Penyakit obat dalam masalah reaksi obat yang merugikan: keadaan terkini

Pada abad ke-20, efek samping obat dan penyakit akibat obat terus menjadi masalah medis dan sosial yang paling mendesak.

Menurut WHO, efek samping obat saat ini menduduki peringkat ke-5 di dunia setelah penyakit kardiovaskular, onkologi, paru-paru dan cedera.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Penyebab penyakit akibat obat

Alasan di balik peningkatan kasus reaksi obat yang merugikan dan penyakit akibat obat setiap tahunnya adalah:

• pelanggaran ekologi lingkungan hidup;
• adanya pestisida, bahan pengawet, antibiotik, dan zat hormonal dalam produk makanan;
• durasi pengobatan dengan produk obat (MP) untuk banyak penyakit;
• polifarmasi (dengan latar belakang stres, urbanisasi, kimiaisasi industri, pertanian dan kehidupan sehari-hari);
• pengobatan sendiri;
• tidak bertanggung jawabnya kebijakan negara dalam hal penjualan obat-obatan (tanpa resep);
• ledakan farmakologis (pertumbuhan produksi obat bermerek, obat generik, suplemen makanan).

Ledakan industri farmasi dibuktikan dengan angka penggunaan di pasar farmasi Ukraina lebih dari 7 ribu obat dalam 15 ribu bentuk sediaan, yang diproduksi oleh 76 negara di dunia. Data ini dikonfirmasi oleh volume penjualan farmasi obat-obatan produksi dalam negeri dan luar negeri dalam bentuk moneter, fisik, dan ekuivalen dolar.

Dari semua manifestasi efek samping obat, menurut Pusat Studi PDLS Ukraina, 73% merupakan reaksi alergi, 21% merupakan efek samping yang terkait dengan tindakan farmakologis obat, dan 6% merupakan manifestasi lainnya. Dalam dermatovenereologi, manifestasi efek samping obat yang paling sering tercatat meliputi:

• reaksi alergi sejati (obat dan penyakit serum) - 1-30%;
• reaksi alergi-toksik - 19%;
• reaksi pseudo-alergi - 50-84%;
• farmakofobia - tidak ada data.

Kendati masalah efek samping obat dan penyakit akibat obat sudah lama ada, masih banyak masalah yang belum terselesaikan dan bisa diperdebatkan, yaitu: belum ada statistik resmi, belum ada pandangan yang seragam tentang terminologi dan klasifikasinya, belum sesuainya terminologi domestik tentang reaksi alergi obat yang sebenarnya dengan terminologi revisi ICD-10, masalah diagnosis efek samping obat dan penyakit akibat obat, dan khususnya, anjuran melakukan uji kulit dengan obat sebelum operasi dan dimulainya terapi antibiotik, masalah terapi untuk penyakit akibat obat.

Saat ini, statistik resmi hanyalah puncak gunung es, karena statistik tersebut praktis tidak disimpan.

Tidak ada klasifikasi reaksi obat yang tidak diinginkan yang diterima secara umum. Pendekatan utama (etiologi dan deskriptif klinis), yang sebelumnya digunakan dalam menyusun klasifikasi, tidak berlaku dalam kasus ini, karena diketahui bahwa obat yang sama dapat menyebabkan gambaran klinis yang berbeda dan sebaliknya. Oleh karena itu, prinsip patogenetik paling sering digunakan sebagai dasar untuk klasifikasi reaksi obat yang tidak diinginkan yang ada saat ini. Klasifikasi yang paling sesuai dengan konsep modern adalah yang membedakan:

• efek samping farmakologis;
• efek samping toksik;
• efek samping yang disebabkan oleh gangguan sistem kekebalan tubuh;
• reaksi pseudo-alergi terhadap obat;
• efek karsinogenik;
• efek mutagenik;
• efek teratogenik;
• efek samping yang disebabkan oleh bakteriolisis masif atau perubahan ekologi mikroba (reaksi Jarisch-Herxheimer, kandidiasis, disbakteriosis);
• kecanduan narkoba (kecanduan narkoba dan penyalahgunaan zat, toleransi, sindrom penarikan, reaksi psikogenik dan psikofobia).

Dalam praktik klinis, dari semua jenis efek samping farmakoterapi, yang paling umum adalah reaksi yang disebabkan oleh gangguan sistem imun tubuh, yang disebut reaksi alergi sejati. Namun, pertanyaan tentang terminologi mereka masih bisa diperdebatkan. Jika EA Arkin (1901), EM Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), NM Gracheva (1978) menyebut manifestasi reaksi alergi sejati terhadap obat-obatan sebagai "penyakit obat", menganggapnya sebagai analog dari "penyakit serum", maka peneliti lain - alergi obat, toksikodermia. Sementara itu, menurut pengamatan klinis jangka panjang dan studi eksperimental yang dilakukan oleh lembaga kami, ada alasan untuk mempertimbangkan reaksi alergi sejati terhadap obat bukan sebagai gejala atau sindrom, tetapi sebagai penyakit multifaktorial independen - sebagai penyakit kedua yang berkembang dengan latar belakang proses patologis apa pun dan pemberian berulang dosis terapeutik rata-rata obat, yang disebabkan bukan oleh karakteristik farmakologis obat melainkan oleh karakteristik sistem kekebalan pasien dan predisposisi konstitusional dan genetiknya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dengan berkembangnya penyakit obat, semua sistem tubuh terlibat dalam proses patologis, meskipun faktanya secara klinis penyakit dapat berlanjut dengan kerusakan dominan pada salah satunya, paling sering pada kulit. Itulah sebabnya penyakit obat, bersama dengan dokter dari semua spesialisasi, menjadi perhatian khusus terutama bagi dokter kulit.

