Polisitemia sejati: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Polisitemia sejati (polisitemia primer) adalah penyakit mieloproliferatif kronis idiopatik yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel darah merah (eritrositosis), peningkatan hematokrit dan viskositas darah, yang dapat menyebabkan perkembangan trombosis. Hepatosplenomegali dapat berkembang dengan penyakit ini. Untuk menegakkan diagnosis, perlu untuk menentukan jumlah sel darah merah dan menyingkirkan penyebab eritrositosis lainnya. Pengobatan terdiri dari pertumpahan darah berkala, dalam beberapa kasus obat mielosupresif digunakan.

Epidemiologi

Polisitemia vera (PV) merupakan kelainan mieloproliferatif yang paling umum; insidensinya adalah 5 kasus per 1.000.000 orang, dan pria lebih sering terkena (rasio sekitar 1,4:1). Usia rata-rata pasien saat diagnosis adalah 60 tahun (kisaran: 15–90 tahun, jarang terjadi pada anak-anak); 5% pasien berusia di bawah 40 tahun saat penyakit ini muncul.

[ 1 ], [ 2 ]

Penyebab polisitemia sejati

Jenis	Menyebabkan
Utama	Polisitemia vera
Sekunder	Oksigenasi jaringan yang berkurang: penyakit paru-paru, dataran tinggi, pirau intrakardiak, sindrom hipoventilasi, hemoglobinopati, karboksihemoglobinemia pada perokok. Produksi eritropoietin yang abnormal: tumor, kista
Relatif (sindrom palsu atau Gaisbeck)	Hemokonsentrasi: diuretik, luka bakar, diare, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesis

Polisitemia vera ditandai dengan peningkatan proliferasi semua lini sel, termasuk lini eritrosit, leukosit, dan trombosit. Peningkatan proliferasi eritrosit yang terisolasi disebut eritrositosis primer. Pada polisitemia vera, peningkatan produksi sel darah merah terjadi secara independen dari eritropoietin (EPO). Hematopoiesis ekstrameduler terjadi di limpa, hati, dan tempat lain dengan potensi hematopoietik. Siklus hidup sel darah tepi dipersingkat. Pada stadium lanjut penyakit, sekitar 25% pasien mengalami penurunan kelangsungan hidup sel darah merah dan hematopoiesis yang tidak memadai. Anemia, trombositopenia, dan mielofibrosis dapat terjadi; prekursor sel darah merah dan leukosit dapat dilepaskan ke dalam sirkulasi sistemik. Bergantung pada pengobatan, insidensi transformasi penyakit menjadi leukemia akut bervariasi dari 1,5 hingga 10%.

Pada polisitemia sejati, volume dan viskositas darah meningkat, yang menciptakan kecenderungan terjadinya trombosis. Karena fungsi trombosit terganggu, risiko pendarahan meningkat. Peningkatan tajam metabolisme mungkin terjadi. Pengurangan siklus hidup sel menyebabkan hiperurisemia.

[ 6 ], [ 7 ]

Gejala polisitemia sejati

Polisitemia sejati sering kali tidak bergejala. Terkadang peningkatan volume dan viskositas darah disertai dengan kelemahan, sakit kepala, pusing, gangguan penglihatan, kelelahan, dan sesak napas. Gatal-gatal umum terjadi, terutama setelah mandi air panas. Hiperemia wajah dan pletora vena retina dapat diamati. Ekstremitas bawah mungkin hiperemis, panas saat disentuh, dan nyeri, terkadang ada iskemia pada jari-jari (eritromelalgia). Pembesaran hati merupakan ciri khas, dan 75% pasien juga mengalami splenomegali, yang dapat sangat jelas.

Trombosis dapat terjadi pada berbagai pembuluh darah, yang mengakibatkan stroke, serangan iskemik transien, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi arteri atau vena retina, infark limpa, atau sindrom Budd-Chiari.

Pendarahan (biasanya di saluran pencernaan) terjadi pada 10-20% pasien.

