobati dengan terapi G-CSF, yang diberikan dengan dosis 2-3 mcg/kg per hari, setiap hari atau dua hari sekali (pada beberapa pasien - 2 kali seminggu). Pemberian G-CSF tidak memengaruhi siklus penyakit, tetapi dapat mengurangi durasi episode netralisasi dan tingkat keparahan neutropenia.

Tidak seperti pasien dengan neutropenia kongenital berat, transformasi penyakit menjadi AML tidak diamati.

Selain bentuk-bentuk neutropenia berat kongenital yang telah dijelaskan, terdapat sejumlah besar sindrom kongenital, yang salah satu manifestasinya adalah neutropenia.

Sindrom kongenital tertentu yang berhubungan dengan neutropenia

Sindroma	Jenis pewarisan	Gen	Gambaran klinis
Sindrom Giler IgM (HIGM1)	SMA	Gp39	Gabungan defisiensi imun, neutropenia dengan tingkat keparahan yang bervariasi (bentuk siklik diketahui)
Genesis DNA retikuler		Tidak dikenal	Gabungan imunodefisiensi, neutropenia, anemia
Sindrom WHIM	AR	Bahasa Indonesia: CXCR4	Hipogamaglobupinemia, neutropenia, kutil, infeksi bakteri berulang
Sindrom Chediak-Higashi	AR	DAFTAR	Neutropenia, albinisme, granula sitoplasma raksasa, infiltrasi limfohistiosit, trombositopagia, disfungsi sel NK
Sindrom Shwachman-Damond (Schwachmann - Berlian)	AR		Neutropenia, anemia aplastik, kelainan rangka, retardasi pertumbuhan, insufisiensi pankreas
Sindrom Barth	SMA	TAZ	Neutropenia, sering kali bersifat siklus, kardiomiopati, asiduria amoniak
Dismorfia sindrom Cohen	AR	COH1	Neutropenia, keterbelakangan mental,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]