Patogenesis pneumonia

Perkembangan pneumonia yang didapat di masyarakat atau yang didapat di rumah sakit terjadi sebagai akibat dari penerapan beberapa mekanisme patogenetik, yang terpenting di antaranya adalah:

• gangguan pada sistem perlindungan multi-tahap yang kompleks pada organ pernapasan dari penetrasi mikroorganisme ke bagian pernapasan paru-paru;
• mekanisme perkembangan peradangan lokal jaringan paru-paru;
• pembentukan manifestasi sistemik penyakit;
• pembentukan komplikasi.

Dalam setiap kasus spesifik, karakteristik patogenesis dan perjalanan klinis pneumonia ditentukan oleh sifat-sifat patogen dan keadaan berbagai sistem makroorganisme yang terlibat dalam peradangan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Jalur penetrasi mikroorganisme ke bagian pernapasan paru-paru

Ada tiga cara utama mikroorganisme memasuki saluran pernapasan paru-paru:

Rute bronkogenik merupakan rute infeksi jaringan paru yang paling umum. Dalam kebanyakan kasus, penyebaran mikroorganisme secara bronkogenik terjadi akibat mikroaspirasi isi orofaring. Diketahui bahwa pada orang yang sehat, mikroflora orofaring diwakili oleh sejumlah besar bakteri aerobik dan anaerobik. Pneumokokus, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, bakteri anaerobik, dan bahkan Escherichia coli gram negatif, basil Friedlander, dan Proteus ditemukan di sini.

Mikroaspirasi isi orofaring diketahui terjadi pada orang sehat, misalnya saat tidur. Namun, biasanya saluran udara yang terletak di bagian distal pita suara (laring) selalu steril atau mengandung sedikit flora bakteri. Hal ini terjadi sebagai akibat dari fungsi normal sistem pertahanan (pembersihan mukosiliar, refleks batuk, sistem pertahanan humoral dan seluler).

Di bawah pengaruh mekanisme ini, sekresi orofaring dihilangkan secara efektif dan kolonisasi saluran pernapasan bagian bawah oleh mikroorganisme tidak terjadi.

Aspirasi masif yang lebih besar ke dalam saluran pernapasan bawah terjadi ketika mekanisme pembersihan diri terganggu. Hal ini lebih sering diamati pada pasien lanjut usia, pada orang dengan gangguan kesadaran, termasuk mereka yang dalam keadaan mabuk alkohol, dalam kasus overdosis pil tidur atau obat-obatan, dalam kasus ensefalopati dissirkulasi metabolik, sindrom kejang, dll. Dalam kasus ini, penekanan refleks batuk dan refleks yang memberikan refleks spasme glotis sering diamati (JV Hirschman).

Kemungkinan disfagia dan aspirasi isi orofaring meningkat secara signifikan pada pasien dengan penyakit gastrointestinal - akalasia esofagus, refluks gastroesofageal, hernia diafragma, penurunan tonus esofagus dan lambung dengan hipo- dan aklorhidria.

Disfungsi menelan dan kemungkinan aspirasi yang tinggi juga diamati pada pasien dengan penyakit jaringan ikat sistemik: polimiositis, skleroderma sistemik, penyakit jaringan ikat campuran (sindrom Sharp), dll.

Salah satu mekanisme terpenting perkembangan pneumonia nosokomial adalah penggunaan tabung endotrakeal pada pasien yang menjalani ventilasi paru buatan (ALV). Momen intubasi sendiri ditandai dengan risiko aspirasi tertinggi dan merupakan mekanisme patogenetik utama perkembangan pneumonia aspirasi yang didapat di rumah sakit dalam 48 jam pertama ALV. Namun, tabung endotrakeal itu sendiri, yang mencegah penutupan glotis, berkontribusi pada perkembangan mikroaspirasi. Saat memutar kepala dan tubuh, gerakan tabung endotrakeal pasti terjadi, yang berkontribusi pada penetrasi sekresi ke bagian distal saluran pernapasan dan penyemaian jaringan paru-paru (RG Wunderink).

Mekanisme penting kolonisasi mikroorganisme pada saluran pernafasan adalah terganggunya transpor mukosiliar yang terjadi akibat pengaruh rokok, alkohol, infeksi saluran pernafasan akibat virus, paparan udara dingin atau panas, juga pada penderita bronkitis kronik dan lansia.

Perlu diingat bahwa pneumokokus, Haemophilus influenzae, dan mikroorganisme lain yang mengkolonisasi bagian distal saluran napas, setelah menempel pada permukaan sel epitel, mampu menghasilkan faktor yang merusak epitel bersilia dan memperlambat pergerakannya lebih jauh. Pada pasien dengan bronkitis kronis, selaput lendir trakea dan bronkus selalu dikolonisasi oleh mikroorganisme, terutama pneumokokus dan Haemophilus influenzae.

Faktor penting dalam kolonisasi bagian pernapasan paru-paru adalah disfungsi limfosit, makrofag, dan neutrofil, serta kaitan pertahanan humoral, khususnya produksi IgA. Gangguan ini juga dapat diperburuk oleh hipotermia, merokok, infeksi pernapasan virus, hipoksia, anemia, kelaparan, dan berbagai penyakit kronis yang menyebabkan penekanan imunitas seluler dan humoral.

