Sindrom respons inflamasi sistemik dan sepsis

Peradangan merupakan reaksi perlindungan yang khas terhadap kerusakan lokal. Evolusi pandangan tentang sifat peradangan sebagian besar mencerminkan perkembangan konsep biologis umum yang mendasar tentang respons tubuh terhadap efek faktor yang merusak. Generalisasi data baru telah memungkinkan kita untuk mencapai tingkat pemahaman baru yang kualitatif tentang peradangan sebagai proses patologis umum yang mendasari patogenesis banyak kondisi kritis, termasuk sepsis, luka bakar parah dan trauma mekanis, pankreatitis destruktif, dll.

Konten utama konsep peradangan modern

Peradangan bersifat adaptif, disebabkan oleh reaksi mekanisme pertahanan tubuh terhadap kerusakan lokal. Tanda-tanda klasik peradangan lokal - hiperemia, peningkatan suhu lokal, pembengkakan, nyeri - dikaitkan dengan:

• restrukturisasi morfo-fungsional sel endotel venula pascakapiler,
• pembekuan darah di venula pascakapiler,
• adhesi dan migrasi transendotelial leukosit,
• aktivasi komplemen,
• kininogenesis,
• pelebaran arteriol,
• degranulasi sel mast.

Tempat khusus di antara mediator inflamasi ditempati oleh jaringan sitokin, yang mengendalikan proses penerapan reaktivitas imun dan inflamasi. Produsen utama sitokin adalah sel-T dan makrofag yang diaktifkan, serta, dalam berbagai tingkatan, jenis leukosit lainnya, endoteliosit venula pascakapiler, trombosit, dan berbagai jenis sel stroma. Sitokin bekerja terutama pada fokus inflamasi dan pada organ limfoid yang bereaksi, yang pada akhirnya melakukan sejumlah fungsi perlindungan.

Mediator dalam jumlah kecil mampu mengaktifkan makrofag dan trombosit, merangsang pelepasan molekul adhesi dari endotelium dan produksi hormon pertumbuhan. Reaksi fase akut yang berkembang dikendalikan oleh mediator proinflamasi interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, serta antagonis endogennya seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor terlarut untuk TNF, yang disebut mediator antiinflamasi. Dalam kondisi normal, menjaga keseimbangan antara mediator proinflamasi dan antiinflamasi menciptakan prasyarat untuk penyembuhan luka, penghancuran mikroorganisme patogen, dan pemeliharaan homeostasis. Perubahan adaptif sistemik dalam inflamasi akut meliputi:

• reaktivitas stres sistem neuroendokrin,
• demam,
• pelepasan neutrofil ke dalam sirkulasi dari depot pembuluh darah dan sumsum tulang,
• peningkatan leukopoiesis di sumsum tulang,
• hiperproduksi protein fase akut di hati,
• pengembangan bentuk umum respon imun.

Konsentrasi normal sitokin proinflamasi utama dalam darah biasanya tidak melebihi 5-10 pg/ml. Dalam kasus peradangan lokal yang parah atau kegagalan mekanisme yang membatasi jalannya, beberapa sitokin - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - dapat memasuki sirkulasi sistemik, memberikan efek jarak jauh di luar fokus utama. Dalam kasus ini, kandungannya dalam darah dapat melebihi nilai normal hingga puluhan dan bahkan ratusan kali lipat. Ketika sistem regulasi tidak dapat mempertahankan homeostasis, efek destruktif sitokin dan mediator lainnya mulai mendominasi, yang menyebabkan gangguan permeabilitas dan fungsi endotel kapiler, timbulnya sindrom DIC, pembentukan fokus peradangan sistemik yang jauh, dan perkembangan disfungsi organ. Faktor humoral sekunder dari peradangan sistemik mencakup hampir semua zat aktif biologis endogen yang diketahui: enzim, hormon, produk metabolisme, dan regulator (total lebih dari 200 zat aktif biologis).

Efek gabungan mediator membentuk sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS).

Tiga tahap utama mulai dibedakan dalam perkembangannya.

Tahap 1. Produksi sitokin lokal sebagai respons terhadap infeksi

Tempat khusus di antara mediator inflamasi ditempati oleh jaringan sitokin, yang mengendalikan proses penerapan reaktivitas imun dan inflamasi. Produsen utama sitokin adalah sel-T dan makrofag yang diaktifkan, serta, dalam berbagai tingkatan, jenis leukosit lainnya, endoteliosit venula pascakapiler (PCV), trombosit, dan berbagai jenis sel stroma. Sitokin bekerja terutama pada fokus inflamasi dan pada wilayah organ limfoid yang bereaksi, dan pada akhirnya melakukan sejumlah fungsi perlindungan, berpartisipasi dalam proses penyembuhan luka dan perlindungan sel-sel tubuh dari mikroorganisme patogen.

Tahap 2: Pelepasan sejumlah kecil sitokin ke dalam sirkulasi sistemik

Sejumlah kecil mediator mampu mengaktifkan makrofag, trombosit, pelepasan molekul adhesi dari endotelium, dan produksi hormon pertumbuhan. Reaksi fase akut yang berkembang dikendalikan oleh mediator proinflamasi (interleukin IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekrosis tumor (TNF), dll.) dan antagonis endogennya, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor terlarut untuk TNF, dll., yang disebut mediator antiinflamasi. Dengan menjaga keseimbangan dan hubungan yang terkendali antara mediator proinflamasi dan antiinflamasi dalam kondisi normal, prasyarat tercipta untuk penyembuhan luka, penghancuran mikroorganisme patogen, dan pemeliharaan homeostasis. Perubahan adaptif sistemik selama peradangan akut meliputi reaktivitas stres pada sistem neuroendokrin, demam, pelepasan neutrofil ke dalam sirkulasi dari depot pembuluh darah dan sumsum tulang, peningkatan leukopoiesis dalam sumsum tulang, hiperproduksi protein fase akut di hati, dan perkembangan bentuk respons imun umum.