Komplikasi dan konsekuensinya

Komplikasi hiperurisemia (misalnya, asam urat, batu ginjal) biasanya terlihat pada tahap polisitemia vera selanjutnya. Hipermetabolisme dapat menyebabkan demam ringan dan penurunan berat badan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostik polisitemia sejati

PV harus disingkirkan pada pasien dengan gejala khas (terutama bila disertai sindrom Budd-Chiari), tetapi kecurigaan pertama penyakit ini sering muncul bila kelainan terdeteksi pada tes darah umum (misalnya, dengan Ht> 54% pada pria dan> 49% pada wanita). Jumlah neutrofil dan trombosit dapat meningkat, sedangkan struktur morfologi sel-sel ini dapat terganggu. Karena PV adalah panmielosis, diagnosisnya jelas bila terjadi proliferasi ketiga garis keturunan darah tepi yang dikombinasikan dengan splenomegali tanpa adanya penyebab eritrositosis sekunder. Akan tetapi, tidak semua perubahan di atas selalu ada. Bila disertai mielofibrosis, dapat terjadi anemia dan trombositopenia, serta splenomegali masif. Prekursor leukosit dan eritrosit ditemukan dalam darah tepi, diamati anisositosis dan poikilositosis yang nyata, terdapat mikrosit, eliptosit, dan sel berbentuk tetesan air mata. Pemeriksaan sumsum tulang biasanya dilakukan dan menunjukkan panmielosis, megakariosit yang membesar dan teragregasi, dan (kadang-kadang) serat retikulin. Analisis sitogenetik sumsum tulang terkadang menunjukkan klon abnormal yang merupakan karakteristik sindrom mieloproliferatif.

Karena Ht mencerminkan proporsi sel darah merah per satuan volume darah utuh, peningkatan kadar Ht juga dapat disebabkan oleh penurunan volume plasma (eritrositosis relatif atau palsu, juga disebut polisitemia stres atau sindrom Gaisbeck). Sebagai salah satu tes pertama yang membantu membedakan polisitemia sejati dari hematokrit yang meningkat karena hipovolemia, diusulkan untuk menentukan jumlah sel darah merah. Perlu diperhatikan bahwa dengan polisitemia sejati, volume plasma juga dapat meningkat, terutama jika terjadi splenomegali, yang membuat Ht menjadi normal secara palsu, meskipun terdapat eritrositosis. Dengan demikian, peningkatan massa sel darah merah diperlukan untuk diagnosis eritrositosis sejati. Saat menentukan massa eritrosit menggunakan eritrosit yang diberi label kromium radioaktif ( ^51Cr ), massa eritrosit yang lebih besar dari 36 ml/kg pada pria (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) dan lebih besar dari 32 ml/kg pada wanita (normal 25,4 + 2,6 ml/kg) dianggap patologis. Sayangnya, banyak laboratorium tidak melakukan studi volume darah.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kriteria diagnostik untuk polisitemia vera

Eritrositosis, tidak adanya polisitemia sekunder, dan perubahan karakteristik pada sumsum tulang (panmielosis, pembesaran megakariosit dengan adanya agregat) dalam kombinasi dengan salah satu faktor berikut:

• Splenomegali.
• Tingkat eritropoietin plasma < 4 mIU/ml.
• Jumlah trombosit > 400.000/µl.
• Koloni endogen positif.
• Jumlah neutrofil > 10.000/µL tanpa adanya infeksi.
• Kelainan sitogenetik klonal pada sumsum tulang

Perlu dipikirkan penyebab eritrositosis (yang jumlahnya banyak). Penyebab yang paling umum adalah eritrositosis sekunder akibat hipoksia (konsentrasi HbO2 _dalam darah arteri < 92%), polisitemia perokok yang disebabkan oleh peningkatan kadar karboksihemoglobin, dan tumor yang menghasilkan eritropoietin dan zat-zat mirip eritropoietin. Perlu ditentukan saturasi oksigen arteri, kadar EPO serum, dan P (tekanan parsial O2, saat saturasi hemoglobin mencapai 50%). Pemeriksaan AP memungkinkan seseorang untuk menentukan afinitas hemoglobin terhadap O2 dan menyingkirkan adanya peningkatan afinitas hemoglobin (kelainan keturunan) sebagai penyebab eritrositosis. Pendekatan diagnostik alternatif juga dapat digunakan - mencari penyebab eritrositosis sebelum menentukan massa sel darah merah: dengan Ht lebih besar dari 53% pada pria atau lebih besar dari 46% pada wanita tanpa adanya penyebab eritrositosis sekunder, kemungkinan polisitemia sejati lebih besar dari 99%; namun, saat ini belum ada konsensus tentang pembenaran pendekatan ini.

