Terapi antiretroviral

Keputusan untuk memulai terapi antiretroviral harus dibuat bersama oleh dokter dan pasien. Sebelum terapi antiretroviral diresepkan dalam setiap kasus, perlu dilakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium terhadap pasien, menentukan indikasi dan kontraindikasi klinis, mengevaluasi parameter laboratorium dan, dengan mempertimbangkan data yang diperoleh, mengembangkan rejimen pengobatan yang dapat diterima. Sangat penting untuk melakukan persiapan psikologis dengan pasien untuk memastikan kepatuhan yang ketat terhadap rejimen yang dipilih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Terapi antiretroviral: indikasi

Terapi antiretroviral harus dimulai berdasarkan temuan laboratorium, dan perubahan terapi harus berdasarkan pemantauan parameter seperti plasma HIV RNA (viral load) dan jumlah sel T CD4+ perifer. Tes ini penting dalam menilai replikasi virus, status kekebalan pasien, dan risiko perkembangan penyakit. Viral load awalnya ditentukan hanya untuk tujuan prognostik; saat ini, viral load juga berfungsi sebagai tes untuk menilai hasil pasien. Banyak pengamatan menunjukkan hasil klinis yang lebih baik (penurunan mortalitas dan perkembangan menjadi AIDS) dengan penurunan viral load.

International AIDS Society mengadakan pertemuan khusus di Amerika Serikat mengenai terapi antiretroviral pada orang dewasa, dengan mempertimbangkan konsensus Desember 1999. Pertemuan ini, dibandingkan dengan rekomendasi tahun 1995, memberikan informasi yang lebih rinci mengenai pemantauan selama pengobatan, dengan mempertimbangkan definisi resistansi.

Selain itu, munculnya obat antiretroviral baru, khususnya efavirenz, abacavir, dan amprenavir, turut diperhitungkan, yang menjadi dasar untuk merevisi rekomendasi sebelumnya. Menurut rekomendasi yang direvisi, terapi antiretroviral diindikasikan untuk pasien:

• dengan tingkat RNA HIV di atas 30.000 kopi/ml,
• Tingkat limfosit CD4 350/mL,
• pengobatan juga dapat direkomendasikan untuk pasien dengan RNA HIV 5.000 sampai 30.000 kopi/ml dan tingkat limfosit CD4 antara 350 dan 500 x 10 ⁶ /l,
• terapi juga dapat dianggap diindikasikan jika limfosit CD4 di atas 500 x10'7L dan RNA HIV antara 5000 hingga 30000 salinan/ml, dengan mempertimbangkan kemungkinan perkembangan penyakit pada pasien dengan beban virus tinggi.

Terapi antiretroviral harus dimulai hanya setelah pengobatan infeksi oportunistik yang serius.

Pada tahun 2002, terapi antiretroviral (APT) diresepkan kepada pasien dengan infeksi HIV secara lebih ketat (Antiretroviral therapy guidelines, International AIDS Society JAMA, 2002, V. 288). Sesuai dengan rekomendasi ini, inisiasi APT pada pasien yang sebelumnya tidak diobati direkomendasikan untuk:

• infeksi HIV simptomatik,
• infeksi HIV asimtomatik dengan sel CD4 di bawah 200 per ml darah,
• Infeksi HIV asimtomatik dengan CD4 di atas 200 dalam kasus penurunan cepat atau beban virus tinggi, lebih tinggi dari 50.000-100.000 salinan RNA/ml.

Dalam kasus ini, risiko toksisitas individual, interaksi obat, dan farmakokinetiknya diperhitungkan. Minat pasien terhadap obat dan kemampuan untuk mematuhi terapi sangat penting.

Indikasi untuk memulai ART adalah infeksi HIV akut dan stadium III AB dan C, indikasi laboratorium adalah: penurunan limfosit CD4 di bawah 0,3x109 dengan peningkatan konsentrasi RNA HIV dalam darah lebih dari 60.000 cop/ml. Jika indikator ini terdeteksi untuk pertama kalinya, maka untuk memutuskan ART, studi berulang diperlukan dengan interval setidaknya 4 minggu, sedangkan pada stadium 3 A (2B menurut klasifikasi 1999) terapi antiretroviral diresepkan dalam bentuk mono- atau diterapi. Terapi antiretroviral direkomendasikan untuk CD4 di bawah 0,2x107L (di bawah 200 dalam ml). Pada IV (stadium V menurut klasifikasi 1999) ART tidak diresepkan.