Perkembangan penyakit yang diinduksi obat didasarkan pada mekanisme imunologi yang sepenuhnya sesuai dengan pola reaksi alergi lainnya terhadap antigen. Oleh karena itu, dalam perjalanan penyakit yang diinduksi obat, seperti dalam perjalanan proses alergi lainnya, tiga tahap dibedakan: imunologi, patokimia dan patofisiologis (atau tahap manifestasi klinis). Ciri-ciri penyakit yang diinduksi obat hanya terwujud dalam tahap imunologi dan terdiri dari fakta bahwa pada tahap ini obat berubah dari hapten menjadi antigen lengkap, yang terhadapnya limfosit-p mulai menghasilkan antibodi dan limfosit yang tersensitisasi dalam jumlah besar. Semakin banyak antigen yang masuk ke dalam tubuh, semakin tinggi konsentrasi antibodi dan limfosit yang tersensitisasi. Secara morfologis dan fungsional, sel-sel yang tersensitisasi tidak berbeda dari yang normal, dan orang yang tersensitisasi praktis sehat sampai alergen memasuki tubuhnya lagi dan reaksi antigen-antibodi terjadi, disertai dengan pelepasan mediator dan gangguan patofisiologis secara besar-besaran.

Perkembangan proses alergi pada penyakit yang diinduksi obat biasanya terjadi menurut empat jenis reaksi alergi. Dalam hal ini, degranulasi yang bergantung pada IgE hanya dimulai oleh alergen tertentu, yang sudah ada di dalam tubuh mengikat molekul IgE yang terfiksasi pada permukaan basofil dan sel mast karena reseptor khusus dengan afinitas tinggi terhadap fragmen Fc IgE. Pada gilirannya, pengikatan alergen spesifik ke IgE membentuk sinyal yang ditransmisikan melalui reseptor dan termasuk mekanisme biokimia aktivasi fosfolipid membran dengan produksi inositol trifosfat dan diasilgliserol, dan fosfokinase dengan fosforilasi berbagai protein sitoplasma berikutnya. Proses-proses ini mengubah rasio cAMP dan cGMP dan menyebabkan peningkatan kandungan kalsium sitosolik, yang mendorong pergerakan butiran basofil ke permukaan sel. Membran butiran dan membran sel bergabung, dan isi butiran dilepaskan ke ruang ekstraseluler. Selama proses degranulasi basofil darah tepi dan sel mast, bersamaan dengan tahap patokimia reaksi alergi, mediator (histamin, bradikinin, serotonin) dan berbagai sitokin dilepaskan dalam jumlah besar. Bergantung pada lokasi kompleks antigen-antibodi (sel mast IgE atau basofil darah tepi) pada organ syok tertentu, berbagai manifestasi klinis penyakit akibat obat dapat berkembang.

Tidak seperti penyakit yang diinduksi obat, reaksi pseudoalergi tidak memiliki tahap imunologis, dan oleh karena itu tahap patokimia dan patofisiologisnya terjadi tanpa partisipasi antibodi IgE alergi dengan pelepasan mediator yang berlebihan, yang terjadi secara non-spesifik. Tiga kelompok mekanisme berpartisipasi dalam patogenesis pelepasan mediator non-spesifik yang berlebihan ini dalam pseudoalergi: histamin; gangguan aktivasi sistem komplemen; gangguan metabolisme asam arakidonat. Dalam setiap kasus spesifik, peran utama diberikan kepada salah satu mekanisme ini. Meskipun ada perbedaan dalam patogenesis penyakit yang diinduksi obat dan reaksi pseudoalergi, dalam tahap patokimia dalam kedua kasus, mediator yang sama dilepaskan, yang menyebabkan gejala klinis yang sama dan membuat diagnosis bandingnya sangat sulit.

Pada penyakit yang diinduksi obat, selain perubahan homeostasis imun, hal-hal berikut terganggu: regulasi neuroendokrin, proses peroksidasi lipid, dan perlindungan antioksidan. Dalam beberapa tahun terakhir, peran tautan perifer eritron telah dipelajari dalam patogenesis penyakit yang diinduksi obat, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi peningkatan heterogenitas populasi eritrosit yang bersirkulasi dengan dominasi bentuk makronya, perubahan fungsi penghalang membran eritrosit, redistribusi gradien kalium-natrium antara plasma dan eritrosit, yang dimanifestasikan oleh hilangnya kelebihan kalium dan peningkatan masuknya ion natrium ke dalam sel dan menunjukkan pelanggaran fungsi transpor ion eritrosit. Pada saat yang sama, ketergantungan indikator yang mencirikan sifat fisikokimia eritrosit pada gejala klinis penyakit yang diinduksi obat terungkap. Analisis dari penelitian ini menunjukkan bahwa eritrosit merupakan mata rantai yang sensitif dalam sistem perifer eritron dalam mekanisme perkembangan penyakit yang disebabkan oleh obat dan, oleh karena itu, indikator morfometri mereka, serta keadaan fungsional membran mereka, dapat dimasukkan dalam algoritma untuk memeriksa pasien. Data ini menjadi dasar untuk pengembangan metode biofisik untuk diagnostik cepat penyakit yang disebabkan oleh obat berdasarkan pengukuran tingkat penyerapan ultrasound oleh eritrosit, serta menilai laju sedimentasi eritrosit dengan adanya alergen obat yang diduga, yang lebih baik dibandingkan dengan uji imunologi tradisional, karena lebih sensitif dan memungkinkan diagnostik dilakukan dalam 20-30 menit.