Kadar EPO serum biasanya rendah atau normal pada pasien dengan polisitemia vera, meningkat pada eritrositosis terkait hipoksia, dan normal atau meningkat pada eritrositosis terkait tumor. Pasien dengan kadar EPO tinggi atau mikrohematuria harus dievaluasi dengan CT untuk mendeteksi patologi ginjal atau tumor lain yang mengeluarkan EPO, yang menyebabkan eritrositosis sekunder. Tidak seperti sumsum tulang dari individu yang sehat, kultur sumsum tulang dari pasien dengan polisitemia vera dapat membentuk koloni eritrosit tanpa penambahan EPO (yaitu, koloni endogen positif).

Meskipun tes laboratorium lain mungkin tidak normal pada polycythemia vera, sebagian besar tidak diperlukan: kadar vitamin B12 dan kapasitas pengikatan B12 sering meningkat, tetapi tes ini tidak hemat biaya. Biopsi sumsum tulang juga biasanya tidak diperlukan: biasanya menunjukkan hiperplasia semua lini sel darah, kelompok megakariosit, penurunan simpanan zat besi (paling baik dinilai dengan aspirasi sumsum tulang), dan peningkatan kadar retikulin. Hiperurisemia dan hiperurikosuria terjadi pada lebih dari 30% pasien. Tes diagnostik baru baru-baru ini telah diusulkan: peningkatan ekspresi gen PRV-1 dalam leukosit dan penurunan ekspresi C-Mpl (reseptor trombopoietin) pada megakariosit dan trombosit.

[ 16 ], [ 17 ]

Pengobatan polisitemia sejati

Karena polisitemia vera adalah satu-satunya bentuk eritrositosis yang dapat diobati dengan terapi mielosupresif, sangat penting untuk menegakkan diagnosis yang akurat. Terapi harus disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, kondisi umum, manifestasi klinis penyakit, dan parameter hematologi pasien.

Flebotomi. Flebotomi mengurangi risiko trombosis, memperbaiki gejala, dan mungkin merupakan satu-satunya metode terapi. Pertumpahan darah merupakan terapi pilihan bagi wanita usia subur dan pasien di bawah usia 40 tahun, karena tidak memiliki efek mutagenik. Sebagai aturan, indikasi untuk flebotomi adalah kadar Ht di atas 45% pada pria dan di atas 42% pada wanita. Pada awal terapi, 300-500 ml darah dikeluarkan setiap dua hari. Volume pengeluaran yang lebih kecil (200-300 ml dua kali seminggu) dilakukan pada pasien lanjut usia, serta pasien dengan patologi jantung dan serebrovaskular bersamaan. Setelah hematokrit berkurang di bawah nilai ambang batas, hematokrit harus ditentukan sebulan sekali dan dipertahankan pada tingkat ini menggunakan pertumpahan darah tambahan (bila diperlukan). Sebelum melakukan intervensi bedah yang direncanakan, jumlah sel darah merah harus dikurangi menggunakan flebotomi. Jika perlu, volume intravaskular dapat dipertahankan dengan infus larutan kristal atau koloid.

Aspirin (81–100 mg oral sekali sehari) mengurangi kejadian komplikasi trombotik. Pasien yang menjalani flebotomi saja atau flebotomi dikombinasikan dengan terapi mielosupresif harus mengonsumsi aspirin kecuali jika terdapat kontraindikasi.

Terapi mielosupresif. Terapi mielosupresif dapat diindikasikan untuk pasien dengan jumlah trombosit lebih dari 1/μl, ketidaknyamanan akibat organ visceral yang membesar, trombosis meskipun Ht kurang dari 45%, gejala hipermetabolisme atau gatal yang tidak terkendali, serta untuk pasien berusia di atas 60 tahun atau pasien dengan penyakit kardiovaskular yang tidak mentoleransi pertumpahan darah.

Fosfor radioaktif ( ^32P ) efektif pada 80-90% kasus. Durasi remisi berkisar antara 6 bulan hingga beberapa tahun. P ditoleransi dengan baik, dan jika penyakitnya stabil, jumlah kunjungan ke klinik dapat dikurangi. Namun, terapi P dikaitkan dengan peningkatan insiden transformasi leukemia, dan jika leukemia berkembang setelah pengobatan dengan fosfor, sering kali resisten terhadap kemoterapi induksi. Dengan demikian, terapi P memerlukan pemilihan pasien yang cermat (misalnya, hanya dilakukan pada pasien dengan kemungkinan kematian yang tinggi karena gangguan lain dalam waktu 5 tahun).