Pengukuran kuantitatif kadar RNA HIV dalam plasma dianjurkan segera sebelum dimulainya terapi antiretroviral dan setelah 4-8 minggu pengobatan untuk menilai kemanjuran awal. Sebagian besar pasien mengalami penurunan cepat dalam viral load (0,5-0,7 log,0, atau sekitar 3-5 kali) selama waktu ini, dengan viral load menjadi tidak terdeteksi (<500 kopi RNA/mL plasma) setelah 12-16 minggu. Tingkat penurunan viral load bersifat individual dan bergantung pada banyak faktor, termasuk viral load awal dan jumlah sel CB4H, keberadaan terapi sebelumnya (durasinya), keberadaan infeksi oportunistik, dan kepatuhan pasien terhadap rejimen yang dipilih.

Pengukuran viral load berikutnya harus dilakukan setiap 3–4 bulan. Jika setelah 6 bulan pengobatan, viral load yang diukur dua kali tetap lebih dari 500 kopi RNA/mL plasma, terapi antiretroviral harus diubah.

Metode yang lebih sensitif untuk menentukan viral load (hingga 50 kopi RNA/ml) kini telah dikembangkan. Data klinis mengonfirmasi bahwa penurunan kadar RNA HIV di bawah 50 kopi/ml dikaitkan dengan penekanan virus yang lebih lengkap dan lebih lama dibandingkan dengan penurunan RNA HIV hingga 50 - 500 kopi/ml plasma.

Tidak dianjurkan untuk mengukur beban virus dalam waktu 4 minggu setelah selesainya pengobatan untuk infeksi penyerta, penyakit simtomatik, atau setelah imunisasi.

Untuk memperoleh hasil yang lebih dapat diandalkan, penentuan beban virus harus dilakukan dalam kondisi yang sama karena adanya perbedaan di antara tes komersial.

Terapi antiretroviral lini pertama: terapi harus dilakukan dengan kombinasi obat-obatan dengan aktivitas antivirus tinggi dan tolerabilitas yang baik. Regimen pertama harus menyediakan pilihan strategis untuk masa depan, yaitu mencakup obat-obatan yang memberikan resistensi silang paling sedikit.

Skema yang direkomendasikan: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson merekomendasikan DDKD4T daripada AZT+3TC.

Saat ini, sedang direncanakan transisi ke konsep baru APT, yang didasarkan pada berbagai macam obat untuk menciptakan rejimen pengobatan yang lebih sederhana, termasuk yang obatnya dapat diminum sekali sehari. Rejimen yang direkomendasikan: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Penggunaan rejimen yang sederhana dan efektif untuk terapi lini pertama dapat memperpanjang periode efektivitasnya, yaitu mengurangi kebutuhan untuk HAART lini kedua.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Terapi antiretroviral pada pasien dengan infeksi HIV asimtomatik

Sampai saat ini, ada bukti yang meyakinkan bahwa terapi antiretroviral berhasil dan diindikasikan untuk semua pasien dengan infeksi HIV simtomatik, tanpa mempertimbangkan jumlah virus dan jumlah sel T CD4+, tetapi untuk individu dengan infeksi HIV asimtomatik dengan jumlah sel T CD4+ > 500/ml, kita hanya dapat berbicara tentang keberhasilan teoritis penggunaan agen antiretroviral karena kurangnya data tentang pengamatan jangka panjang yang memadai.

Kombinasi agen antiretroviral yang digunakan saat ini mempunyai efek antivirus yang nyata, namun, semuanya dapat menimbulkan efek samping, komplikasi, dan berinteraksi dengan obat lain, oleh karena itu keputusan untuk meresepkan pengobatan kepada pasien dengan infeksi HIV kronis asimtomatik harus didasarkan pada perbandingan sejumlah faktor yang menentukan risiko dan manfaat pengobatan.

Argumen serius yang memengaruhi keputusan untuk memulai terapi adalah: peluang nyata atau potensial untuk mencapai penekanan maksimum replikasi virus; pelestarian fungsi kekebalan tubuh; peningkatan kualitas hidup dan perpanjangan hidup; pengurangan risiko resistansi obat karena penekanan dini replikasi virus; efek toksik dan interaksi obat minimal.

Faktor negatif untuk pemberian awal perawatan seperti terapi antiretroviral dapat mencakup: potensi efek obat yang merugikan; potensi risiko berkembangnya resistansi obat dini; potensi keterbatasan pilihan terapi di masa depan, dll.

Saat memutuskan terapi untuk pasien asimtomatik, keinginan pasien untuk memulai terapi, derajat defisiensi imun yang ada yang ditentukan oleh jumlah sel T CD4+, risiko perkembangan HIV yang ditentukan oleh tingkat RNA HIV dalam plasma, potensi manfaat dan risiko terapi awal, dan kemungkinan kepatuhan pasien terhadap aturan yang ditentukan harus diperhitungkan.