Peran sindrom keracunan endogen telah ditetapkan dalam patogenesis penyakit yang diinduksi obat, sebagaimana dibuktikan oleh tingginya tingkat peptida molekul sedang, serta munculnya fraksi A dengan subfraksi Al, A2, A3, yang tidak ada pada orang yang secara praktis sehat, selama analisis kromatografi mereka. Struktur gen yang mengendalikan mekanisme respons farmakologis dan bertanggung jawab atas sintesis imunoglobulin E dan perkembangan sensitisasi berubah. Pada saat yang sama, kondisi yang menguntungkan untuk pengembangan sensitisasi terjadi terutama pada individu dengan fenotipe khusus sistem enzim, misalnya, dengan aktivitas asetiltransferase hati yang berkurang atau enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase eritrosit, oleh karena itu, sekarang, lebih dari sebelumnya, sangat penting untuk mempelajari fenotipe dalam patogenesis penyakit yang diinduksi obat - manifestasi eksternal dari genotipe, yaitu serangkaian tanda pada individu yang rentan terhadap pengembangan reaksi alergi terhadap obat.

Keragaman tipe imunologi pada penyakit yang disebabkan obat diekspresikan oleh polimorfisme manifestasi klinis - lesi umum (multisistemik) (syok anafilaksis dan kondisi anafilaktoid, penyakit serum dan penyakit mirip serum, limfadenopati, demam obat)

• dengan lesi kulit yang dominan:
• sering ditemukan (seperti urtikaria dan edema Quincke; pityriasis rosea Gibert, eksim, berbagai eksantema),
• kurang umum (seperti eritema multiforme eksudatif; ruam vesikular menyerupai dermatitis Duhring; vaskulitis; dermatomiositis), jarang (sindrom Lyell; sindrom Stevens-Johnson);
• dengan kerusakan dominan pada organ individu (paru-paru, jantung, hati, ginjal, saluran pencernaan);
• dengan kerusakan dominan pada organ hematopoietik (trombositopenia, eosinofilia, anemia hemolitik, agranulositosis);
• dengan kerusakan dominan pada sistem saraf (ensefalomielitis, neuritis perifer).

Namun, masih belum ada pandangan yang seragam mengenai klasifikasi klinis penyakit akibat obat.

Tidak adanya istilah dalam ICD-10 yang menyatukan manifestasi reaksi alergi sejati terhadap obat-obatan menunjukkan, pertama, adanya perbedaan antara terminologi internasional dan terminologi kita, dan kedua, hal itu sebenarnya tidak memungkinkan adanya statistik dan memaksa kita untuk mempelajari prevalensi efek samping farmakoterapi terutama berdasarkan jumlah permintaan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnosis penyakit akibat obat

Dengan anamnesis alergi yang khas dan manifestasi klinis yang khas, diagnosis penyakit yang disebabkan obat tidak menimbulkan kesulitan. Diagnosis dipastikan dengan cepat dan mudah ketika ada hubungan sementara antara penggunaan obat dan perkembangan proses alergi, sifat siklus proses dan remisi yang cukup cepat setelah penghentian obat yang tidak dapat ditoleransi dengan baik. Sementara itu, kesulitan dalam diagnosis banding penyakit yang disebabkan obat dan penyakit yang mendasarinya, yang sering menjadi komplikasinya, tidak jarang terjadi, karena gejala kulit penyakit yang disebabkan obat memiliki kemiripan yang besar dengan gambaran klinis banyak penyakit kulit sejati, beberapa penyakit menular, serta reaksi toksik dan pseudo-alergi.

Dengan mempertimbangkan hal di atas, maka digunakanlah diagnosis penyakit akibat obat secara bertahap:

• evaluasi data riwayat alergi dan kriteria klinis untuk penyakit akibat obat;
• evaluasi hasil pemeriksaan klinis dan laboratorium;
• penilaian pemeriksaan imunologi spesifik untuk mengidentifikasi faktor etiologi proses alergi;
• diagnosis diferensial antara reaksi alergi sejati dan reaksi alergi semu terhadap obat;
• diagnosis diferensial penyakit akibat obat dan reaksi toksik;
• diagnostik diferensial penyakit akibat obat dan beberapa penyakit menular (campak, demam berdarah, rubella, cacar air, sifilis segar sekunder dini dan berulang);
• diagnosis diferensial penyakit akibat obat dan dermatosis sejati;
• diagnosis diferensial penyakit akibat obat dan reaksi psikogenik (psikofobia).

Diagnosis reaksi alergi sejati dan pseudo-alergi terutama didasarkan pada kriteria subjektif perbedaannya (pada alergi semu, menurut anamnesis alergi, tidak ada periode sensitisasi; durasi reaksi alergi semu berlangsung singkat; tidak ada reaksi berulang saat menggunakan obat yang secara kimiawi mirip). Dari kriteria diagnostik diferensial objektif, seseorang hanya dapat mengandalkan hasil uji imunologi spesifik tabung reaksi, yang, pada reaksi alergi semu terhadap obat, biasanya negatif.

Efek samping obat yang bersifat toksik ditunjukkan oleh:

• overdosis obat; penumpukan obat akibat gangguan eliminasi akibat gagal hati dan ginjal; deteksi enzimopati, yang ditandai dengan perlambatan metabolisme dosis terapeutik obat.
• Tes intradermal positif dengan larutan garam menunjukkan psikofobia.
• Kontroversi paling besar muncul saat menetapkan diagnosis etiologi penyakit yang disebabkan obat.
• Sebagai aturan, diagnosis etiologi penyakit yang disebabkan obat dilakukan dengan menggunakan:
• tes provokatif (tes sublingual, tes nasal, tes kulit);
• tes imunologi dan biofisik spesifik.