Tahap 3. Generalisasi reaksi inflamasi

Dalam kasus peradangan berat atau kegagalan sistemiknya, beberapa jenis sitokin TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transforming growth factor ß, IFN-y (dalam infeksi virus) dapat menembus ke dalam sirkulasi sistemik dan terakumulasi di sana dalam jumlah yang cukup untuk menerapkan efek jarak jauhnya. Dalam kasus ketidakmampuan sistem regulasi untuk mempertahankan homeostasis, efek destruktif dari sitokin dan mediator lainnya mulai mendominasi, yang mengarah pada gangguan permeabilitas dan fungsi endotel kapiler, timbulnya sindrom DIC, pembentukan fokus peradangan sistemik yang jauh, dan perkembangan disfungsi mono dan poliorgan. Setiap gangguan dalam homeostasis yang dapat dirasakan oleh sistem imun sebagai sesuatu yang merusak atau berpotensi merusak tampaknya juga dapat bertindak sebagai faktor kerusakan sistemik.

Pada tahap sindrom SVR ini, dari sudut pandang interaksi mediator pro- dan anti-inflamasi, dua periode dapat dibedakan secara kondisional.

Periode pertama, awal adalah periode hiperinflamasi, yang ditandai dengan pelepasan konsentrasi sitokin proinflamasi yang sangat tinggi, oksida nitrat, yang disertai dengan perkembangan syok dan pembentukan awal sindrom kegagalan organ ganda (MOFS). Namun, pada titik ini, pelepasan sitokin antiinflamasi kompensasi terjadi, laju sekresinya, konsentrasinya dalam darah dan jaringan secara bertahap meningkat dengan penurunan paralel dalam kandungan mediator inflamasi. Respons antiinflamasi kompensasi berkembang, dikombinasikan dengan penurunan aktivitas fungsional sel imunokompeten - periode "kelumpuhan imun". Pada beberapa pasien, karena penentuan genetik atau reaktivitas yang diubah oleh faktor lingkungan, pembentukan reaksi antiinflamasi yang stabil segera dicatat.

Perbedaan mendasar antara peradangan sistemik dan peradangan "klasik" diekspresikan dalam perkembangan reaksi sistemik terhadap perubahan primer. Dalam hal ini, mekanisme proinflamasi kehilangan fungsi protektifnya untuk melokalisasi faktor kerusakan dan menjadi kekuatan pendorong utama proses patologis.

Akumulasi mediator proinflamasi dalam darah dan perubahan klinis yang berkembang bersamanya dianggap sebagai SIRS. Formalisasi gagasan tentang sifat inflamasi dalam bentuk SIRS sampai batas tertentu tidak disengaja; konsep sindrom sepsis diperkenalkan dalam upaya untuk lebih akurat mendefinisikan sekelompok pasien dengan sepsis selama uji klinis. Langkah selanjutnya sangat menentukan - bekerja pada tugas mendefinisikan sepsis, konferensi konsensus American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine tahun 1991, berdasarkan penelitian mendasar di bidang inflamasi, merumuskan konsep SIRS, menekankan non-spesifisitasnya.

Patogenesis sepsis

Definisi kiasan tentang patogenesis sepsis dirumuskan oleh IV Davydovsky pada tahun 1930-an: “Penyakit menular adalah refleksi khusus dari aktivitas dua sisi; penyakit ini tidak ada hubungannya dengan keracunan biasa atau serangan oleh “agresor” yang menggunakan zat beracun.

Penyebab infeksi harus dicari dalam fisiologi organisme, dan bukan dalam fisiologi mikroba."

Pada abad ke-21 (2001) definisi ini tercermin dalam konsep PIRO, yang menunjukkan 4 kaitan dalam patogenesis sepsis. Predisposisi, meliputi berbagai faktor genetik (polimorfisme genetik reseptor Toll-like, polimorfisme pengkodean gen IL-1, TNF, CD14, dll.), adanya penyakit penyerta, imunosupresi, faktor usia, infeksi, faktor patogenisitas, lokalisasi lesi, respons tubuh terhadap infeksi - sindrom SVR, dan disfungsi organ.

Konsep PIRO

Faktor	Ciri
Kecenderungan	Usia, faktor genetik, penyakit penyerta, pengobatan imunosupresif, dll.
Infeksi (infeksi)	Lokalisasi sumber patogen infeksi
Tanggapan	Manifestasi klinis dari proses infeksi (seperti suhu tubuh, denyut jantung, derajat leukositosis, konsentrasi prokalsitonin, protein C-reaktif)
Disfungsi organ	Skala S0FA digunakan untuk menilai derajat disfungsi organ.

Studi eksperimental mengenai mekanisme patofisiologi perkembangan sepsis pada akhir abad ke-20 menghasilkan kesimpulan bahwa disfungsi banyak organ pada sepsis merupakan konsekuensi dari produksi sitokin proinflamasi yang dini dan berlebihan (“SIRS berlebih”) sebagai respons terhadap infeksi, tetapi kegagalan terapi anti-sitokin telah mempertanyakan konsep ini.

Konsep patofisiologi “baru” (“teori chaos”, J Marshall, 2000) menunjukkan berbagai mekanisme pro- dan anti-inflamasi yang saling berinteraksi “Dasar dari respons inflamasi sistemik tidak hanya dan tidak begitu banyak aksi mediator pro- dan anti-inflamasi, tetapi interaksi multisistem osilasi, sindrom respons inflamasi sistemik pada sepsis bukanlah reaksi monoton, tetapi simfoni kekacauan”, dan “penentu keparahan sepsis adalah ketidakseimbangan dalam imunitas dan depresi semua mekanisme endogen pertahanan anti-infeksi”.

Aktivasi peradangan sistemik pada sepsis dimulai dengan aktivasi makrofag. Mediator antara makrofag dan mikroorganisme (infector) adalah apa yang disebut reseptor Toll-like (TLR), yang masing-masing subtipe berinteraksi dengan faktor patogenisitas kelompok patogen tertentu (misalnya, TLR tipe 2 berinteraksi dengan peptideglycan, asam lipoteichoic, dinding sel jamur, dll., TLR tipe 4 - dengan lipopolisakarida bakteri gram negatif).