Jika terapi diresepkan, perlu menggunakan kombinasi yang kuat untuk mencapai penurunan viral load ke tingkat yang tidak terdeteksi. Secara umum, terapi antiretroviral diindikasikan untuk semua pasien dengan jumlah sel T CD4+ <500/mm3 atau tingkat viral load >10.000 KonHU(bDNA), atau >20.000 salinan RNA (RT-PCR) dalam 1 ml plasma.

Akan tetapi, bagi pasien dengan infeksi HIV asimtomatik, terapi antiretroviral saat ini memiliki dua pendekatan pemberian: yang pertama adalah pendekatan terapeutik yang lebih agresif, ketika sebagian besar pasien harus diobati pada tahap awal penyakit, mengingat infeksi HIV hampir selalu progresif; yang kedua adalah pendekatan terapeutik yang lebih hati-hati, yang memungkinkan dimulainya terapi antiretroviral di kemudian hari, dengan mempertimbangkan tingkat risiko dan manfaat yang diharapkan.

Pendekatan pertama didasarkan pada prinsip inisiasi terapi dini sebelum imunosupresi signifikan berkembang dan viral load tidak terdeteksi tercapai. Dengan demikian, semua pasien dengan jumlah sel T CD4+ kurang dari 500/ml, serta mereka yang memiliki jumlah sel T CD4+ lebih dari 500/ml tetapi viral load lebih dari 10.000 kopi (bDNA) atau 20.000 kopi (RT-PCR) dalam 1 ml plasma, harus memulai terapi antiretroviral. Terapi antiretroviral dini dapat membantu mempertahankan sel imunokompeten dan mengembangkan respons imun yang memadai, sehingga direkomendasikan agar semua pasien dengan infeksi primer diresepkan terapi antiretroviral jika memungkinkan.

Dalam pendekatan yang lebih konservatif, pasien dengan viral load rendah dan risiko rendah terkena penyakit HIV dengan jumlah sel T CD4+ kurang dari 500/ml tidak diresepkan terapi antiretroviral. Dalam kasus seperti itu, pemantauan dan observasi pasien terus dilakukan.

Jika terapi antiretroviral dimulai pada pasien yang sebelumnya belum pernah mengonsumsi obat antiretroviral, terapi tersebut harus dimulai dengan regimen yang melibatkan pengurangan jumlah virus ke tingkat yang tidak terdeteksi.

Berdasarkan pengalaman dengan agen antiretroviral, terapi antiretroviral dengan dua penghambat nukleosida RT dan satu penghambat protease (PI) yang kuat direkomendasikan. Regimen alternatif lainnya juga dimungkinkan. Regimen tersebut mencakup dua PI, seperti ritonavir dan saquinavir (dengan satu atau dua NRTI) atau nevirapine sebagai pengganti PI. Terapi PI-antiretroviral ganda dengan ritonavir dan saquinavir tanpa NRTI menekan viremia di bawah batas deteksi dan mudah dilakukan dengan dosis dua kali sehari; namun, keandalan kombinasi ini belum dapat dipastikan, jadi disarankan untuk menambahkan setidaknya satu NRTI jika terapi antiretroviral dimulai dengan dua PI.

Mengganti PI dengan nevirapine atau menggunakan dua NRTI saja tidak mengurangi viral load di bawah ambang batas deteksi seperti halnya dua NRTI ditambah PI, jadi kombinasi ini harus digunakan hanya jika pengobatan yang lebih ketat tidak memungkinkan. Namun, beberapa ahli sedang mendiskusikan pilihan terapi rangkap tiga, termasuk PI atau nevirapine, untuk pasien yang sebelumnya belum pernah mengonsumsi agen antiretroviral.

Regimen lain yang menggunakan dua PI atau PI dan NNRTI sebagai terapi awal saat ini sedang dalam uji klinis. Studi klinis terhadap dua NNRTI yang disetujui, yang didukung oleh pengukuran viral load, telah menunjukkan manfaat nevirapine dibandingkan delavirdine.

Perlu dicatat bahwa meskipun 3TS merupakan NRTI yang ampuh jika dikombinasikan dengan NRTI lain, situasi dapat muncul di mana penekanan virus secara menyeluruh tidak tercapai dan resistensi virus terhadap 3TS berkembang dengan cepat. Oleh karena itu, penggunaan obat ini secara optimal dalam kombinasi dengan tiga atau lebih agen antiretroviral dianjurkan. Regimen tersebut juga harus mencakup agen antiretroviral lain, seperti NNRTI nevirapine dan delavirdine, yang resistensinya berkembang dengan cepat.