Dari uji provokatif, uji sublingual, nasal, dan konjungtiva jarang dilakukan, meskipun kasus komplikasi alergi belum dijelaskan. Secara tradisional, penentuan stadium bertahap dari uji tetes, aplikasi, skarifikasi, dan intradermal lebih banyak digunakan, yang nilai diagnostiknya masih bisa diperdebatkan selama beberapa dekade. Seiring dengan penentang penggunaan uji kulit untuk tujuan prognosis dan diagnostik penyakit akibat obat, bahkan mereka yang mengandalkan penentuan stadium mengakui ketidakpraktisannya, terkait dengan bahaya bagi kehidupan pasien dan rendahnya kandungan informasi karena perkembangan reaksi positif palsu dan negatif palsu. Sementara itu, dalam beberapa tahun terakhir, rancangan perintah baru tentang peningkatan diagnostik penyakit akibat obat telah dikeluarkan, di mana penekanan diagnostik terus diberikan pada uji kulit.

Penyebab paling umum reaksi positif palsu pada tes kulit adalah: peningkatan sensitivitas kapiler kulit terhadap iritasi mekanis; aksi iritasi non-spesifik dari alergen karena persiapannya yang tidak tepat (alergen harus isotonik dan memiliki reaksi netral); kesulitan dalam pemberian dosis alergen yang diberikan; sensitivitas terhadap bahan pengawet (fenol, gliserin, thimerosal); reaksi metalergik (reaksi positif pada musim tertentu dalam setahun terhadap alergen yang tidak bereaksi pada pasien di waktu lain dalam setahun); adanya kelompok alergen yang sama di antara beberapa alergen; penggunaan larutan non-standar untuk mengencerkan obat.

Berikut ini adalah beberapa penyebab reaksi negatif palsu: tidak adanya alergen obat yang diperlukan; hilangnya sifat alergenik dari produk obat karena penyimpanannya yang lama dan tidak tepat atau selama proses pengenceran, karena belum ada alergen obat yang terstandarisasi; tidak adanya atau berkurangnya sensitivitas kulit pasien yang disebabkan oleh:

• tidak adanya antibodi yang menyebabkan sensitivitas kulit;
• tahap awal perkembangan hipersensitivitas;
• menipisnya cadangan antibodi selama atau setelah eksaserbasi penyakit;
• penurunan reaktivitas kulit yang berhubungan dengan gangguan suplai darah, pembengkakan, dehidrasi, paparan radiasi ultraviolet, dan usia tua;
• diminum oleh pasien segera sebelum menguji antihistamin.

Faktor penting yang membatasi penggunaan uji kulit dengan obat-obatan adalah nilai diagnostik relatifnya, karena pencatatan hasil positifnya sampai batas tertentu menunjukkan adanya alergi, dan hasil negatif sama sekali tidak menunjukkan tidak adanya kondisi alergi pada pasien. Fakta ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa, pertama, sebagian besar obat adalah hapten - alergen tidak lengkap yang menjadi lengkap hanya ketika mereka mengikat albumin serum darah. Itulah sebabnya tidak selalu mungkin untuk menciptakan kembali reaksi pada kulit yang sesuai dengan yang terjadi di tubuh pasien. Kedua, hampir semua obat mengalami sejumlah transformasi metabolik dalam tubuh, dan sensitisasi berkembang, sebagai suatu peraturan, bukan pada obat itu sendiri, tetapi pada metabolitnya, yang juga dapat dinyatakan sebagai reaksi negatif terhadap obat yang diuji.

Selain kandungan informasinya yang rendah dan nilai diagnostik yang relatif, terdapat banyak kontraindikasi lain untuk tes kulit, yang utamanya adalah: fase akut dari penyakit alergi apa pun; riwayat syok anafilaksis, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson; penyakit infeksi akut yang terjadi bersamaan; eksaserbasi penyakit kronis yang terjadi bersamaan; kondisi dekompensasi pada penyakit jantung, hati, ginjal; penyakit darah, penyakit onkologis, sistemik dan autoimun; sindrom kejang, penyakit saraf dan mental; tuberkulosis dan konversi tes tuberkulin; tirotoksikosis; diabetes melitus berat; kehamilan, menyusui, 2-3 hari pertama siklus menstruasi; usia di bawah tiga tahun; masa pengobatan dengan antihistamin, stabilisator membran, hormon, bronkodilator.