Dengan demikian, penurunan fungsi drainase bronkus dan gangguan lain yang dijelaskan dalam sistem pembersihan diri saluran napas, bersama dengan mikroaspirasi isi orofaring, menciptakan kondisi untuk penyemaian bronkogenik bagian pernapasan paru-paru dengan mikroorganisme patogen dan oportunistik.

Perlu diingat bahwa di bawah pengaruh beberapa faktor endogen dan eksogen, komposisi mikroflora orofaring dapat berubah secara signifikan. Misalnya, pada pasien dengan diabetes, alkoholisme, dan penyakit penyerta lainnya, proporsi mikroorganisme gram negatif, khususnya E. coli, Proteus, meningkat secara signifikan. Tinggal lama pasien di rumah sakit, terutama di unit perawatan intensif, juga memiliki efek ini.

Faktor-faktor terpenting yang berkontribusi terhadap penetrasi bronkogenik mikroorganisme patogen ke bagian pernapasan paru-paru adalah:

1. Mikroaspirasi isi orofaring, termasuk saat menggunakan tabung endotrakeal pada pasien dengan ventilasi mekanis.
2. Gangguan fungsi drainase saluran pernafasan akibat proses inflamasi kronik pada bronkus pada penderita bronkitis kronik, infeksi saluran pernafasan virus yang berulang, akibat pengaruh rokok, konsumsi alkohol berlebihan, hipotermia berat, paparan udara dingin atau panas, iritan kimia, serta pada individu lanjut usia dan pikun.
3. Kerusakan pada mekanisme pertahanan non-spesifik (termasuk imunitas seluler dan humoral lokal).
4. Perubahan komposisi mikroflora saluran pernapasan bagian atas.

Rute infeksi melalui udara pada bagian pernapasan paru-paru dikaitkan dengan penyebaran patogen dengan udara yang dihirup. Rute penetrasi mikroorganisme ke dalam jaringan paru-paru ini memiliki banyak kesamaan dengan rute infeksi bronkogenik, karena sebagian besar bergantung pada keadaan sistem pertahanan bronkopulmonalis. Perbedaan mendasarnya adalah bahwa bukan mikroflora oportunistik yang terkandung dalam sekresi rongga mulut yang disedot (pneumokokus, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokus, anaerob, dll.) yang memasuki paru-paru melalui droplet di udara, tetapi patogen yang biasanya tidak ditemukan di rongga mulut (Legionella, mikoplasma, klamidia, virus, dll.).

Rute hematogen penetrasi mikroorganisme ke dalam jaringan paru-paru menjadi penting jika terdapat fokus septik yang jauh dan bakteremia. Rute infeksi ini diamati pada sepsis, endokarditis infektif, tromboflebitis septik pada vena pelvis, dll.

Rute infeksi menular pada jaringan paru-paru dikaitkan dengan penyebaran langsung patogen dari organ yang terinfeksi yang berdekatan dengan paru-paru, misalnya, dengan mediastinitis, abses hati, akibat luka tembus di dada, dll.

Rute bronkogenik dan udara dari penetrasi mikroflora ke bagian pernapasan paru-paru merupakan hal terpenting untuk perkembangan pneumonia yang didapat dari masyarakat dan hampir selalu disertai dengan gangguan serius pada fungsi penghalang saluran pernapasan. Rute hematogen dan menular jauh lebih jarang terjadi dan dianggap sebagai rute tambahan infeksi paru-paru dan perkembangan pneumonia yang sebagian besar terjadi di rumah sakit (nosokomial).

Mekanisme perkembangan peradangan lokal jaringan paru-paru

Peradangan merupakan reaksi tubuh secara menyeluruh terhadap pengaruh apa pun yang mengganggu homeostasis dan ditujukan untuk menetralkan faktor yang merusak (dalam hal ini, mikroorganisme) atau/dan memisahkan area jaringan yang rusak dari area di sekitarnya dan seluruh tubuh secara keseluruhan.

Proses terbentuknya peradangan seperti diketahui, meliputi 3 tahap:

1. perubahan (kerusakan jaringan);
2. gangguan mikrosirkulasi dengan eksudasi dan emigrasi sel darah;
3. proliferasi.

Perubahan

Komponen pertama dan terpenting dari peradangan adalah perubahan (kerusakan) jaringan paru-paru. Perubahan primer dikaitkan dengan pengaruh mikroorganisme terhadap alveolosit atau sel epitel saluran pernapasan dan ditentukan, pertama-tama, oleh sifat biologis patogen itu sendiri. Bakteri yang menempel pada permukaan alveolosit tipe II mengeluarkan endotoksin, protease (hialuronidase, metaloproteinase), hidrogen peroksida, dan zat lain yang merusak jaringan paru-paru.

Kontaminasi bakteri besar-besaran dan kerusakan jaringan paru-paru (perubahan primer) menarik sejumlah besar neutrofil, monosit, limfosit, dan elemen seluler lainnya ke zona peradangan, yang dirancang untuk menetralkan patogen dan menghilangkan kerusakan atau kematian sel itu sendiri.