Dalam beberapa tahun terakhir, terapi antiretroviral baru telah diusulkan. Terapi ini meliputi efavirenz (Sustiva), zidovudine, dan lamivudine (mungkin Combivir), pilihan lain: indinavir, zidovudine, dan lamivudine, serta efavirenz, d4T, ZTC).

Penggunaan agen antiretroviral sebagai monoterapi tidak diindikasikan kecuali bila tidak ada pilihan lain atau pada wanita hamil untuk pencegahan infeksi perinatal.

Saat memulai terapi, semua obat harus diminum bersamaan, dengan dosis penuh, tetapi saat menggunakan ritonavir, nevirapine, dan kombinasi ritonavir dan saquinavir, dosis obat harus disesuaikan. Perhatian khusus harus diberikan pada interaksi obat IP dengan obat lain.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Terapi antiretroviral pada pasien dengan infeksi HIV stadium lanjut

Tahap infeksi HIV pada pasien dengan infeksi oportunistik, sindrom wasting, atau keganasan dianggap lanjut. Semua pasien dengan infeksi HIV lanjut harus menerima terapi antiretroviral, tetapi beberapa pertimbangan khusus harus diperhatikan. Jika pasien memiliki infeksi oportunistik akut atau komplikasi lain dari infeksi HIV, keputusan untuk memulai terapi harus secara hati-hati memilih rejimen antiretroviral berdasarkan toksisitas obat, penerimaan terapi yang dipilih, interaksi obat, dan kelainan laboratorium. Terapi antiretroviral awal harus mencakup rejimen yang paling intensif (dua NRTI: satu PI). Terapi antiretroviral yang dimulai tidak boleh dihentikan selama infeksi oportunistik akut atau keganasan kecuali jika hal ini disebabkan oleh toksisitas obat, intoleransi, atau interaksi obat.

Pada pasien dengan infeksi HIV yang berkembang menjadi AIDS yang menerima kombinasi kompleks agen antiretroviral, beberapa interaksi obat mungkin terjadi, sehingga pilihan harus dibuat dengan mempertimbangkan semua potensi interaksi dan toksisitas silang obat. Misalnya, penggunaan rifampin untuk pengobatan bentuk aktif tuberkulosis bermasalah pada pasien yang menerima inhibitor protease, yang berdampak negatif pada metabolisme rifampin, tetapi pada saat yang sama diperlukan untuk penekanan replikasi virus yang efektif pada pasien dengan infeksi HIV lanjut. Sebaliknya, rifampin mengurangi konsentrasi PI dalam darah, yang dapat membuat rejimen yang dipilih menjadi kurang optimal. Namun, meskipun rifampin dikontraindikasikan atau tidak direkomendasikan untuk penggunaan bersamaan dengan semua inhibitor protease, penggunaannya dalam dosis yang dikurangi masih dalam pembahasan.

Faktor lain yang mempersulit perjalanan infeksi HIV tingkat lanjut meliputi sindrom pemborosan dan anoreksia, yang keberadaannya pada pasien dapat mengganggu penyerapan PI tertentu dan mengurangi efektivitas pengobatan seperti terapi antiretroviral.

Supresi sumsum tulang yang dikaitkan dengan AZT, serta neutropenia yang disebabkan oleh ddC, d4T, dan ddl, dapat memperburuk efek langsung HIV, yang dapat menyebabkan intoleransi obat.

Hepatotoksisitas yang terkait dengan beberapa PI dapat membatasi penggunaan obat ini, terutama pada pasien dengan disfungsi hati.

Penyerapan dan waktu paruh beberapa obat dapat diubah oleh penggunaan bersamaan agen antiretroviral, terutama PI dan NNRTI, yang metabolismenya melibatkan enzim sitokrom P450: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir dan delavirdine menghambatnya, nevirapine menginduksinya. Inhibitor sitokrom P450 berpotensi meningkatkan konsentrasi beberapa obat yang memiliki jalur metabolisme yang sama. Menambahkan inhibitor sitokrom P450 terkadang dapat meningkatkan profil farmakokinetik agen tertentu (misalnya menambahkan ritonavir ke saquinavir) dan efek antivirusnya, tetapi interaksi ini dapat menyebabkan konsekuensi yang mengancam jiwa, sehingga pasien harus diberitahu tentang semua kemungkinan konsekuensi dan keputusan untuk meresepkan kombinasi tersebut harus disetujui oleh pasien.