Salah satu hal penting yang membatasi penggunaan uji kulit adalah ketidakmungkinanan memprediksi perkembangan efek samping yang tidak dimediasi oleh imunoglobulin E. Pelaksanaan uji kulit menjadi rumit karena ketidaksesuaian obat yang tidak larut untuknya, serta lamanya pelaksanaannya saat bertahap, terutama mengingat bahwa pengujian dalam modifikasi apa pun hanya dapat dilakukan dengan satu obat per hari, dan nilai diagnostiknya terbatas pada jangka waktu yang singkat. Jelas, dengan mempertimbangkan semua kekurangan uji kulit dengan obat, uji kulit tidak termasuk dalam standar diagnostik, yaitu dalam daftar metode wajib untuk memeriksa pasien dengan reaksi alergi-toksik akut terhadap obat, yang direkomendasikan oleh Institut Imunologi Kementerian Kesehatan Federasi Rusia dan Asosiasi Ahli Alergi dan Imunologi Klinis Rusia. Sementara itu, dalam berbagai publikasi tidak hanya di masa lalu tetapi juga beberapa tahun terakhir, termasuk dalam dokumen legislatif Ukraina, uji kulit terus direkomendasikan baik untuk tujuan menetapkan diagnosis etiologi penyakit akibat obat maupun untuk tujuan memprediksinya sebelum memulai pengobatan, terutama sebelum memberikan terapi antibiotik suntik. Dengan demikian, menurut perintah Kementerian Kesehatan dan Akademi Ilmu Kedokteran Ukraina tertanggal 02.04.2002 No. 127 "Tentang langkah-langkah organisasi untuk penerapan teknologi modern untuk diagnosis dan pengobatan penyakit alergi" dan lampiran No. 2 yang dilampirkan dalam bentuk Petunjuk tentang prosedur untuk melakukan diagnostik alergi obat di semua lembaga medis dan pencegahan, saat meresepkan pengobatan kepada pasien yang menggunakan antibiotik dan anestesi suntik, tes kulit wajib diatur untuk mencegah komplikasi farmakoterapi. Menurut petunjuk, antibiotik diencerkan dengan larutan bersertifikat sehingga 1 ml mengandung 1000 U antibiotik yang sesuai. Tes kulit dilakukan pada lengan bawah, setelah menyeka kulit dengan larutan etil alkohol 70% dan mundur 10 cm dari tikungan siku, dengan interval 2 cm di antara tes, dan secara bersamaan dengan tidak lebih dari 3-4 sediaan obat, serta secara paralel dengan kontrol positif (larutan histamin 0,01%) dan negatif (cairan pengencer). Disarankan untuk melakukan terutama uji tusuk, yang, tidak seperti uji skarifikasi, lebih terpadu, spesifik, estetis, ekonomis, kurang berbahaya dan traumatis. Untuk lebih meningkatkan konten informasi pengujian kulit, disarankan untuk melakukan uji tusuk rotasi, yang intinya adalah bahwa setelah menusuk kulit, lanset khusus difiksasi hingga 3 detik, dan kemudian diputar bebas 180 derajat ke satu arah dan 180 derajat ke arah lain. Reaksi dicatat setelah 20 menit (dengan reaksi negatif - tidak ada hiperemia, dengan reaksi yang dipertanyakan - hiperemia 1-2 mm,dengan reaksi positif - 3-7 mm, dengan reaksi positif - 8-12 mm,dalam kasus reaksi hiperergik - 13 mm atau lebih).

Dalam Petunjuk tentang prosedur untuk melakukan diagnostik alergi obat, selain sifat pertanyaan yang dapat diperdebatkan tentang keabsahan penggunaan tes kulit dengan obat untuk tujuan ini, ada banyak poin kontroversial lainnya mengenai teknologi penerapannya. Jadi, menurut petunjuk, tes provokasi kulit dapat dilakukan dalam kasus reaksi alergi jenis reagin, sedangkan dalam kasus reaksi jenis sitotoksik dan kompleks imun, tes laboratorium diindikasikan, dan dalam kasus reaksi hipersensitivitas tertunda - tes laboratorium dan tes aplikasi. Namun, seperti yang ditunjukkan oleh pengamatan klinis, sebelum memulai terapi antibiotik injeksi, tidak mungkin untuk memprediksi terlebih dahulu jenis reaksi alergi pada pasien dengan anamnesis alergi yang tidak terbebani, jika reaksi ini tiba-tiba berkembang.

Yang tidak kalah kontroversial adalah indikasi tentang kemungkinan melakukan uji kulit secara bersamaan dengan 3-4 obat, karena ada pendapat yang saling bertentangan tentang hal ini, yang menurutnya uji kulit hanya dapat dilakukan dengan satu obat pada hari yang sama.

Diragukan apakah mungkin untuk menerapkan instruksi yang mendalilkan bahwa pengujian kulit dengan obat-obatan harus dilakukan di bawah pengawasan seorang ahli alergi atau dokter yang telah menjalani pelatihan alergi khusus, termasuk tindakan untuk memberikan perawatan resusitasi kepada pasien dengan anafilaksis. Ada sejumlah kecil spesialis semacam itu di Ukraina, yang hanya diwakili oleh dokter dari kantor dan rumah sakit alergi kota dan regional, dan oleh karena itu, pengujian kulit dengan obat-obatan di semua lembaga medis dan pencegahan, menurut dokumen peraturan, akan dilakukan, seperti sebelumnya, oleh pekerja medis yang tidak terlatih. Faktanya, dokumen peraturan tentang organisasi layanan alergi di Ukraina tidak memiliki dasar ekonomi untuk implementasinya, karena, mengingat situasi ekonomi di negara itu, saat ini tidak realistis untuk melatih spesialis yang kompeten dalam alergi untuk semua lembaga medis, seperti halnya menyediakan lembaga-lembaga ini dengan instrumen dan perlengkapan obat standar untuk diagnostik skrining.

Dengan mempertimbangkan semua kekurangan dan kontraindikasi tes kulit, serta peningkatan tahunan dalam reaksi alergi dan pseudoalergi terhadap obat-obatan, kelayakan penggunaannya dengan antibiotik sebelum dimulainya terapi antibiotik injeksi dipertanyakan, baik pada pasien dengan dermatosis umum dengan pioderma yang rumit, dan pada pasien dengan infeksi menular seksual, dalam periode akut atau subakut penyakit mereka. Sementara itu, terlepas dari semua kontraindikasi dan bahaya tes kulit, serta konten informasinya yang rendah, dokumen legislatif mengenai layanan dermatovenereologi terus menekankan kelayakan penggunaannya sebelum dimulainya terapi antibiotik, sebagaimana dibuktikan oleh rancangan perintah baru yang diterbitkan oleh Kementerian Kesehatan dan Akademi Ilmu Kedokteran Nasional Ukraina tentang peningkatan diagnosis penyakit obat, di mana penekanannya masih pada tes kulit.