Peran utama dalam proses ini dimainkan oleh neutrofil, yang memastikan fagositosis bakteri dan penghancurannya karena aktivasi hidrolase dan peroksidasi lipid. Selama fagositosis bakteri dalam neutrofil, laju semua proses metabolisme dan intensitas respirasi meningkat secara signifikan, dan oksigen dikonsumsi terutama untuk pembentukan senyawa peroksida - hidrogen peroksida (H2O2), radikal ion hidroksida (HO+), oksigen tunggal (O2) dan lainnya, yang memiliki efek bakterisida yang nyata. Selain itu, neutrofil yang bermigrasi ke tempat peradangan menciptakan konsentrasi ion yang tinggi (asidosis), yang memberikan kondisi yang menguntungkan bagi aksi hidrolase yang menghilangkan tubuh mikroba yang mati.

Monosit juga mampu terakumulasi dengan cepat di pusat peradangan, melakukan endositosis dalam bentuk pinositosis dan fagositosis terhadap berbagai partikel berukuran 0,1 hingga 10 µm, termasuk mikroorganisme dan virus, yang secara bertahap berubah menjadi makrofag.

Limfosit dan sel limfoid menghasilkan imunoglobulin IgA dan IgG yang fungsinya untuk mengaglutinasi bakteri dan menetralkan racunnya.

Dengan demikian, neutrofil dan elemen seluler lainnya menjalankan fungsi perlindungan yang paling penting, yang terutama ditujukan untuk menghilangkan mikroorganisme dan toksinnya. Pada saat yang sama, semua faktor agresi antimikroba leukosit yang dijelaskan, termasuk enzim lisosomal yang dilepaskan, protease, metabolit oksigen aktif, memiliki efek sitotoksik yang merusak pada alveolosit, epitel saluran pernapasan, pembuluh mikro, dan elemen jaringan ikat. Kerusakan pada jaringan paru-paru yang disebabkan oleh faktor pertahanan seluler dan humoralnya sendiri dan disebut "perubahan sekunder" merupakan reaksi alami tubuh terhadap masuknya patogen ke dalam parenkim paru. Hal ini ditujukan untuk membatasi (melokalisasi) agen infeksius dan jaringan paru-paru yang rusak olehnya dari seluruh tubuh. Oleh karena itu, perubahan sekunder merupakan bagian integral dari setiap proses inflamasi.

Perubahan sekunder jaringan paru-paru yang dimulai di fokus peradangan, yang disebabkan oleh aksi neutrofil dan elemen seluler lainnya yang bermigrasi ke fokus peradangan, tidak lagi bergantung pada agen infeksius, dan untuk perkembangannya tidak diperlukan lagi keberadaan mikroorganisme di fokus peradangan. Dengan kata lain, perubahan sekunder dan fase peradangan berikutnya berkembang sesuai hukumnya sendiri, terlepas dari apakah agen penyebab pneumonia masih ada di jaringan paru-paru atau sudah dinetralkan.

Secara alami, manifestasi morfologis dan fungsional dari perubahan primer dan sekunder jaringan paru-paru secara keseluruhan bergantung pada sifat biologis patogen pneumonia dan kemampuan elemen imunitas seluler dan humoral dari makroorganisme untuk melawan infeksi. Perubahan-perubahan ini sangat bervariasi: dari gangguan struktural dan fungsional minor pada jaringan paru-paru hingga kerusakannya (nekrobiosis) dan kematian (nekrosis). Peran terpenting dalam proses ini dimainkan oleh keadaan hubungan mediator peradangan.

Akibat perubahan primer dan sekunder jaringan paru-paru pada fokus peradangan, laju proses metabolisme meningkat tajam, yang bersama dengan kerusakan jaringan, menyebabkan 1) akumulasi produk asam pada fokus peradangan (asidosis), 2) peningkatan tekanan osmotik di sana (hiperosmia), 3) peningkatan tekanan osmotik koloid akibat kerusakan protein dan asam amino. Perubahan-perubahan ini, karena alasan yang sama, berkontribusi pada pergerakan cairan dari dasar pembuluh darah ke fokus peradangan (eksudasi) dan perkembangan edema inflamasi pada jaringan paru-paru.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Mediator inflamasi

Selama proses perubahan primer dan sekunder, sejumlah besar mediator inflamasi humoral dan seluler dilepaskan, yang pada dasarnya menentukan semua peristiwa selanjutnya yang terjadi dalam fokus inflamasi. Mediator humoral terbentuk dalam media cair (plasma dan cairan jaringan), mediator seluler dilepaskan selama penghancuran struktur elemen seluler yang berpartisipasi dalam inflamasi, atau terbentuk kembali dalam sel selama proses inflamasi.

Mediator humoral peradangan mencakup beberapa turunan komplemen (C5a, C3a, C3b dan kompleks C5-C9), serta kinin (bradikinin, kalidin).

Sistem komplemen terdiri dari sekitar 25 protein (komponen komplemen) yang ditemukan dalam plasma dan cairan jaringan. Beberapa komponen ini berperan dalam melindungi jaringan paru-paru dari mikroorganisme asing. Mereka menghancurkan sel-sel bakteri, serta sel-sel tubuh sendiri yang terinfeksi virus. Fragmen C3b terlibat dalam opsopisasi bakteri, yang memfasilitasi fagositosisnya oleh makrofag.

Fragmen kunci dari komplemen adalah komponen C3, yang diaktifkan oleh dua jalur - klasik dan alternatif. Jalur klasik aktivasi komplemen "diluncurkan" oleh kompleks imun IgG, IgM, dan alternatif - langsung oleh polisakarida bakteri dan agregat IgG, IgA dan IgE.