Terapi antiretroviral yang ampuh sering dikaitkan dengan beberapa derajat pemulihan kekebalan. Dalam hal ini, pasien dengan infeksi HIV lanjut dan infeksi oportunistik subklinis (mikobakteriosis atipikal atau CMV) dapat mengembangkan respons imun baru terhadap patogen dan, karenanya, dapat mengembangkan gejala baru yang terkait dengan perubahan respons imun dan/atau inflamasi. Fenomena ini tidak boleh dianggap sebagai kegagalan terapi antiretroviral. Dalam kasus seperti itu, perlu untuk mengobati infeksi oportunistik secara paralel dengan terapi antiretroviral dan secara bersamaan memantau viral load.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Terapi antiretroviral untuk infeksi HIV akut

Diperkirakan sedikitnya 50% dan mungkin sebanyak 90% individu dengan infeksi HIV akut memiliki sedikitnya beberapa gejala dari apa yang disebut "sindrom retrovirus akut" dan karenanya menjadi kandidat untuk terapi dini. Meskipun ada bukti efek pengobatan jangka pendek pada viral load dan jumlah sel T CD4+, hasil klinis jangka panjang dari terapi antiretroviral untuk infeksi HIV primer tidak diketahui. Uji klinis yang telah diselesaikan hingga saat ini dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil, durasi tindak lanjut yang pendek, dan sering kali oleh rejimen yang saat ini dianggap memiliki aktivitas antivirus yang kurang optimal. Namun, penelitian ini secara umum mendukung pandangan bahwa terapi antiretroviral diperlukan selama infeksi HIV akut. Uji klinis yang sedang berlangsung sedang memeriksa kemanjuran klinis jangka panjang dari rejimen yang lebih manjur.

Dasar teori intervensi dini dikemukakan sebagai berikut:

• perlu untuk menekan “ledakan” awal replikasi virus dan mengurangi tingkat penyebaran virus di dalam tubuh;
• perlu untuk mengurangi keparahan fase akut penyakit;
• Ada kemungkinan bahwa terapi antiretroviral akan mempengaruhi lokalisasi awal virus, yang pada akhirnya dapat mengurangi laju perkembangan penyakit;
• Ada kemungkinan bahwa pengobatan akan mengurangi laju mutasi virus dengan menekan replikasinya.

Banyak ahli yang setuju dengan pengobatan infeksi HIV akut berdasarkan justifikasi teoritis, keterbatasan data uji klinis yang mendukungnya, dan pengalaman klinisi HIV. Namun, dokter dan pasien harus memahami dengan jelas bahwa pengobatan infeksi HIV primer didasarkan pada pertimbangan teoritis dan potensi manfaat yang dijelaskan di atas harus ditimbang terhadap kemungkinan risikonya, yang meliputi:

• efek samping pada kualitas hidup yang terkait dengan efek toksik obat dan karakteristik pemberiannya;
• kemungkinan berkembangnya resistensi obat jika terapi antiretroviral awal tidak efektif menekan replikasi virus, sehingga membatasi pilihan pengobatan di masa depan;
• perlunya melakukan perawatan dalam jangka waktu yang tidak terbatas.

Terapi antiretroviral direkomendasikan untuk semua pasien dengan bukti laboratorium infeksi HIV akut, yang mencakup keberadaan RNA HIV dalam plasma, sebagaimana ditentukan oleh uji PCR sensitif, atau bDNA, dikombinasikan dengan serologi HIV (antibodi HIV). Meskipun RNA HIV plasma merupakan metode diagnostik yang lebih disukai, pengujian antigen p24 mungkin sesuai jika metode ini tidak tersedia.

Setelah dokter dan pasien memutuskan untuk memulai terapi antiretroviral untuk infeksi HIV primer, mereka harus berusaha menekan kadar RNA HIV plasma di bawah ambang batas deteksi. Pengalaman saat ini menunjukkan bahwa terapi antiretroviral untuk infeksi HIV akut harus mencakup kombinasi dua NRTI dan satu PI yang manjur. Obat yang sama yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV yang sudah ada dapat digunakan.

Karena:

• Tujuan akhir terapi adalah untuk menekan replikasi virus di bawah ambang batas deteksi,
• Manfaat terapi terutama didasarkan pada pertimbangan teoritis dan
• Karena manfaat klinis jangka panjang belum terbukti, rejimen apa pun yang tidak diharapkan menghasilkan penekanan maksimal replikasi virus tidak dapat diterima bagi individu dengan infeksi HIV akut. Uji klinis tambahan diperlukan untuk lebih jauh mengeksplorasi peran terapi antiretroviral dalam infeksi primer.

Jumlah plasma RNA HIV dan sel CD4+, serta pemantauan toksisitas pada fase akut infeksi HIV, harus dilakukan sesuai dengan pedoman yang biasa, yaitu pada awal pengobatan, setelah 4 minggu, dan kemudian setiap 3–4 bulan. Beberapa ahli percaya bahwa tidak perlu mengukur RNA HIV pada minggu ke-4 untuk menilai efektivitas terapi untuk infeksi akut, karena viral load dapat menurun (dibandingkan dengan puncaknya) bahkan tanpa pengobatan.