Hidroksiurea, penghambat enzim ribonukleosida difosfat reduktase, telah lama digunakan untuk mielosupresi; potensi leukemogeniknya terus dipelajari. Ht dikurangi hingga kurang dari 45% dengan pertumpahan darah, setelah itu pasien menerima hidroksiurea dengan dosis 20-30 mg/kg secara oral sekali sehari. Pasien dipantau setiap minggu dengan hitung darah lengkap. Setelah mencapai kondisi stabil, interval antara tes darah kontrol diperpanjang hingga 2 minggu, dan kemudian menjadi 4 minggu. Ketika kadar leukosit menurun hingga kurang dari 4000/μl atau trombosit hingga kurang dari 100.000/μl, asupan hidroksiurea dihentikan; ketika indikator kembali normal, dilanjutkan dengan dosis yang dikurangi 50%. Pada pasien dengan kontrol penyakit yang buruk, memerlukan flebotomi yang sering, atau dengan trombositosis (jumlah trombosit > 600.000/μL), dosis dapat ditingkatkan sebesar 5 mg/kg per bulan. Toksisitas akut jarang terjadi, tetapi dapat meliputi ruam, gejala gastrointestinal, demam, perubahan kuku, dan ulserasi kulit, yang mungkin memerlukan penghentian hidroksiurea.

Interferon a2b digunakan saat hidroksiurea gagal mengendalikan jumlah sel darah atau saat obat tersebut tidak dapat ditoleransi dengan baik. Dosis awal yang biasa adalah 3 U secara subkutan 3 kali seminggu.

Anagrelide merupakan obat baru yang memiliki efek lebih spesifik terhadap proliferasi megakariosit dibandingkan obat lain dan digunakan untuk menurunkan kadar trombosit pada pasien dengan penyakit mieloproliferatif. Keamanan obat ini selama penggunaan jangka panjang saat ini sedang dipelajari, tetapi menurut data yang tersedia, obat ini tidak berkontribusi terhadap transisi penyakit menjadi leukemia akut. Vasodilatasi disertai sakit kepala, palpitasi, dan retensi cairan dapat terjadi dengan penggunaan obat ini. Untuk meminimalkan efek samping yang diindikasikan, obat ini dimulai dengan dosis awal 0,5 mg dua kali sehari, kemudian dosis ditingkatkan setiap minggu sebesar 0,5 mg hingga jumlah trombosit menurun hingga kurang dari 450.000/mcL atau hingga dosisnya menjadi 5 mg dua kali sehari. Dosis rata-rata obat ini adalah 2 mg/hari.

Kebanyakan agen alkilasi dan, dalam tingkat yang lebih rendah, fosfor radioaktif (yang sebelumnya digunakan untuk mielosupresi) memiliki efek leukemoid dan harus dihindari.

Pengobatan komplikasi polisitemia vera

Dalam kasus hiperurisemia, jika disertai dengan gejala atau jika pasien menerima terapi mielosupresif, allopurinol 300 mg secara oral sekali sehari diperlukan. Gatal dapat dikurangi dengan mengonsumsi antihistamin, tetapi ini tidak selalu terjadi; terapi mielosupresif sering kali merupakan pengobatan yang paling efektif untuk komplikasi ini. Kolestiramin 4 g secara oral tiga kali sehari, siproheptadin 4 mg secara oral 3-4 kali sehari, simetidin 300 mg secara oral 4 kali sehari, paroksetin 20-40 mg secara oral sekali sehari juga dapat digunakan untuk meredakan gatal. Setelah mandi, kulit harus dikeringkan dengan lembut. Aspirin meredakan gejala eritromelalgia. Intervensi bedah elektif pada polisitemia vera harus dilakukan hanya setelah kadar Ht menurun hingga < 42% dan jumlah trombosit kurang dari 600.000/μl.

Ramalan cuaca

Tanpa pengobatan, 50% pasien dengan gejala penyakit ini meninggal dalam waktu 18 bulan setelah diagnosis. Dengan pengobatan, median kelangsungan hidup melebihi 10 tahun, dan pasien muda dapat hidup selama beberapa dekade. Penyebab kematian yang paling umum pada pasien adalah trombosis, diikuti oleh komplikasi metaplasia myeloid dan transisi penyakit menjadi leukemia.

[ 18 ]