Kedua jalur aktivasi tersebut menghasilkan pemisahan komponen C3 dan pembentukan fragmen C3b, yang menjalankan banyak fungsi: mengaktifkan semua komponen komplemen lainnya, mengopsonisasi bakteri, dll. Tindakan bakterisida utama dilakukan oleh apa yang disebut kompleks serangan membran, yang terdiri dari beberapa komponen komplemen (C5-C9), yang difiksasi pada membran sel asing, tertanam di membran sel dan mengganggu integritasnya. Air dan elektrolit mengalir ke dalam sel melalui saluran yang dihasilkan, yang menyebabkan kematiannya. Namun, nasib yang sama menanti sel-sel jaringan paru-paru yang rusak itu sendiri jika mereka memperoleh sifat-sifat agen asing.

Komponen pelengkap lainnya (C3a, C5a) memiliki kemampuan untuk meningkatkan permeabilitas pascakapiler dan kapiler, bekerja pada sel mast dan dengan demikian meningkatkan pelepasan histamin, dan juga “menarik” neutrofil ke tempat peradangan (C5a), melakukan fungsi kemotaksis.

Kinin merupakan kelompok polipeptida dengan aktivitas biologis tinggi. Kinin terbentuk dari prekursor tidak aktif yang terdapat dalam plasma darah dan jaringan. Aktivasi sistem kalikrein-kinin terjadi pada kerusakan jaringan apa pun, misalnya, endotel kapiler. Di bawah pengaruh faktor Chagemal yang diaktifkan (faktor pembekuan darah XII), prekalikrein diubah menjadi enzim kalikrein, yang selanjutnya, dengan bekerja pada protein kininogen, mengarah pada pembentukan bradikinin, efektor utama sistem kalikrein-kinin. Pada saat yang sama, kalidin-10 terbentuk dari kininogen, yang berbeda dari bradikinin dengan adanya residu lisin tambahan dalam molekul tersebut.

Efek biologis utama bradikinin adalah pelebaran arteriol yang nyata dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah mikro. Selain itu, bradikinin:

• menghambat emigrasi neutrofil ke tempat peradangan;
• merangsang migrasi limfosit dan sekresi beberapa sitokin;
• meningkatkan proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen;
• menurunkan ambang sensitivitas reseptor nyeri jika terletak di lokasi peradangan, sehingga berkontribusi terhadap terjadinya sindrom nyeri;
• bekerja pada sel mast, meningkatkan pelepasan histamin;
• meningkatkan sintesis prostaglandin oleh berbagai jenis sel.

Efek pro-inflamasi utama dari bradikinin, yang diproduksi secara berlebihan selama kerusakan jaringan, adalah:

• vasodilatasi;
• peningkatan permeabilitas vaskular;
• percepatan migrasi limfosit ke tempat peradangan dan pembentukan sitokin tertentu;
• peningkatan sensitivitas reseptor nyeri;
• meningkatkan proses proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen.

Tindakan bradikinin diblokir sepenuhnya oleh kininase yang terlokalisasi di berbagai jaringan. Perlu diingat bahwa kemampuan untuk menghancurkan bradikinin juga dimiliki oleh enzim pengubah angiotensin (ACE), yang terkadang disebut "kininase-II".

Banyak mediator seluler peradangan diwakili oleh amina vasoaktif, metabolit asam arakidonat, enzim lisosomal, sitokin, metabolit oksigen aktif, neuropeptida, dll.

Histamin merupakan mediator seluler terpenting untuk peradangan. Histamin dibentuk dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase. Sumber utama histamin adalah sel mast dan, dalam jumlah yang lebih sedikit, basofil dan trombosit. Efek histamin diwujudkan melalui dua jenis reseptor membran yang saat ini dikenal: H1-H2. Stimulasi reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos bronkial, peningkatan permeabilitas vaskular dan penyempitan venula, dan stimulasi reseptor H2 meningkatkan sekresi oleh kelenjar bronkial, meningkatkan permeabilitas vaskular dan melebarkan arteriol.

Dalam perkembangan peradangan, efek vaskular histamin adalah yang paling signifikan. Karena puncak aksinya terjadi dalam 1-2 menit setelah pelepasan dari sel mast, dan durasi aksinya tidak melebihi 10 menit, histamin, serta neurotransmitter serotonin, dianggap sebagai mediator utama gangguan mikrosirkulasi awal dalam fokus peradangan dan peningkatan cepat permeabilitas vaskular. Menariknya, dengan bekerja pada reseptor dinding vaskular, histamin menyebabkan pelebaran arteriol, dan melalui reseptor H1 - penyempitan venula, yang disertai dengan peningkatan tekanan intrakapiler dan peningkatan permeabilitas vaskular.

Selain itu, dengan bekerja pada reseptor H2 neutrofil, histamin sampai batas tertentu membatasi aktivitas fungsionalnya (efek antiinflamasi). Dengan bekerja pada reseptor H1 monosit, histamin, sebaliknya, merangsang aktivitas proinflamasinya.

Efek utama histamin yang dilepaskan dari butiran sel mast setelah aktivasi adalah:

• penyempitan bronkial;
• pelebaran arteriol;
• peningkatan permeabilitas vaskular;
• stimulasi aktivitas sekresi kelenjar bronkial;
• stimulasi aktivitas fungsional monosit selama peradangan dan penghambatan fungsi neutrofil.