Banyak ahli juga percaya bahwa, selain pasien dengan infeksi HIV akut, pengobatan juga diperlukan bagi individu dengan serokonversi yang dikonfirmasi dalam 6 bulan sebelumnya. Meskipun "ledakan" viremia awal pada orang dewasa yang terinfeksi biasanya sembuh dalam waktu dua bulan, pengobatan saat ini dibenarkan oleh fakta bahwa replikasi virus dalam jaringan limfoid dalam 6 bulan pertama setelah infeksi masih belum ditekan secara maksimal oleh sistem kekebalan tubuh.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Terapi antiretroviral dan istirahat

Terkadang, karena satu dan lain hal (efek samping yang tidak tertahankan, interaksi obat, kekurangan obat, dll.), terapi antiretroviral dihentikan. Tidak ada informasi yang dapat diandalkan tentang berapa hari, minggu, atau bulan satu obat atau seluruh kombinasi dapat dihentikan tanpa konsekuensi. Jika ada kebutuhan untuk menghentikan terapi antiretroviral untuk jangka waktu yang lama, maka secara teoritis lebih baik menghentikan semua obat daripada melanjutkan terapi dengan satu atau dua obat antiretroviral. Pendekatan ini memungkinkan untuk meminimalkan risiko munculnya strain virus yang resistan.

Penghentian terapi antivirus juga direkomendasikan oleh penulis dalam negeri. Namun, penghentian hanya mungkin dilakukan dengan pengendalian kadar sel CD4 dan viral load.

Ada banyak diskusi tentang jeda pengobatan. Beberapa penulis menyarankan terapi intermiten, yang lain menganggap disarankan untuk mengambil jeda dalam pengobatan. Terapi antiretroviral intermiten direkomendasikan untuk pasien yang RNA HIV-nya turun di bawah 500 kopi per ml, jeda dianggap mungkin dari 3 hingga 6 bulan. Paling menjanjikan untuk mengambil jeda ini untuk pasien yang viral load-nya di bawah 50 kopi per ml, dan CD4 di atas 300 per mm3. Dybul M et al., 2001 merekomendasikan rejimen terapi intermiten berikut: zerit dan lamivudine, indinavir selama 7 hari, 7 hari istirahat, dan pengobatan ini berlanjut selama satu tahun. Para penulis melaporkan hasil positif dari penggunaan rejimen ini. Menurut Faussi, 2001, pasien yang menjalani terapi intermiten memiliki sindrom lipodistrofi yang kurang jelas, dan penurunan trigliserida total dan kolesterol diamati.

Selanjutnya, Dybul dkk. menganalisis hasil pengobatan 70 pasien yang menerima pengobatan selama 8 minggu dan 4 minggu tanpa pengobatan (terapi antiretroviral intermiten). Selama setiap penghentian obat, kadar viral load meningkat sekitar 20%. Jumlah sel CD4 menurun, tetapi tidak signifikan. Kadar lipid dalam darah juga menurun. Menurut rekomendasi terbaru, dengan viral load di atas 30-50 salinan RNA per ml dan sel CD4 di bawah 400, terapi antiretroviral direkomendasikan untuk waktu yang lama, namun, interupsi mungkin terjadi, tetapi hanya dalam situasi di mana ada penekanan replikasi virus yang stabil dan peningkatan yang signifikan dalam parameter imunologis. Pasien yang memiliki riwayat CD4 di bawah 200 dan telah mendaftarkan infeksi oportunistik harus secara sistematis menjalani terapi obat tanpa interupsi apa pun.

Studi khusus Swiss-Spanyol telah menunjukkan bahwa terapi antiretroviral intermiten pada pasien dengan kadar RNA HIV di bawah 400 kopi per ml dan CD4 di atas 300 per mm ³, yang menerima terapi antiretroviral yang sangat aktif dalam empat siklus pengobatan selama 8 minggu dan 2 minggu istirahat, berhasil. Pengobatan dihentikan setelah 40 minggu dan pasien tidak menerima terapi hingga dan termasuk 52 minggu, namun, terapi antiretroviral diresepkan jika kadar RNA HIV plasma meningkat di atas 5000 kopi per ml.

Studi multisenter yang dilakukan oleh C. Fagard (2000), Lori dkk. (2000-2002) di kota-kota di Italia dan AS menunjukkan kemungkinan dan prospek penghentian terapi antiretroviral. Penggunaan kompleks 3-4 agen antivirus dapat memberikan efek sementara pada HAART pada pasien kronis dengan infeksi HIV, tetapi dapat disertai dengan peningkatan viral load dan penurunan limfosit CD4. Mengingat hal ini, diusulkan untuk menggunakan obat yang meningkatkan sel imun seluler T-sel Th1 spesifik HIV dan tingkat interferon gamma selama penghentian pengobatan.