Patogenesis sepsis gram negatif merupakan yang paling banyak dipelajari. Ketika lipopolisakarida (LPS) dari dinding sel bakteri gram negatif memasuki aliran darah sistemik, ia mengikat protein pengikat lipopolisakarida (LPS-BP), yang mentransfer LPS ke reseptor CD14 makrofag, meningkatkan respons makrofag terhadap LPS sebanyak 1000 kali. Reseptor CD14 dalam kompleks dengan TLR4 dan protein MD2 melalui sejumlah perantara menyebabkan aktivasi sintesis faktor nuklir kappa B (NFKB), yang meningkatkan transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk sintesis sitokin proinflamasi - TNF dan IL-1.

Pada saat yang sama, dengan sejumlah besar lipopolisakarida dalam aliran darah, mediator "proinflamasi" antara LPS dan makrofag memainkan peran antiinflamasi, memodulasi respons imun ("teori kekacauan"). Dengan demikian, LPS-SB mengikat LPS berlebih dalam aliran darah, mengurangi transfer informasi ke makrofag, dan reseptor larut CD14 meningkatkan transfer LPS yang terikat monosit ke lipoprotein, mengurangi respons inflamasi.

Jalur modulasi peradangan sistemik pada sepsis beragam dan belum banyak diteliti, namun masing-masing kaitan “pro-inflamasi” pada situasi tertentu menjadi kaitan “anti-inflamasi” dalam “kekacauan” ini.

Faktor non-spesifik dari perlindungan anti-infeksi adalah aktivasi sistem komplemen, dan sebagai tambahan terhadap jalur klasik dan alternatif aktivasi komplemen, dalam beberapa tahun terakhir jalur lektin telah diidentifikasi, di mana lektin pengikat mannosa (MBL) mengikat sel mikroba dalam kompleks dengan protease serin (MBL/MASP), secara langsung membelah C3, mengaktifkan sistem komplemen secara non-spesifik.

Peningkatan konsentrasi TNF dan IL-1 dalam aliran darah menjadi pemicu yang memulai kaskade hubungan utama dalam patogenesis sepsis: aktivasi sintase NO yang dapat diinduksi dengan peningkatan sintesis oksida nitrat (II), aktivasi kaskade koagulasi dan penghambatan fibrinolisis, kerusakan matriks kolagen paru-paru, peningkatan permeabilitas endotel, dll.

Peningkatan konsentrasi IL-1 dalam darah, TNF mengaktifkan sintase NO yang dapat diinduksi, yang menyebabkan peningkatan sintesis oksida nitrat (II). Zat ini bertanggung jawab atas perkembangan disfungsi organ pada sepsis karena efek berikut: peningkatan pelepasan radikal bebas, peningkatan permeabilitas dan pirau, perubahan aktivitas enzim, penghambatan fungsi mitokondria, peningkatan apoptosis, penghambatan adhesi leukosit, adhesi dan agregasi trombosit.

TNF dan IL-1, serta keberadaan kemoatraktan dalam fokus, menyebabkan migrasi leukosit ke fokus peradangan, sintesis faktor adhesi (integrin, selektin), sekresi protease, radikal bebas, leukotrien, endotelin, eikosanoid. Hal ini menyebabkan kerusakan pada endotelium, peradangan, hiperkoagulasi, dan efek ini, pada gilirannya, meningkatkan migrasi leukosit, adhesi dan degranulasinya, menutup lingkaran setan.

Limfopenia, “redifferensiasi” sel T pembantu proinflamasi 1 menjadi sel T pembantu antiinflamasi 2, dan peningkatan apoptosis merupakan ciri khas kelainan garis keturunan limfosit darah pada SIRS.

Gangguan sistem hemostasis pada sepsis juga dipicu oleh peningkatan konsentrasi TNF, IL-1,6 dalam darah, kerusakan endotel kapiler dengan peningkatan faktor jaringan IL-6 dan faktor jaringan mengaktifkan mekanisme koagulasi eksternal dengan mengaktifkan faktor VII, TNF menghambat antikoagulan alami (protein C, antitrombin III, dll.) dan mengganggu fibrinolisis [(misalnya karena aktivasi plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)].

Dengan demikian, dalam patogenesis sepsis, dibedakan 3 kaitan utama gangguan mikrosirkulasi: respons inflamasi terhadap infeksi (perlekatan neutrofil pada endotel kapiler, “kebocoran” kapiler, kerusakan endotel), aktivasi kaskade koagulasi, dan penghambatan fibrinolisis.

Respon inflamasi sistemik dan disfungsi organ

Peradangan lokal, sepsis, sepsis berat, dan syok septik merupakan mata rantai yang sama dalam respons tubuh terhadap peradangan akibat infeksi bakteri, virus, atau jamur. Sepsis berat dan syok septik merupakan bagian penting dari SIRS tubuh terhadap infeksi dan berkembang sebagai akibat dari perkembangan peradangan sistemik dengan disfungsi organ dan sistemnya.

Secara umum, dari sudut pandang pengetahuan modern, patogenesis disfungsi organ mencakup 10 langkah berurutan.

Aktivasi peradangan sistemik

SIRS terbentuk dengan latar belakang invasi bakteri, virus atau jamur, syok apa pun sifatnya, fenomena iskemia-reperfusi, kerusakan jaringan masif, translokasi bakteri dari usus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktivasi faktor pemicu

Faktor pengaktif sistemik meliputi protein koagulasi, trombosit, sel mast, sistem aktivasi kontak (produksi bradikinin) dan aktivasi komplemen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Perubahan pada sistem mikrosirkulasi

Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular. Pada peradangan lokal, tujuan dari perubahan ini adalah untuk memfasilitasi penetrasi fagosit ke lokasi kerusakan. Dalam kasus aktivasi SV, terjadi penurunan tonus vaskular sistemik dan kerusakan pada endotel vaskular pada jarak dari fokus primer.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produksi kemokin dan kemoatraktan

Efek utama kemokin dan kemoatraktan:

• marginasi neutrofil,
• pelepasan sitokin proinflamasi (TNF-a, IL-1, IL-6) dari monosit, limfosit dan beberapa populasi sel lainnya,
• aktivasi respon anti-inflamasi (mungkin)

Marginasi ("adhesi") neutrofil ke endotelium

Pada peradangan lokal, gradien kemoatraktan mengarahkan neutrofil ke pusat lesi, sedangkan dalam perkembangan SV, neutrofil teraktivasi secara difus menyusup ke ruang perivaskular di berbagai organ dan jaringan.