Orang juga harus mengingat efek sistemik dari tingginya kadar histamin: hipotensi, takikardia, vasodilatasi, kemerahan pada wajah, sakit kepala, gatal-gatal pada kulit, dll.

Eikosanoid merupakan mediator utama reaksi peradangan. Eikosanoid terbentuk dalam proses metabolisme asam arohidonat oleh hampir semua jenis sel inti (sel mast, monosit, basofil, neutrofil, trombosit, eosinofil, limfosit, sel epitel dan endotel) setelah dirangsang.

Asam arakidonat terbentuk dari fosfolipid membran sel di bawah aksi fosfolipase A2. Metabolisme asam arakidonat lebih lanjut dilakukan dengan dua cara: siklooksigenase dan lipoksigenase. Jalur siklooksigenase mengarah pada pembentukan prostaglandin (PG) dan tromboksan A2g (TXA2), jalur lipoksigenase mengarah pada pembentukan leukotrien (LT). Sumber utama prostaglandin dan leukotrien adalah sel mast, monosit, neutrofil, dan limfosit yang telah bermigrasi ke tempat peradangan. Basofil hanya berpartisipasi dalam pembentukan leukotrien.

Di bawah pengaruh prostaglandin PGD2, PGE2 dan leukotrien LTC4, LTD4 dan LTE4, terjadi perluasan arteriol yang signifikan dan peningkatan permeabilitas vaskular, yang berkontribusi terhadap perkembangan hiperemia inflamasi dan edema. Selain itu, PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksan A2 dan leukotrien LTQ, LTD4 dan LTE4, bersama dengan histamin dan asetilkolin, menyebabkan kontraksi otot polos bronkial dan bronkospasme, dan leukotrien LTC4, LTD4 dan LTE4 - peningkatan sekresi lendir. Prostaglandin PGE2 meningkatkan sensitivitas reseptor nyeri terhadap bradikinin dan histamin,

Efek utama prostaglandin dan leukotrien dalam fokus peradangan

Metabolit asam arakidonat	Efek utama dalam fokus peradangan
Prostaglandin dan tromboksan A 2
PGD 2	Bronkospasme Vasodilatasi Peningkatan permeabilitas vaskular Penekanan aktivitas sekresi dan proliferasi limfosit
Halaman 2	Bronkospasme Vasodilatasi Peningkatan permeabilitas vaskular Peningkatan suhu tubuh Meningkatnya sensitivitas reseptor nyeri terhadap bradikinin dan histamin
PGF -2a	Bronkospasme Penyempitan pembuluh paru-paru
PGI	Penyempitan pembuluh paru-paru Penekanan aktivitas sekresi dan proliferasi limfosit
TXA2 (Tanggal Rilis)	Kontraksi otot polos, bronkospasme Penyempitan pembuluh paru-paru Kemotaksis dan adhesi leukosit Peningkatan agregasi dan aktivasi trombosit
Leukotrien
LTB 4	Kemotaksis dan adhesi leukosit Penekanan aktivitas sekresi dan proliferasi limfosit
LTC 4	Bronkospasme Vasodilatasi Peningkatan permeabilitas vaskular Peningkatan sekresi lendir di bronkus
PT. 4	Bronkospasme Vasodilatasi Peningkatan permeabilitas vaskular Peningkatan sekresi lendir di bronkus
LTE4 (LTE 4)	Bronkospasme Vasodilatasi Peningkatan permeabilitas vaskular Peningkatan sekresi lendir di bronkus Hiperaktivitas bronkial

Menariknya, prostaglandin PGF2a, PGI, dan tromboksan A2 tidak menyebabkan vasodilatasi, tetapi konstriksinya dan, karenanya, mencegah perkembangan edema inflamasi. Hal ini menunjukkan bahwa eikosanoid memiliki kemampuan untuk memodulasi proses patofisiologis utama yang menjadi ciri peradangan. Misalnya, beberapa metabolit asam arakidonat merangsang kemotaksis leukosit, meningkatkan migrasinya ke tempat peradangan (LTB4, TXA2, PGE2), sementara yang lain, sebaliknya, menekan aktivitas neutrofil dan limfosit (PGF2b).

Efek patofisiologi utama dari sebagian besar metabolit asam arakidonat (prostaglandin dan leukotrien) di tempat peradangan adalah:

• vasodilatasi;
• peningkatan permeabilitas vaskular;
• peningkatan sekresi lendir;
• kontraksi otot polos bronkus;
• peningkatan sensitivitas reseptor nyeri;
• peningkatan migrasi leukosit ke tempat peradangan.

Beberapa eikosanoid memiliki efek yang berlawanan, menunjukkan peran regulasi penting prostaglandin dan leukotrien pada proses inflamasi.

Sitokin merupakan kelompok polipeptida yang terbentuk selama stimulasi leukosit, sel endotel, dan sel lainnya, serta menentukan tidak hanya banyak perubahan patofisiologis lokal yang terjadi pada fokus peradangan, tetapi juga sejumlah manifestasi umum (sistemik) peradangan. Saat ini, sekitar 20 sitokin diketahui, yang terpenting adalah interleukin 1-8 (IL 1-8), faktor nekrosis tumor (TNFa), dan interferon. Sumber utama sitokin adalah makrofag, limfosit T, monosit, dan beberapa sel lainnya.