Oleh karena itu, terapi antiretroviral dengan interupsi dibenarkan dan disarankan. Pada saat yang sama, terapi ini memerlukan penentuan kontrol CD4 dan viral load setidaknya setiap bulan atau lebih baik setelah 2 minggu setelah penghentian HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Memodifikasi rejimen terapi antiretroviral yang tidak efektif

Terapi antiretroviral mungkin tidak efektif. Hal ini terjadi karena banyak keadaan, seperti resistensi virus awal terhadap satu atau lebih agen, perubahan penyerapan atau metabolisme obat, efek samping farmakokinetik obat pada tingkat agen terapeutik, dll.

Parameter utama dalam menilai hasil terapi adalah viral load. Komplikasi klinis dan perubahan jumlah sel T CD4+ dapat melengkapi uji viral load dalam menilai respons terhadap terapi.

Jika terjadi kegagalan terapi, kriteria untuk mengubah terapi antiretroviral adalah:

• penurunan RNA HIV dalam plasma setelah 4-8 minggu sejak dimulainya pengobatan kurang dari 0,5-0,7 log|n;
• ketidakmampuan untuk mengurangi jumlah virus ke tingkat yang tidak terdeteksi dalam waktu 4-6 bulan sejak dimulainya terapi;
• dimulainya kembali deteksi virus dalam plasma setelah penekanan awal hingga tingkat yang tidak terdeteksi, yang mengonfirmasi perkembangan resistensi;
• peningkatan tiga kali lipat atau lebih pada RNA HIV dalam plasma;
• viremia yang tidak terdeteksi pada pasien yang menerima terapi kombinasi NRTI ganda (pasien yang menerima NRTI ganda yang mencapai tujuan viral load yang tidak terdeteksi memiliki pilihan untuk melanjutkan rejimen tersebut atau mengubah ke rejimen dengan prioritas lebih tinggi. Pengalaman sebelumnya menunjukkan bahwa lebih banyak pasien yang tetap menjalani terapi NRTI ganda yang akhirnya mengalami kegagalan virologi dibandingkan dengan pasien yang menggunakan rejimen dengan prioritas lebih tinggi);
• penurunan terus-menerus dalam jumlah sel T CD4+ dikonfirmasi oleh setidaknya dua penelitian terpisah;
• kemunduran klinis.

Terapi antiretroviral harus diubah pada tiga kategori pasien:

• individu yang mengonsumsi satu atau dua NRTI dengan viral load yang terdeteksi atau tidak terdeteksi:
• orang yang menjalani terapi kombinasi ampuh, termasuk IP, dengan neuremia berulang setelah penekanan awal hingga tingkat yang tidak terdeteksi;
• orang yang menjalani terapi kombinasi yang kuat, termasuk AI, yang jumlah virusnya tidak pernah turun ke tingkat yang tidak terdeteksi.

Regimen yang dimodifikasi untuk semua pasien harus menekan aktivitas virus sebanyak mungkin; namun, untuk kategori orang pertama, pilihan kombinasi baru jauh lebih luas, karena mereka tidak mengonsumsi IP.

Pembahasan mengenai rejimen alternatif harus mempertimbangkan kekuatan rejimen pengganti, tolerabilitas obat, dan kepatuhan pasien terhadap rejimen tersebut.

Rekomendasi untuk modifikasi terapi (Pedoman Pengobatan Infeksi HIV pada Orang Dewasa dan Remaja, Departemen Kesehatan AS, Mei 1999).

Rekomendasi untuk perubahan terapi bervariasi menurut indikasi perubahan. Jika pengurangan viral load yang diinginkan telah tercapai tetapi pasien mengalami toksisitas atau intoleransi, agen penyebab harus diganti dengan agen lain dari kelas agen yang sama dengan profil toksisitas dan tolerabilitas yang berbeda. Pada Simposium Eropa Ketujuh tentang Terapi HIV "For Life", Budapest, 1-3 Februari 2002, isu-isu berikut dalam terapi HIV relevan: apa yang harus dilakukan setelah kegagalan pertama, bagaimana memilih terapi lini kedua, mencoba menemukan rejimen yang dapat menekan RNA HIV hingga <50 salinan sebanyak mungkin. Dalam kasus ini, disarankan untuk melakukan:

• Analisis riwayat medis - pemilihan obat antiretroviral berdasarkan pendapat ahli dan pertimbangan standar perawatan
• Analisis resistensi: genotipe dan/atau fenotipik, resistensi silang.
• Penilaian yang cermat terhadap tolerabilitas/toksisitas.
• Saat menentukan konsentrasi obat dalam tubuh, hal-hal berikut harus diperhitungkan:
  • kepatuhan terhadap pengobatan;
  • interaksi obat - IP, dalam kombinasi dengan peningkatannya dengan ritonavir, dengan mempertimbangkan toksisitas dan, khususnya, hipertoksisitas mitokondria;
  • memantau konsentrasi obat;
  • farmakokinetik obat.