Aktivasi sistemik monosit/makrofag.

Kerusakan pada tempat tidur mikrosirkulasi

Inisiasi SV disertai dengan aktivasi proses oksidasi radikal bebas dan kerusakan endotelium dengan aktivasi trombosit lokal di lokasi kerusakan.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Gangguan perfusi jaringan

Akibat kerusakan endotelium, terjadinya mikrotrombosis, dan penurunan perfusi di beberapa area mikrosirkulasi, aliran darah dapat terhenti total.

Nekrosis fokal

Penghentian total aliran darah di area tertentu dari pembuluh darah mikro merupakan penyebab nekrosis lokal. Organ-organ di cekungan splanknik sangat rentan.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktivasi faktor pemicu peradangan

Nekrosis jaringan, yang terjadi akibat SV, pada gilirannya, merangsang reaktivasinya. Prosesnya menjadi autokatalitik, mendukung dirinya sendiri, bahkan dalam kondisi sanitasi radikal dari fokus infeksi, atau penghentian pendarahan, atau penghapusan faktor perusak utama lainnya.

Syok septik terjadi akibat vasodilatasi berlebihan, peningkatan permeabilitas vaskular dan disfungsi miokardium akibat penghambatan aktivitas reseptor beta-adrenergik dan alfa miokardium (keterbatasan respons inotropik dan kronotropik), efek depresi NO pada kardiomiosit, peningkatan konsentrasi katekolamin endogen, tetapi penurunan efektivitas akibat oksidasi oleh superoksidase, penurunan densitas reseptor beta-adrenergik, gangguan transportasi Ca2+, penurunan sensitivitas miofibril terhadap Ca2+, syok septik yang progresif menyebabkan hipoperfusi organ dan jaringan, multiple sclerosis dan kematian.

Ketidakseimbangan kaskade mediator pada sepsis menyebabkan kerusakan endotel dan gangguan hemodinamik yang signifikan:

• meningkatkan keluaran jantung,
• penurunan resistensi pembuluh darah perifer total,
• redistribusi aliran darah organ,
• penurunan kontraktilitas miokardium.

Syok septik terjadi akibat vasodilatasi berlebihan, peningkatan permeabilitas vaskular, dan hipotensi berat, yang berlanjut menjadi hipoperfusi organ dan jaringan, sklerosis multipel, dan kematian.

Saat ini belum ada kriteria yang diterima secara umum dan terpadu untuk disfungsi organ-sistem. Kriteria yang paling dapat diterima untuk praktik klinis sehari-hari adalah kriteria A. Baue et al. dan SOFA.

Kriteria disfungsi organ pada sepsis (2000)

Sistem, organ	Parameter klinis dan laboratorium
Sistem kardiovaskular	Kriteria klinis dan laboratorium Tekanan darah sistolik <90 mmHg atau tekanan darah rata-rata <70 mmHg selama 1 jam atau lebih meskipun telah terjadi koreksi hipovolemia
Sistem urin	Keluaran urin <0,5 ml/kg/jam selama 1 jam dengan penggantian volume yang adekuat atau kadar kreatinin meningkat dua kali lipat dari nilai normal
Sistem Pernapasan	RD/TO, <250, atau adanya infiltrat bilateral pada radiografi atau kebutuhan ventilasi mekanis
Hati	Peningkatan kadar bilirubin di atas 20 μmol/l selama 2 hari atau peningkatan aktivitas transaminase dua kali atau lebih dari normal
Sistem koagulasi	Jumlah trombosit <100.000 mm3 atau penurunan 50% dari nilai tertinggi dalam 3 hari
Disfungsi metabolik	PH < 7,3, defisit basa > 50 mEq/L, kadar laktat plasma 1,5 kali lebih tinggi dari normal
Sistem Saraf Pusat (SSP)	Kurang dari 15 poin pada skala Glasgow

Skala SOFA (Penilaian kegagalan organ sepsis) memungkinkan penentuan tingkat keparahan gangguan organ-sistem secara kuantitatif. Nilai nol pada skala SOFA menunjukkan tidak adanya disfungsi organ. Saat ini, signifikansi informasional skala SOFA dengan parameter komponen minimum memiliki konfirmasi ilmiah terlengkap, yang memungkinkannya untuk digunakan di sebagian besar lembaga medis domestik.

Faktor risiko untuk perkembangan disfungsi organ-sistem:

• usia tua,
• patologi penyerta yang parah,
• alkoholisme kronis,
• Indeks keparahan kondisi umum APACHE-II di atas 15 poin,
• kecenderungan genetik terhadap generalisasi peradangan sistemik yang cepat.

Organ yang berada di awal rantai kerusakan patologis pada sepsis biasanya adalah paru-paru. Pada sepsis berat dengan latar belakang peritonitis, ALI terjadi rata-rata pada 40-60% kasus, dan bentuknya yang paling parah - ARDS - didiagnosis pada 25-42% kasus. Kegagalan fungsional organ / sistem lain pada 83,7% kasus terwujud dengan latar belakang ALI. Dalam hal ini, organ yang paling rentan adalah ginjal; disfungsi ginjal (RD) bertindak sebagai komponen MOF pada 94,8% pasien dengan sepsis perut berat. Jika oliguria cukup mudah dihilangkan dalam 1-3 hari, maka pelanggaran fungsi ekskresi nitrogen ginjal berlanjut untuk jangka waktu yang lebih lama.

Sindrom disfungsi hati akut tercatat pada sepertiga pasien dengan sepsis abdomen, lebih jarang - pada bentuk klinis sepsis lainnya. Tanda-tanda gagal hati hampir selalu berkembang dengan latar belakang kegagalan fungsional organ lain yang sudah ada, paling sering bergabung dengan kombinasi sindrom multiorgan berikut APL + APD atau syok + APL + APD.

Gangguan kesadaran - sindrom ensefalopati - terjadi rata-rata pada hari kedua perkembangan sepsis dan lebih umum terjadi pada pasien lanjut usia dan lanjut usia dengan kondisi sindrom MODS. Tingkat keparahan gangguan organ fungsional dan homeostatis, efek kumulatif hipotensi arteri dan hipoksemia berperan penting dalam perkembangan ensefalopati. Tidak seperti ARDS, durasi gangguan kesadaran yang diakibatkannya tidak melebihi 5-6 hari.