Pada fokus peradangan, sitokin mengatur interaksi makrofag, neutrofil, limfosit, dan elemen seluler lainnya dan, bersama dengan mediator lainnya, menentukan sifat reaksi peradangan secara keseluruhan. Sitokin meningkatkan permeabilitas vaskular, mendorong migrasi leukosit ke fokus peradangan dan adhesi mereka, meningkatkan fagositosis mikroorganisme, serta proses reparatif pada fokus kerusakan. Sitokin merangsang proliferasi limfosit T dan B, serta sintesis antibodi dari berbagai kelas.

Stimulasi limfosit B semacam itu terjadi dengan partisipasi wajib interleukin IL-4, IL-5, IL-6, yang dilepaskan oleh limfosit T. Akibatnya, di bawah pengaruh sitokin, terjadi proliferasi limfosit B, yang menghasilkan. Yang terakhir difiksasi pada membran sel mast, yang "dipersiapkan" untuk ini karena aksi interleukin IL-3.

Begitu sel mast berlapis IgG bertemu dengan antigen yang sesuai, dan antigen tersebut mengikat antibodi yang terdapat pada permukaannya, terjadilah degranulasi sel mast, yang darinya sejumlah besar mediator inflamasi (histamin, prostaglandin, leukotrien, protease, sitokin, faktor pengaktif trombosit, dsb.) dilepaskan, yang kemudian memicu proses inflamasi.

Selain efek lokal yang diamati langsung di lokasi peradangan, sitokin berpartisipasi dalam manifestasi sistemik umum peradangan. Mereka merangsang hepatosit untuk memproduksi protein fase akut peradangan (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, dll.), memengaruhi sumsum tulang, merangsang semua tunas hematopoiesis (IL-3, IL-11), mengaktifkan sistem pembekuan darah (TNFa), berpartisipasi dalam munculnya demam, dll.

Pada fokus peradangan, sitokin meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, mendorong migrasi leukosit ke fokus peradangan, meningkatkan fagositosis mikroorganisme, proses reparatif pada fokus kerusakan, merangsang sintesis antibodi, dan juga berpartisipasi dalam manifestasi sistemik umum peradangan.

Faktor pengaktif trombosit (PAF) diproduksi dalam sel mast, neutrofil, monosit, makrofag, eosinofil, dan trombosit. PAF merupakan stimulator kuat agregasi trombosit dan aktivasi faktor pembekuan darah XII (faktor Hageman) selanjutnya, yang selanjutnya merangsang pembentukan kinin. Selain itu, PAF menyebabkan infiltrasi seluler yang nyata pada mukosa pernapasan, serta hiperreaktivitas bronkial, yang disertai dengan kecenderungan bronkospasme.

Protein kationik yang dilepaskan dari granula spesifik neutrofil memiliki sifat bakterisida yang tinggi. Karena interaksi elektrostatik, protein tersebut diserap pada membran sel bakteri yang bermuatan negatif, sehingga mengganggu strukturnya, yang mengakibatkan kematian sel bakteri. Akan tetapi, perlu diingat bahwa protein kationik, selain fungsi protektifnya, memiliki kemampuan untuk merusak sel endotelnya sendiri, yang secara signifikan meningkatkan permeabilitas vaskular.

Enzim lisosom terutama memastikan penghancuran (lisis) serpihan sel bakteri, serta sel-sel jaringan paru yang rusak dan mati itu sendiri. Sumber utama protease lisosom (elastase, cathepsin G, dan kolagenase) adalah neutrofil, monosit, dan makrofag. Di tempat peradangan, protease menyebabkan sejumlah efek: merusak membran dasar pembuluh darah, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, dan menghancurkan serpihan sel.

Dalam beberapa kasus, kerusakan pada matriks jaringan ikat endotelium vaskular oleh protease menyebabkan fragmentasi parah pada sel endotel, yang dapat mengakibatkan perkembangan perdarahan dan trombosis. Selain itu, enzim lisosomal mengaktifkan sistem komplemen, sistem kallikrein-kinin, sistem koagulasi dan fibrinolisis, serta melepaskan sitokin dari sel, yang menyebabkan peradangan.

Metabolit oksigen aktif

Peningkatan intensitas semua proses metabolisme di lokasi peradangan, “ledakan pernapasan” fagosit selama stimulasinya, aktivasi metabolisme asam arakidonat dan proses enzimatik lainnya di dalam sel disertai dengan pembentukan radikal bebas oksigen yang berlebihan:

• anion superoksida (O');
• radikal hidroksida (HO');
• oksigen singlet (O'3);
• hidrogen peroksida (H2O2), dll.

Karena orbital atom atau molekul terluar metabolit oksigen aktif mengandung satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan, mereka memiliki reaktivitas yang meningkat untuk berinteraksi dengan molekul lain, yang menyebabkan apa yang disebut oksidasi radikal bebas (atau peroksida) pada biomolekul. Yang paling penting adalah oksidasi radikal bebas lipid, seperti fosfolipid, yang merupakan bagian dari membran sel. Sebagai akibat dari oksidasi radikal bebas, lipid tak jenuh hancur dengan cepat, struktur dan fungsi membran sel terganggu, dan, akhirnya, sel mati.