Menurut pendapat kami, karena tes kulit dengan obat-obatan memiliki banyak kontraindikasi dan keterbatasan, dan juga berbahaya bagi kehidupan pasien dan sering kali penuh dengan kemungkinan memperoleh hasil positif palsu dan negatif palsu, lebih bijaksana untuk menggunakan tes imunologi khusus ketika melakukan diagnostik etiologi. Sikap terhadap mereka, serta tes kulit, tidak kalah kontroversial karena kekurangannya: durasi implementasi; kurangnya alergen obat diagnostik standar; kesulitan dalam memperoleh basis material yang diperlukan (vivarium, laboratorium radioimun, mikroskop fluoresensi, penganalisis immunoassay enzim, sistem uji, dll.). Selain itu, harus diperhitungkan bahwa masih belum ada alergen obat diagnostik standar, sebagai akibatnya perlu untuk bekerja dengan alergen yang ditandai dengan berbagai parameter fisikokimia, yang tidak selalu memungkinkan untuk memilih konsentrasi optimal, serta pelarutnya. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, metode biofisik untuk diagnostik cepat penyakit yang disebabkan obat telah dikembangkan, yang memungkinkan diagnostik etiologi dilakukan dalam waktu 20-30 menit, sementara hampir semua tes imunologi spesifik memerlukan waktu lama untuk dilakukan.

Dari metode biofisika diagnostik ekspres etiologi penyakit yang disebabkan oleh obat, yang dikembangkan di Lembaga Negara “Institut Dermatologi dan Venereologi dari Akademi Ilmu Kedokteran Nasional Ukraina”, berikut ini harus diperhatikan, berdasarkan penilaian:

• intensitas maksimum pendaran cahaya ultra-lemah dari serum darah yang diinkubasi terlebih dahulu dengan alergen obat yang diduga dan diinduksi oleh hidrogen peroksida;
• tingkat timbulnya hemolisis eritrosit pada adanya dugaan alergen obat;
• laju sedimentasi eritrosit pada adanya dugaan alergen obat;
• tingkat penyerapan ultrasonik pada eritrosit yang diinkubasi terlebih dahulu dengan alergen obat yang diduga.

Selain itu, lembaga ini telah mengembangkan perangkat diagnostik untuk diagnostik ekspres etiologi dengan menilai: laju sedimentasi eritrosit (bekerja sama dengan Universitas Teknik Nasional Radio Elektronika); tingkat penyerapan ultrasound oleh eritrosit yang diinkubasi terlebih dahulu dengan alergen obat yang diduga (bekerja sama dengan Pabrik Pembuatan Instrumen TG Shevchenko Kharkov).

Sistem informasi otomatis (AIS), yang dikembangkan bersama dengan Universitas Politeknik Nasional Kharkiv dan Institut Elektronik Radio Kharkiv, memberikan bantuan besar dalam diagnosis dini penyakit yang disebabkan oleh obat. Sistem ini memungkinkan: mengidentifikasi kelompok risiko; mengukur tingkat risiko alergodermatosis untuk setiap individu yang diperiksa; menilai kondisi psikoemosional pekerja dan karyawan perusahaan; melakukan seleksi profesional otomatis terhadap pelamar kerja; menyimpan catatan penyakit alergi yang berhubungan dengan pekerjaan dan akibat pekerjaan; menganalisis efektivitas tindakan pencegahan; memberikan rekomendasi tentang pilihan kompleks pencegahan individu tergantung pada kondisi homeostasis imun dan kemampuan adaptif dan kompensasi tubuh.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pengobatan penyakit yang disebabkan oleh obat

Pengobatan bronkitis akibat obat sulit dilakukan karena seringnya terjadi polisensitisasi bahkan terhadap kortikosteroid dan antihistamin. Pengobatan ini didasarkan pada data mekanisme patogenetik dan mempertimbangkan kondisi individu. Pengobatan bronkitis akibat obat dilakukan dalam dua tahap. Pada tahap pertama pengobatan, tindakan diambil untuk mengeluarkan pasien dari kondisi akut, di mana metode yang paling efektif adalah mengeluarkan obat yang membuat pasien sensitif dari tubuh dan lingkungan, serta menyingkirkan penggunaan lebih lanjut, yang tidak selalu memungkinkan. Obat utama untuk manifestasi akut bronkitis akibat obat dalam kondisi modern tetap kortikosteroid. Tempat penting dalam terapi ditempati oleh antihistamin dan tindakan yang bertujuan untuk menormalkan keseimbangan air-elektrolit-protein dengan memperkenalkan larutan detoksifikasi (larutan isotonik, rheopolyglucin, hemodez) dan diuretik (lasix, furosemide, dll.). Sementara itu, kurangnya obat hiposensitisasi suntik modern menciptakan kesulitan dalam memberikan terapi intensif kepada pasien dengan syok anafilaksis.

Tempat penting dalam pengobatan penyakit akibat obat dengan manifestasi klinis akut ditempati oleh terapi eksternal. Selain losion, salep dan krim kortikosteroid banyak digunakan, yang efektivitasnya tidak hanya bergantung pada kortikosteroid aktif, tetapi juga pada dasarnya. Krim Advantan, Elokom, Celestoderm B patut mendapat perhatian khusus, dan jika terjadi infeksi - Celestoderm dengan Garamicin, Diprogent.