Dalam bentuknya yang paling umum, urutan perkembangan PON terlihat seperti ini: ALI ± SHOCK -» SPD -» Ensefalopati -» Sindrom disfungsi hati akut.

Ciri utama disfungsi organ pada sepsis abdomen, berbeda dengan lokalisasi fokus primer lainnya, adalah tingkat keparahan sindrom organ ganda dan keterlibatan sejumlah besar sistem dalam strukturnya. Faktor risiko syok septik:

• usia tua,
• patologi sistem kardiovaskular yang parah,
• penyakit hati kronis,
• Indeks ARASNE-I >17 poin,
• bakteremia yang disebabkan oleh mikroorganisme gram negatif.

Syok septik refrakter dan MOD progresif merupakan penyebab utama kematian pada pasien sepsis pada periode akut penyakit. Peningkatan jumlah organ yang terlibat dalam proses MOD meningkatkan risiko kematian akibat penyakit, dengan proses infeksi memainkan peran utama dalam perkembangan disfungsi organ. Perkembangan disfungsi organ, selain disfungsi yang sudah ada sebelumnya, meningkatkan risiko kematian hingga 15-20%. Angka kematian rata-rata pada sepsis dengan kegagalan dua sistem adalah 30-40%.

Bakteremia dan sepsis

Bakteremia adalah keberadaan agen infeksi bakteri dalam aliran darah sistemik, salah satu manifestasi sepsis yang mungkin tetapi tidak wajib. Dengan adanya kriteria sepsis yang disebutkan di atas, tidak adanya bakteremia seharusnya tidak memengaruhi diagnosis. Bahkan dengan ketaatan yang paling cermat terhadap teknik pengambilan sampel darah dan penggunaan teknologi modern untuk mendeteksi mikroorganisme, frekuensi pendaftaran bakteremia pada pasien yang paling parah, sebagai suatu peraturan, tidak melebihi 45%. Deteksi mikroorganisme dalam aliran darah tanpa adanya konfirmasi klinis dan laboratorium dari sindrom peradangan sistemik pada pasien harus dianggap sebagai bakteremia sementara.

Signifikansi klinis dari deteksi bakteremia mungkin termasuk:

• mengkonfirmasi diagnosis dan menentukan etiologi proses infeksi,
• bukti mekanisme perkembangan sepsis (misalnya, infeksi terkait kateter),
• penilaian tingkat keparahan proses patologis (untuk beberapa situasi, misalnya, saat mendeteksi K pneumoniae, P aeruginosa),
• pembenaran pemilihan rejimen pengobatan antibakteri,
• menilai efektivitas pengobatan.

[ 44 ], [ 45 ]

Kriteria klinis dan laboratorium peradangan sistemik

Tanda-tanda klinis dan laboratorium SIRS tidak spesifik, manifestasinya ditandai dengan parameter diagnostik yang cukup sederhana:

• hiper- atau hipotermia tubuh,
• takipnea,
• takikardia,
• perubahan jumlah leukosit dalam darah.

Diagnosis sindrom SIRS didasarkan pada pendaftaran setidaknya dua dari empat parameter klinis dan laboratorium yang tercantum dalam tabel.

Kriteria diagnostik untuk sepsis dan syok septik

Proses patologis	Karakteristik klinis dan laboratorium
SIRS merupakan reaksi sistemik tubuh terhadap pengaruh berbagai iritan kuat (infeksi, trauma, pembedahan, dan lain-lain)	Ditandai dengan dua atau lebih tanda berikut: suhu tubuh >38 C atau <36'C; denyut jantung >90/menit; laju pernapasan >20/menit atau hiperventilasi (PaCO2 <32 mmHg); leukosit darah >12x109 / ml, atau < 4x109 /ml atau bentuk imatur >10%
Sepsis - SIRS untuk invasi mikroba	Adanya fokus infeksi dan 2 atau lebih tanda sindrom respons inflamasi sistemik
Sepsis parah	Sepsis, disertai disfungsi organ, hipotensi, dan gangguan perfusi jaringan. Manifestasi dari gangguan ini meliputi peningkatan konsentrasi laktat, oliguria, dan gangguan kesadaran akut.
Syok septik	Sepsis berat dengan tanda-tanda hipoperfusi jaringan dan organ, hipotensi arteri, yang tidak dapat dihilangkan dengan terapi infus
Sindrom disfungsi/kegagalan organ ganda (MODS)	Disfungsi 2 atau lebih sistem
Syok septik refrakter	Hipotensi arteri tetap berlanjut meskipun infus sudah adekuat; penggunaan inotropik dan vasopresor sebagai pendukung

Meskipun kriteria SIRS tidak sempurna (spesifisitas rendah), sensitivitasnya mencapai 100%. Oleh karena itu, makna praktis utama dari diagnosis sindrom SIRS adalah untuk mengidentifikasi sekelompok pasien yang menimbulkan kekhawatiran bagi dokter, yang memerlukan pemikiran ulang tentang taktik perawatan dan pencarian diagnostik yang tepat yang diperlukan untuk terapi yang tepat waktu dan memadai.

Dari sudut pandang biologi umum, sepsis merupakan salah satu bentuk klinis SIRS, di mana mikroorganisme berperan sebagai faktor pemicu kerusakan. Dengan demikian, sepsis merupakan proses patologis yang didasarkan pada reaksi tubuh berupa peradangan menyeluruh (sistemik) terhadap infeksi yang berasal dari berbagai sumber (bakteri, virus, jamur).

Hasil interpretasi klinis pandangan tentang patogenesis sepsis ini adalah klasifikasi dan kriteria diagnostik yang diusulkan oleh konferensi konsensus American College of Chest Physicians dan Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

Rendahnya spesifitas kriteria SIRS telah menyebabkan pengembangan pendekatan untuk diagnosis diferensial genesis sindrom yang bersifat infeksius dan non-infeksius. Hingga saat ini, uji diagnostik terbaik untuk tujuan ini adalah penentuan kadar prokalsitonin dalam darah menggunakan pengukuran langsung atau uji cepat semi-kuantitatif. Konsentrasi prokalsitonin dalam darah meningkat dengan sepsis bakteri atau jamur.