Jelas bahwa potensi destruktif tinggi dari metabolit oksigen radikal bebas terwujud baik dalam kaitannya dengan sel bakteri maupun dalam kaitannya dengan sel jaringan paru-paru dan fagosit tubuh sendiri. Keadaan terakhir menunjukkan partisipasi oksidasi radikal bebas dalam proses inflamasi.

Perlu diingat pula bahwa intensitas oksidasi radikal bebas pada lipid, karbohidrat, dan protein biasanya diatur oleh sistem pertahanan antioksidan, yang menghambat pembentukan radikal bebas atau menonaktifkan produk peroksidasi. Antioksidan yang paling signifikan meliputi: superoksida dismutase; glutathione peroksidase; tokoferol (vitamin E); asam askorbat (vitamin C).

Penurunan perlindungan antioksidan, misalnya, pada pasien yang menyalahgunakan rokok, atau dengan asupan tokoferol, asam askorbat, dan selenium yang tidak mencukupi, berkontribusi terhadap perkembangan lebih lanjut dan peradangan yang berkepanjangan.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gangguan mikrosirkulasi dengan eksudasi dan emigrasi leukosit

Berbagai kelainan vaskular yang berkembang di fokus peradangan setelah terpapar agen infeksius sangat penting dalam perkembangan hiperemia, edema, dan eksudasi inflamasi dan sangat menentukan gambaran klinis penyakit ini. Reaksi inflamasi vaskular meliputi:

1. Kejang jangka pendek pada pembuluh darah yang terjadi secara refleks segera setelah adanya efek merusak dari agen infeksi pada jaringan paru-paru.
2. Hiperemia arteri berhubungan dengan efek berbagai mediator inflamasi pada tonus arteriol dan menyebabkan dua tanda khas inflamasi: kemerahan dan peningkatan suhu jaringan lokal.
3. Hiperemia vena, yang menyertai seluruh perjalanan proses inflamasi dan menentukan gangguan patologis utama mikrosirkulasi di tempat peradangan.

Hiperemia inflamasi yang tidak lengkap atau benar-benar terjadi ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam pengisian darah pada area paru yang meradang dan, secara bersamaan, oleh gangguan mikrosirkulasi yang nyata karena peningkatan viskositas darah, agregasi eritrosit dan trombosit, kecenderungan trombosis, perlambatan aliran darah dan bahkan stasis darah di beberapa cabang pembuluh mikro. Akibatnya, terjadi pembengkakan endotel vaskular dan peningkatan daya rekatnya. Hal ini menciptakan kondisi untuk adhesi neutrofil, monosit, dan elemen seluler lainnya ke endotel. Sel-sel endotel membengkak dan menjadi bulat, yang disertai dengan peningkatan celah interendotel tempat terjadinya eksudasi dan migrasi besar-besaran leukosit ke jaringan yang meradang.

Eksudasi adalah keluarnya cairan darah (eksudat) yang mengandung protein melalui dinding pembuluh darah ke jaringan yang meradang. Tiga mekanisme utama menentukan proses eksudasi.

1. Peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah (terutama venula dan kapiler), terutama disebabkan oleh dampak patogen pneumonia itu sendiri, berbagai mediator inflamasi, serta gangguan mikrosirkulasi.
2. Peningkatan tekanan filtrasi darah pada pembuluh yang terletak di lokasi peradangan, yang merupakan konsekuensi langsung dari hiperemia inflamasi.
3. Meningkatnya tekanan osmotik dan onkotik pada jaringan yang meradang, disebabkan oleh rusaknya elemen seluler jaringan yang meradang dan rusaknya komponen bermolekul tinggi yang dilepaskan dari sel. Hal ini meningkatkan aliran air ke lokasi peradangan dan meningkatkan edema jaringan.

Ketiga mekanisme tersebut memastikan keluarnya bagian cair darah dari pembuluh dan retensinya dalam fokus peradangan. Eksudasi dilakukan tidak hanya melalui celah interendotel yang melebar, tetapi juga secara aktif oleh sel endotel itu sendiri. Sel endotel menangkap gelembung mikro plasma dan mengangkutnya ke membran dasar, lalu membuangnya ke dalam jaringan.

Perlu diingat bahwa eksudat inflamasi berbeda secara signifikan dalam komposisi dari transudat yang bukan berasal dari inflamasi. Hal ini terutama disebabkan oleh fakta bahwa selama inflamasi, gangguan permeabilitas vaskular disebabkan oleh aksi sejumlah faktor leukosit yang merusak dinding vaskular. Pada edema non-inflamasi (misalnya, pada edema paru hemodinamik atau toksik), faktor leukosit hampir tidak memiliki efek pada dinding vaskular dan gangguan permeabilitas vaskular diekspresikan pada tingkat yang lebih rendah.

Gangguan signifikan permeabilitas vaskular selama peradangan dijelaskan oleh fakta bahwa eksudat dibedakan, pertama-tama, oleh kandungan protein yang sangat tinggi (>30 g/l). Selain itu, dengan sedikit gangguan permeabilitas, albumin mendominasi eksudat, dan dengan kerusakan yang lebih signifikan pada dinding vaskular - globulin dan bahkan fibrinogen.