Tahap kedua pengobatan dimulai pada tahap remisi, di mana serangkaian tindakan lengkap dilakukan yang bertujuan untuk mengubah reaktivitas pasien dan mencegah kekambuhan di masa mendatang. Dalam kasus polisensitisasi terhadap obat-obatan, yang sering dikombinasikan dengan alergi makanan, bakteri, serbuk sari, matahari, dan dingin, terapi non-spesifik diindikasikan, yang menggunakan agen desensitisasi tradisional (kortikosteroid dan antihistamin, kalsium, natrium, dll.). Dari antihistamin, preferensi diberikan kepada obat generasi kedua (claritin, semprex, histalong) atau generasi ketiga (telfast, histafen, xyzal), yang memiliki afinitas dan kekuatan ikatan yang tinggi terhadap reseptor HI, yang, bersama dengan tidak adanya efek sedatif, memungkinkan penggunaan obat sekali sehari, untuk waktu yang lama tanpa menggantinya dengan antihistamin alternatif lainnya. Bagi pasien dengan riwayat penyakit berulang akibat obat, obat pilihan saat ini adalah antihistamin generasi ketiga Telfast, Gistafen, Xyzal, yang bebas dari efek samping obat generasi kedua - efek pada sistem saraf pusat dan kardiovaskular.

Enterosorpsi (karbon aktif, sorbogel, polyphepan, enterodesis, dll.) berhasil digunakan.

Berdasarkan data tentang regulasi neurohumoral proses imunogenesis, obat dengan aksi pemblokiran adrenergik digunakan - penghambat adrenergik domestik - piroksan dan butiroksan, yang bekerja secara selektif pada neuron adrenergik yang terkonsentrasi di hipotalamus.

Dengan mempertimbangkan peran sistem saraf otonom dalam mekanisme perkembangan penyakit yang disebabkan oleh obat, maka efektif untuk meresepkan kvateron (dosis harian 0,04-0,06 g), yang memiliki efek normalisasi pada disfungsi sistem saraf otonom karena blokade reseptor H-kolinergik ganglia otonom. Obat antioksidan (vitamin A, E, C, dll.), akupunktur dan variasinya - terapi qigong efektif. Penggunaan metode pengobatan non-obat dan fisioterapi lainnya yang lebih luas telah ditunjukkan, seperti electrosleep, terapi gelombang mikro pada kelenjar adrenal, magnetoterapi, terapi ultrasound, terapi UHF, elektroforesis obat, psikoterapi, hipnosis, klimatoterapi, hipotermia, dll.

Di antara metode baru pengobatan penyakit akibat obat yang dikembangkan di lembaga tersebut, berikut ini perlu diperhatikan:

• metode berurutan-kompleks, yang terdiri dari efek berurutan dari kompleks obat-obatan pada berbagai tingkat integrasi tubuh, dimulai dari bagian yang lebih tinggi dari sistem saraf pusat dan berakhir dengan organ-organ imunogenesis;
• Bahasa Indonesia: suatu metode untuk merawat pasien yang menderita penyakit kulit alergi dengan anamnesis alergi yang rumit, yang meliputi pemberian ultrasonografi ke area proyeksi kelenjar adrenal, yang dibedakan dengan fakta bahwa medan magnet bolak-balik dengan intensitas 1-2 W/cm2 juga diberikan setiap hari ke kelenjar timus selama 10 menit, dalam mode konstan, sedangkan ultrasonografi diberikan dua hari sekali, menggunakan pemancar dengan diameter 4 cm, teknik labil, mode pulsa, intensitas 0,4 W/cm2, durasi prosedur adalah 5 menit di setiap sisi hingga remisi klinis terjadi;
• Bahasa Indonesia: suatu metode untuk merawat pasien yang alergi terhadap obat-obatan, termasuk resep kompleks agen farmakologis dan pengaruh fisioterapi, yang dibedakan oleh fakta bahwa dalam kasus alergi sejati, konflik imunologis dinormalisasi dengan meresepkan terapi magnetik menggunakan metode transserebral dan ultrasonografi ke area proyeksi timus, yang diselingi setiap dua hari dengan terapi gelombang mikro ke area nodus simpatis serviks dan ultrasonografi ke area proyeksi limpa, dan dalam kasus alergi semu, hubungan kortiko-hipotalamus-hipofisis dan fungsi hati dikoreksi dengan meresepkan terapi magnetik ke zona kerah dan ultrasonografi ke area proyeksi hati, tingkat histamin - dengan antihistamin, tingkat asam lemak tak jenuh - dengan antagonis kalsium, dan aktivitas komplemen - dengan inhibitor proteolisis, mengulangi rejimen pengobatan sampai remisi klinis terjadi;
• suatu metode untuk merawat pasien yang menderita penyakit kulit alergi dengan anamnesis alergi yang rumit, yang meliputi pemberian ultrasonografi pada area proyeksi kelenjar adrenal, yang dibedakan dengan fakta bahwa penyinaran laser suprakubital juga dilakukan selama 15 menit pada daya laser 5 hingga 15 W, dengan prosedur ini dilakukan secara bergantian setiap dua hari, dan medan magnet bergantian dengan intensitas 1-2 W juga diberikan ke kelenjar timus setiap hari selama 10 menit dalam mode konstan hingga terjadi remisi klinis;
• metode pengobatan penyakit kulit dengan riwayat alergi yang rumit, termasuk agen farmakologis, yang dibedakan dengan fakta bahwa elektrosonforesis dengan piroksan (dengan hipertensi bersamaan) atau butiroksan (dengan hipotensi bersamaan dan tekanan darah normal) juga diresepkan setiap dua hari, dan pada hari-hari yang tidak terisi - terapi gelombang mikro pada proyeksi kelenjar adrenal;
• suatu metode pengobatan penyakit kulit dengan anamnesis alergi yang rumit, yang meliputi agen farmakologis, yang dibedakan dengan fakta bahwa elektroterapi frekuensi tinggi juga diresepkan pada proyeksi kelenjar adrenal, yang diselingi dengan tidur listrik, sedangkan pada hari-hari tidur listrik, fonoforesis ultrasonik tokoferol asetat juga diresepkan pada proyeksi hati;
• metode pengobatan penyakit kulit dengan anamnesis alergi yang berat, termasuk agen farmakologis, yang dibedakan dengan fakta bahwa hipotermia lokal juga diresepkan, bergantian dengan efek suhu rendah pada 3-4 BAP tindakan refleks umum dan segmental, sedangkan suhu paparan selama terapi dikurangi dari + 20 menjadi - 5 derajat Celcius, dan periode paparan ditingkatkan dari 1 menjadi 10 menit.