Diagnosis sepsis

Saat ini, imunodefisiensi sekunder dan tingkat keparahannya dapat didiagnosis, serta status sistem imun dapat dinilai secara dinamis. Namun, belum ada kriteria akhir.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Persyaratan untuk indikator yang digunakan untuk diagnostik

• dapat diakses dalam praktik,
• secara objektif mencerminkan keadaan berbagai hubungan sistem imun,
• merespons secara dinamis terhadap perubahan kondisi klinis pasien selama perawatan.

Tes laboratorium yang direkomendasikan untuk mendeteksi defisiensi imun pada pasien sakit kritis:

• penentuan jumlah absolut limfosit, monosit HLA-DR dan limfosit apoptosis,
• kandungan imunoglobulin M, C, A dalam darah,
• aktivitas fagositosis neutrofil.

Kriteria untuk mendiagnosis defisiensi imun^

• jumlah limfosit absolut dalam darah tepi kurang dari 1,4x109 ^/ l,
• jumlah monosit HLA-DR positif kurang dari 20%, limfosit apoptosis - lebih dari 10%,
• penurunan kadar darah lebih dari 1,5 kali dari norma (0,7-2,1 g/l) dan di bawah norma (9-15 g/l), indeks fagositosis neutrofil pada tahap awal fagositosis (PI 5 menit - di bawah 10%).

Perhitungan jumlah absolut limfosit dalam hitung darah lengkap tersedia di setiap klinik dan sangat informatif. Penurunan limfosit di bawah 1,0x109 ^/ l menunjukkan defisiensi imun. Penentuan monosit HLA-DR-positif dan limfosit apoptosis (CD95) juga informatif, tetapi metodenya kurang mudah diakses, karena dilakukan dengan menggunakan flow cytofluorometry. Penentuan kandungan imunoglobulin dalam darah (menggunakan sistem uji) dan aktivitas fagositosis neutrofil (uji lateks, mikroskopi) dianggap cukup sederhana. Dengan demikian, imunodefisiensi sekunder dalam komposisi PON dapat didiagnosis berdasarkan tiga kriteria dari lima yang tersedia. Penurunan signifikan limfosit (kurang dari 1,0x109 ^/ l) dan imunoglobulin (IgM 1,5 kali di bawah normal dan IgG di bawah normal) kemungkinan besar menunjukkan defisiensi imun sekunder.

Penentuan konsentrasi sitokin dalam serum darah tidak banyak digunakan dalam praktik klinis, karena tidak ada mediator yang diketahui dapat dianggap universal. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa pelepasan mediator proinflamasi dibedakan. Kandungan TNF-a, IL-1, 6, 8 dalam darah donor sehat rata-rata dari 0 hingga 100 pg / ml. Konsentrasi 3000-4000 pg / ml dianggap mematikan. Kandungan TNF-a dikaitkan dengan kejadian awal (syok), IL-8 - dengan manifestasi klinis selanjutnya (DIC, hipoksia berat, kematian). Konsentrasi IL-6 yang tinggi merupakan karakteristik perkembangan syok septik yang fulminan dan berkorelasi dengan mortalitas. Pasien dengan syok septik tidak dianggap sebagai kelompok yang homogen berdasarkan kandungan sitokin. Ada laporan tentang hubungan antara konsentrasi TNF, IL-1, interferon-a yang tinggi secara konsisten dan mortalitas. Mungkin tidak ada korelasi antara kandungan sitokin yang tinggi dan syok. Pada infeksi gram negatif dan jamur, kandungan faktor perangsang koloni granulosit dalam darah meningkat. Konsentrasi tinggi ditemukan pada pasien dengan neutropenia, dan berkorelasi dengan tingkat peningkatan suhu.

Kandungan protein fase akut (prokalsitonin dan protein C-reaktif) dikaitkan dengan tingkat respons inflamasi dan berfungsi untuk pemantauan selama perawatan. Konsentrasi protein C-reaktif (lebih dari 50 mg / l) dengan sensitivitas 98,5% dan spesifisitas 45% menunjukkan perkembangan sepsis. Kandungan prokalsitonin 1,5 ng / ml dan lebih memungkinkan mengidentifikasi sepsis, dengan sensitivitas 100% dan spesifisitas 72%. Pada pasien dengan neoplasma ganas esofagus, peningkatan konsentrasi protein C-reaktif (10-20 kali, sebelum operasi - <10 mg / l) dan prokalsitonin (median 2,7 ng / ml, sebelum operasi - <0,5 ng / ml) dicatat 1-3 hari setelah esofagektomi. Sepsis tidak terdiagnosis pada pasien mana pun, dan peningkatan kandungan protein C-reaktif dan prokalsitonin dianggap sebagai respons tubuh terhadap trauma bedah. Meskipun potensi diagnostiknya besar, prokalsitonin tidak digunakan sebagai penanda sepsis pada pasien dengan SIRS. Tes ini digunakan untuk menyingkirkan diagnosis sepsis dan memantau efektivitas pengobatan.

Penanda diagnostik baru untuk peradangan mungkin adalah reseptor pemicu yang diekspresikan pada sel myeloid (TREM-1). Kandungan TREM-1 yang larut dalam cairan BAL pasien dengan pneumonia bakteri atau jamur yang menjalani ventilasi mekanis melebihi 5 pg/ml (sensitivitas - 98%, spesifisitas - 90%), dan konsentrasi prokalsitonin dan protein C-reaktif pada pasien dengan dan tanpa pneumonia tidak berbeda.

Imunoterapi untuk Sepsis

Kondisi kritis, infeksi berat, dan PON saling terkait erat. Data tentang mekanisme patofisiologi memungkinkan kita untuk berbicara tentang perlunya memasukkan obat yang memodulasi dan mengoreksi respons inflamasi sistemik dalam terapi kompleks.