Perbedaan kedua antara eksudat dan transudat adalah komposisi seluler dari efusi patologis. Eksudat ditandai dengan kandungan leukosit yang signifikan, terutama neutrofil, monosit, makrofag, dan dalam kasus peradangan yang berkepanjangan, limfosit T. Transudat tidak ditandai dengan kandungan elemen seluler yang tinggi.

Tergantung pada komposisi protein dan seluler, beberapa jenis eksudat dibedakan:

1. serius;
2. berserat;
3. bernanah;
4. yg menyebabkan perbusukan;
5. hemoragik;
6. campur aduk.

Eksudat serosa dicirikan oleh peningkatan sedang (30-50 g/l) protein yang terutama tersebar halus (albumin), sedikit peningkatan dalam densitas spesifik cairan (hingga 1,015-1,020) dan kandungan elemen seluler yang relatif rendah (leukosit polimorfonuklear).

Eksudat fibrin menunjukkan gangguan signifikan pada permeabilitas vaskular di fokus peradangan. Hal ini ditandai dengan kandungan fibrinogen yang sangat tinggi, yang mudah diubah menjadi fibrin setelah kontak dengan jaringan yang rusak. Benang-benang fibrin memberikan eksudat penampilan yang unik, mengingatkan pada lapisan vili yang terletak di permukaan pada selaput lendir saluran pernapasan atau dinding alveoli. Lapisan fibrin mudah dipisahkan tanpa mengganggu selaput lendir alveolosit. Eksudat fibrin merupakan tanda khas dari apa yang disebut peradangan croupous (termasuk pneumonia croupous).

Eksudat purulen ditandai dengan kandungan protein dan leukosit polimorfonuklear yang sangat tinggi. Eksudat ini khas untuk penyakit paru-paru purulen (abses, bronkiektasis, dll.) dan sering menyertai peradangan yang disebabkan oleh streptokokus. Jika anaerob patogen bergabung dengan mikroflora bakteri ini, eksudat memperoleh karakter pembusukan - berwarna hijau kotor dan berbau sangat tidak sedap dan menyengat.

Eksudat hemoragik ditandai dengan tingginya kandungan eritrosit, yang membuat eksudat berwarna merah muda atau merah. Munculnya eritrosit dalam eksudat menunjukkan kerusakan signifikan pada dinding pembuluh darah dan gangguan permeabilitas.

Jika peradangan akut disebabkan oleh mikroba piogenik, neutrofil mendominasi eksudat. Pada peradangan kronis, eksudat terutama mengandung monosit dan limfosit, dan neutrofil hadir di sini dalam jumlah kecil.

Peristiwa utama dalam patogenesis peradangan adalah pelepasan leukosit ke lokasi peradangan. Proses ini dimulai oleh berbagai agen kemotaktik yang dilepaskan oleh mikroorganisme, fagosit, dan sel-sel yang rusak dari jaringan paru-paru itu sendiri: peptida bakteri, beberapa fragmen komplemen, metabolit asam arakidonat, sitokin, produk pemecahan granulosit, dll.

Akibat interaksi agen kemotaktik dengan reseptor fagosit, reseptor tersebut diaktifkan, dan semua proses metabolisme dalam fagosit diintensifkan. Terjadi apa yang disebut "ledakan pernapasan", yang ditandai dengan peningkatan langka dalam konsumsi oksigen dan pembentukan metabolit aktifnya.

Hal ini berkontribusi pada peningkatan daya rekat leukosit dan perekatannya ke endotelium - fenomena kedudukan leukosit marginal berkembang. Leukosit melepaskan pseudopodia, yang menembus ke dalam celah interendotelial. Saat memasuki ruang antara lapisan endotelium dan membran dasar, leukosit mengeluarkan proteinase lisosomal, yang melarutkan membran dasar. Akibatnya, leukosit masuk ke tempat peradangan dan bergerak "seperti amuba" ke pusatnya.

Selama 4-6 jam pertama sejak timbulnya peradangan, neutrofil menembus ke lokasi peradangan dari dasar pembuluh darah, setelah 16-24 jam - monosit, yang di sini berubah menjadi makrofag, dan baru kemudian limfosit.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferasi

Proliferasi inflamasi dipahami sebagai perbanyakan elemen seluler spesifik jaringan yang hilang akibat peradangan. Proses proliferasi mulai terjadi pada tahap peradangan selanjutnya, ketika tingkat "pembersihan" jaringan yang cukup dari mikroorganisme penyebab pneumonia, serta dari leukosit yang mati dan produk perubahan jaringan paru-paru itu sendiri, telah tercapai di fokus. Tugas "pembersihan" fokus peradangan dilakukan oleh neutrofil, monosit, dan makrofag alveolar, dengan bantuan enzim lisosom (proteinase) dan sitokin yang dilepaskan.

Proliferasi jaringan paru terjadi karena elemen mesenkim stroma dan elemen parenkim paru. Peran penting dalam proses ini dimainkan oleh fibroblas, yang mensintesis kolagen dan elastin, dan mengeluarkan zat antarsel utama - glikosaminoglikan. Selain itu, di bawah pengaruh makrofag, proliferasi sel endotel dan otot polos serta neoplasma pembuluh darah mikro terjadi pada fokus peradangan.

Dengan kerusakan jaringan yang signifikan, kerusakannya digantikan oleh jaringan ikat yang berproliferasi. Proses ini mendasari pembentukan pneumosklerosis, sebagai salah satu kemungkinan akibat pneumonia.