Mengenai penggunaan teknologi baru dalam pengobatan penyakit polisensitisasi akibat obat pada tahap remisi, aplikator koreksi resonansi beban pertukaran informasi "AIRES" dapat dianggap sebagai sarana pilihan, jika tubuh dianggap sebagai organ yang merasakan dan mengirimkan aliran informasi yang berkesinambungan, dan penyakit akibat obat merupakan hasil dari kegagalan informasi.

Jika penyakit akibat obat dianggap sebagai gangguan mekanisme perlindungan dan adaptasi serta pelanggaran adaptasi (maladaptasi) yang disertai perubahan struktural dan fungsional di semua tingkatan, terutama gangguan pada sistem neuroendokrin dan imun, yang merupakan dasar patogenetik perkembangan penyakit, maka dalam beberapa tahun terakhir ini semakin diminati masalah imunoterapi, yakni pemberian resep kepada pasien berupa kompleks obat yang secara aktif memengaruhi reaktivitas imun tubuh, tergantung pada gangguan yang teridentifikasi pada satu atau beberapa bagian sistem imun.

Bila penyakit akibat obat dianggap sebagai suatu proses kronis berulang dan stres yang menyertainya disebabkan oleh pelanggaran adaptasi, maka hal itu akan menimbulkan perubahan fisik dan psikologis dengan berkembangnya tanda-tanda khas sindrom kelelahan kronis disertai gejala astenik, yang mengurangi kualitas hidup pasien dan memerlukan tindakan rehabilitasi, yang mana selama proses tersebut sebaiknya diberikan pilihan pada metode non-obat atau kombinasinya dengan agen hiposensitisasi.

Merangkum semua hal di atas, perlu dicatat bahwa, seiring dengan keberhasilan dalam masalah penyakit obat, masih banyak masalah yang belum terselesaikan. Dengan demikian, masalah bekerja dengan Klasifikasi Statistik Medis Internasional Penyakit, Revisi Kesepuluh (ICD-10) masih terbuka. Tidak ada statistik resmi tentang prevalensi penyakit obat, yang membuatnya tidak mungkin untuk menganalisis dinamikanya berdasarkan wilayah, mempersulit penerapan tindakan pencegahan, anti-kambuh, dan rehabilitasi di antara pasien dan kelompok risiko. Kesulitan dalam diagnosis banding penyakit obat dan dermatosis sejati (urtikaria, vaskulitis, eksim, dll.), beberapa penyakit menular (demam merah, campak, rubella, kudis, sifilis berulang, dll.), reaksi psikogenik dan pseudo-alergi terhadap obat-obatan menciptakan situasi di mana sulit bagi dokter yang berpraktik untuk membuat diagnosis yang benar, sehubungan dengan itu pasien dengan penyakit obat sering terdaftar di bawah diagnosis lain. Situasinya diperparah oleh fakta bahwa meskipun, berdasarkan anamnesis alergi dan data klinis, ada kecurigaan bahwa pasien mengembangkan penyakit akibat obat, sebagian besar dokter tidak dapat memastikan diagnosis klinis mereka dengan hasil tes imunologi spesifik karena fakta bahwa banyak institusi medis tidak terlibat dalam diagnostik etiologi.

Di antara isu-isu kontroversial, orang dapat menunjukkan kurangnya pandangan terpadu tentang terminologi dan klasifikasi penyakit yang disebabkan oleh obat, serta anjuran atau tidak adanya tes kulit dengan obat-obatan sebelum operasi dan dimulainya terapi antibiotik. Yang tidak kalah kontroversial adalah masalah konsensus di antara dokter kulit dan ahli alergi tentang pengelolaan pasien dengan penyakit yang disebabkan oleh obat dan dermatosis alergi lainnya. Diketahui bahwa tanggung jawab fungsional ahli alergi adalah untuk mengidentifikasi faktor etiologi alergi dan mengobatinya terutama dengan alergen spesifik. Namun, pengamatan jangka panjang menunjukkan bahwa pengobatan spesifik penyakit yang disebabkan oleh obat dan dermatosis alergi saat ini praktis tidak digunakan. Diagnostik spesifik untuk mengidentifikasi obat yang bertanggung jawab atas perkembangan kondisi alergi penting, tetapi masih tambahan. Peran utama dalam mendiagnosis penyakit yang disebabkan oleh obat, bersama dengan data anamnesis alergologis, adalah gambaran klinis. Oleh karena itu, untuk pasien dengan penyakit yang disebabkan obat dengan manifestasi dominan pada kulit, yang paling sering didaftarkan, spesialis utama adalah dokter kulit, karena hanya dia yang mampu melakukan diagnosis banding manifestasi klinis yang menyerupai dermatosis sejati. Seorang ahli alergi, bahkan yang berkualifikasi, tetapi tidak memiliki pengetahuan tentang dermatologi, dapat salah menafsirkan manifestasi klinis dan menganggap penyakit kulit atau infeksi sebagai penyakit yang disebabkan obat.

Prof. EN Soloshenko. Penyakit akibat obat dalam masalah efek samping obat: keadaan terkini // Jurnal Medis Internasional - No. 3 - 2012