Gangguan imun pascatrauma meliputi hiperaktivasi proses inflamasi dan depresi berat fungsi imun yang diperantarai sel. Imunomodulasi memulihkan respons imun yang tertekan tanpa meningkatkan hiperinflamasi. Strategi imunomodulasi adalah mencegah perkembangan PON dengan menghalangi atau melemahkan manifestasi SIRS. Imunomodulasi harus dilakukan sesegera mungkin setelah cedera. Tujuannya adalah untuk melindungi limfosit, makrofag, granulosit, sel endotel dari hiperaktivasi dan kelelahan fungsional. Gangguan imunologis pada trauma dan sepsis tidak dapat disebabkan oleh perubahan konsentrasi satu sitokin. Aksi sitokin dapat bersifat sinergis atau antagonis, dan efeknya berulang kali saling bersilangan.

Imunoterapi memecahkan dua masalah:

1. Penghapusan agen infeksius dan produk toksiknya. Hal ini mengurangi peran agen infeksius dalam mempertahankan respons inflamasi sistemik.
2. Mengurangi manifestasi respons peradangan sistemik yang disebabkan oleh trauma dan infeksi berat untuk mencegah disfungsi hemodinamik dan organ serta perkembangan multiple sclerosis.

Kriteria utama terapi imunomodulatori (menurut BaM E, 1996)

• pencegahan stimulasi berlebihan makrofag dengan menetralkan eksotoksin dan endotoksin yang bersirkulasi dengan dosis tinggi imunoglobulin polivalen dan reseptor komplemen terlarut,
• penekanan global jangka pendek (<72 jam) aktivitas inflamasi makrofag dan neutrofil - faktor perangsang koloni granulosit, pentoksifilin, IL-13,
• pemulihan kekebalan yang diperantarai sel untuk mencegah kelumpuhan fungsional pasca-trauma - indometasin, interferon-y.

Bidang penerapan imunokoreksi:

• kekebalan humoral, seluler, non-spesifik,
• jaringan sitokin,
• sistem koagulasi.

Dalam imunitas humoral, prioritasnya adalah meningkatkan kandungan imunoglobulin kelas M dan C (dalam proses opsonisasi dan pembunuhan agen infeksius, aktivasi fagositosis dan netralisasi komplemen), serta stimulasi limfosit B.

Untuk kekebalan seluler, perlu mengembalikan rasio normal antara sel T pembantu dan sel T penekan (ditandai dengan dominasi sel penekan) dan mengaktifkan sel NK.

Imunitas non-spesifik merupakan penghalang pertama yang menghalangi infeksi. Tugasnya adalah memulihkan aktivitas fagositosis neutrofil dan makrofag, mengurangi hiperproduksi sitokin pro-inflamasi (TNF dan IL-1) oleh makrofag, dan menetralkan komponen komplemen (C5-9) yang merusak membran.

Fitur karakteristik sitokin

• peran kecil dalam homeostasis normal,
• diproduksi sebagai respons terhadap rangsangan eksogen,
• disintesis oleh banyak jenis sel (limfosit, neutrofil, makrofag, sel endotel, dll.),
• merusak fungsi imunoregulasi dan metabolisme tubuh,
• penekanan pelepasan sitokin berlebih memang diperlukan, tetapi tidak lebih dari itu.

Hiperproduksi sitokin proinflamasi seperti TNF dan IL-1 menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, hiperaktivasi limfosit, dan pembentukan hiperkatabolisme. IL-8 mendorong migrasi granulosit dari dasar vaskular ke ruang interstisial. Peningkatan konsentrasi sitokin antiinflamasi (IL-4, 10, reseptor TNF terlarut, antagonis reseptor IL-1) menyebabkan perkembangan anergi terhadap infeksi, atau yang disebut kelumpuhan imun. Sangat sulit untuk mengembalikan keseimbangan optimal antara sitokin proinflamasi dan antiinflamasi, serta untuk mencegah persistensi konsentrasi tinggi TNF dan IL-6 di area koreksi jaringan sitokin.

Dalam sistem koagulasi, perlu dicapai penekanan pembentukan trombus dan pengaktifan fibrinolisis. Secara paralel, proses apoptosis dalam sel endotel berkurang.

Menurut mekanisme kerjanya, pengobatan dapat berupa imunoreplacement (menggantikan defisiensi imun) atau imunokorektif (modulasi hubungan imun - stimulasi atau penekanan).

Kondisi kritis pasien mengarah pada perkembangan bentuk imunodefisiensi akut (perubahan yang jelas dalam sistem imun dengan cepat saling menggantikan). Kasus-kasus yang diteliti yang ditemukan dalam literatur domestik diklasifikasikan sebagai imunodefisiensi kronis (perubahan dalam sistem imun tidak begitu signifikan dan tidak memengaruhi kondisi umum pasien, yang tidak dapat disebut kritis). Namun, tidak semua obat imunokorektif yang digunakan dalam kasus ini dianggap efektif, dan penelitian tidak dianggap dilakukan dengan benar.

Kriteria obat yang digunakan untuk imunokoreksi

• efektivitas terbukti,
• keamanan,
• tindakan yang bertujuan (kehadiran target),
• kecepatan aksi,
• efek tergantung dosis,
• parameter kontrol yang jelas.

Pemberian resep obat kepada pasien dalam kondisi serius yang menerima obat kuat harus memiliki indikasi yang beralasan dan bukti efektivitasnya. Persyaratan utamanya adalah tidak adanya efek samping. Obat imunokorektif tidak dapat bekerja pada semua tautan sistem imun sekaligus. Efektivitasnya dicapai karena tindakan yang ditargetkan pada target tertentu dalam patogenesis. Kecepatan kerja dan ketergantungan dosis efek merupakan persyaratan universal untuk obat yang digunakan dalam perawatan intensif. Efek pengobatan diperlukan dalam beberapa hari, dan bukan 2-3 minggu setelah selesai. Indikator efektivitas terapi, selain penilaian klinis umum tentang tingkat keparahan kondisi (skala APACHE, SOFA, dll.), dianggap sebagai perubahan pada hubungan patogenetik, yang merupakan efek utama imunokoreksi. Perubahan ini didiagnosis menggunakan metode penelitian laboratorium yang tersedia.

Kemungkinan arah untuk koreksi aspek patofisiologi utama peradangan sistemik pada kondisi kritis dan sepsis disajikan dalam tabel.

Kemungkinan arah untuk koreksi aspek patofisiologi utama peradangan sistemik pada kondisi kritis dan sepsis

Target	Agen	Mekanisme aksi
Endotoksin	Antibodi monoklonal terhadap endotoksin	Opsonisasi
Kompleks protein pengikat LPS-LPS	Antibodi terhadap L PS	Pengurangan aktivasi makrofag yang diinduksi LPS
TNF	Antibodi monoklonal terhadap reseptor TNF yang larut terhadap TNF	Pengikatan dan inaktivasi TNF
IL-1	Antagonis reseptor IL-1	Bersaing dengan reseptor IL-1
Sitokinin	Glukokortikoid, pentoksifilin	Blokade sintesis sitokin
Faktor pengaktif trombosit	Antagonis faktor pengaktif trombosit, penghambat fosfolipase A2, asetilhidrolase faktor pengaktif trombosit	Kompetisi dengan reseptor terhadap PAF, penurunan kandungan PAF dan leukotrien
Tromboksan	Ketokonazol	Penghambatan sintesis tromboksan
TIDAK	Penghambat sintesis NO	Penghambatan sintesis NO
Radikal bebas	Asetilsistein, natrium selenit, vitamin C dan E, katalase, superoksida dismutase	Inaktivasi dan pengurangan emisi radikal bebas
Metabolit asam arakidonat	Indometasin, antagonis reseptor leukotrien ibuprofen	Penghambatan jalur siklo- dan lipoksigenase, blokade reseptor prostaglandin
Sistem koagulasi	Antitrombin III, protein C yang diaktifkan	Antikoagulasi, pengurangan aktivasi trombosit, pengurangan sitokin proinflamasi, efek pada neutrofil
Jaringan sitokin imunitas humoral	Interferon-y, faktor perangsang koloni granulosit, imunoglobulin	Pemulihan defisiensi antibodi, pemulihan aktivitas neutrofil, pengurangan konsentrasi sitokin proinflamasi

Saat ini, uji klinis sedang dilakukan pada penggunaan imunoterapi pada infeksi berat dan kondisi kritis. Efektivitas imunoglobulin yang diperkaya (pentaglobin) dan protein C yang diaktifkan [drotrecogin-alpha activated (zigris)] dianggap terbukti. Tindakan mereka dikaitkan dengan penggantian imunodefisiensi dalam imunitas humoral (pentaglobin) dan sistem koagulasi [drotrecogin-alpha activated (zigris)] - efek imunoterapi langsung. Obat-obatan ini juga memiliki efek imunomodulatori pada jaringan sitokin, imunitas nonspesifik dan seluler. Studi klinis telah membuktikan efektivitas imunoglobulin yang diperkaya (5 ml / kg, 28 ml / jam, 3 hari berturut-turut) pada neutropenia, anergi imunologis, sepsis neonatal, dalam pencegahan polineuropati kondisi kritis. Protein C yang diaktifkan [24 mcg / (kg jam), sebagai infus kontinyu, selama 96 jam] efektif pada sepsis berat.

Interferon-y mengembalikan ekspresi HLA-DR oleh makrofag dan produksi TNF. Penggunaan antibodi terhadap komplemen yang diaktifkan (C5a) mengurangi kejadian bakteremia, mencegah apoptosis, dan meningkatkan kelangsungan hidup. Penggunaan antibodi terhadap faktor penghambat migrasi makrofag melindungi tikus dari peritonitis. Nitric oxide merupakan vasodilator endogen yang disintesis oleh KGO synthetase dari L-arginine. Hiperproduksinya menyebabkan hipotensi dan depresi miokardium pada syok septik, dan penggunaan inhibitor (KT-methyl-L-arginine) mengembalikan tekanan darah. Selama aktivasi dan degranulasi neutrofil, sejumlah besar radikal bebas terbentuk, yang menyebabkan kerusakan jaringan pada peradangan sistemik. Kemungkinan antioksidan endogen (katalase dan superoksida dismutase) untuk menetralkan radikal bebas pada sepsis sedang dipelajari.

Tabel ini merangkum hasil studi multisenter, double-blind, terkontrol plasebo, dan acak tentang efektivitas terapi imunokorektif untuk sepsis dan MOF.

Hasil penelitian multisenter, double-blind, terkontrol plasebo, acak mengenai efektivitas terapi imunokorektif untuk sepsis dan MOF

Persiapan	Hasil penelitian	Penulis, tanggal
Faktor perangsang koloni granulosit (filgrastim)	Tidak mengurangi angka kematian 28 hari	Rott RK, 2003
Antibodi terhadap endotoksin (E5)	Jangan mengurangi angka kematian pada pasien tanpa syok	Tulang RC, 1995
Antibodi terhadap total endotoksin enterobacteria	Jangan mengurangi angka kematian	Albertson, RD, 2003
Pentoksifilin	Penurunan angka kematian - 100 bayi baru lahir	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoid	Gunakan "dosis kecil" Stabilisasi hemodinamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonis reseptor IL-1	Tidak mengurangi tingkat kematian	Opal SM 1997
Antibodi terhadap TNF	Tidak mengurangi angka kematian 28 hari	Abraham E. 1997, 1998
Antagonis reseptor PAF	Tidak mengurangi tingkat kematian	Dhamaut JF 1998
Penghambat COX	Jangan mengurangi angka kematian	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Tidak mengurangi tingkat kematian	Warren BL 2001
Ketokonazol	Tidak mengurangi tingkat kematian	Jaringan ARDS, 2000
Imunoglobulin (G+M)	Mengurangi angka kematian secara signifikan	Alejandria MM 2002
Protein C Aktif	Mengurangi tingkat kematian	Bernard GR, tahun 2004
Antibodi Interferon-y terhadap C5a Antibodi terhadap Inhibitor FUM Antioksidan N0	Efektif pada model hewan	Hotchkiss RS 2003

Dengan mempelajari patogenesis kondisi kritis dan memahami peran sistem imun dalam proses ini, kriteria untuk mendiagnosis defisiensi imun dalam konteks PON akan dikembangkan dan obat yang efektif untuk koreksinya akan diusulkan.