Jika pengurangan viral load yang diinginkan telah tercapai tetapi pasien telah menerima rejimen nonprioritas (dua NRTI atau monoterapi), terapi yang dimulai dapat dilanjutkan dengan pemantauan ketat terhadap tingkat viral load, atau obat lain dapat ditambahkan ke rejimen saat ini sesuai dengan rejimen terapi intensif. Sebagian besar ahli percaya bahwa penggunaan rejimen nonintensif berakhir dengan kegagalan dan merekomendasikan rejimen prioritas. Ada bukti yang mengonfirmasi kegagalan rejimen terapeutik yang ampuh termasuk PI karena perkembangan galur HIV yang resistan silang, terutama jika replikasi virus belum sepenuhnya ditekan. Fenomena seperti itu paling khas dari kelas PI. Jelas bahwa galur virus yang telah menjadi resistan terhadap salah satu PI menjadi kurang sensitif terhadap sebagian besar atau semua PI. Dengan demikian, keberhasilan kombinasi PI + dua NNRTI mungkin terbatas, bahkan jika semua komponen berbeda dari rejimen sebelumnya, dalam hal ini perubahan ke dua PI dimungkinkan. Kemungkinan kombinasi dua PI saat ini sedang dalam studi aktif.

Mengubah rejimen karena kegagalan terapi sebaiknya melibatkan penggantian semua komponen dengan obat yang sebelumnya tidak digunakan oleh pasien. Biasanya, dua NRTI baru dan satu PI baru, dua PI dengan satu atau dua NRTI baru, atau PI yang dikombinasikan dengan NNRTI digunakan. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan karena interaksi obat saat protease inhibitor atau PI+NNRTI digunakan.

Berbagai rejimen terapi antivirus telah dibuktikan. Terapi antiretroviral - monoterapi dengan obat-obatan dalam negeri - timazid 0,2x3 kali, fosfazid 0,4x3 kali sehari direkomendasikan pada tahap awal infeksi HIV dengan jumlah CD4 di bawah 500 dan/atau dengan viral load 20.000 hingga 100.000 salinan RNA HIV. Terapi bi-antiretroviral menggunakan inhibitor reverse transcriptase diindikasikan jika ada manifestasi klinis dan jika monoterapi tidak efektif, dengan mempertimbangkan jumlah sel CD4 dan tingkat viral load. Namun, penulis menganggap mungkin untuk meresepkan terapi kombinasi hanya sesuai dengan indikasi klinis jika tidak ada data laboratorium.

Ilmuwan terkemuka dalam masalah ini B. Gazzard (1999) melukiskan gambaran pesimistis tentang terapi infeksi HIV di masa depan. Terapi antiretroviral standar yang sangat aktif, termasuk 2 NRTI yang dikombinasikan dengan inhibitor protease atau NNRTI, mengurangi jumlah virus ke tingkat yang tidak terdeteksi oleh metode yang paling sensitif. Terapi antiretroviral semacam itu adalah standar untuk mengobati pasien yang sebelumnya belum pernah menerima terapi antiretroviral.

Namun, pertama-tama, studi klinis jangka panjang selama 3 tahun menimbulkan keraguan atas efektivitas pengobatan. Kedua, biaya terapi kombinasi selama satu tahun cukup mahal. Ketiga, studi yang mencakup kemudahan, toksisitas, interaksi farmakologis, resistensi, dan kurangnya efek memerlukan ide-ide baru untuk terapi antiretroviral.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Kepatuhan terhadap rejimen pengobatan HIV

Terapi antiretroviral yang sangat aktif mengharuskan kepatuhan terhadap rejimen pengobatan untuk mencapai hasil yang baik. Konsekuensi dari ketidakpatuhan terhadap rejimen pengobatan yang ditentukan adalah risiko bahwa obat tidak akan memberikan efek. Bahaya utamanya adalah bahwa dosis obat antiretroviral yang tidak mencukupi karena ketidakpatuhan terhadap rejimen pengobatan dapat menyebabkan peningkatan jumlah DNA dalam plasma, perkembangan resistensi obat, dan konsekuensi negatif dalam hal perkembangan penyakit dan kematian. Faktor-faktor yang memengaruhi ketepatan asupan obat oleh pasien adalah:

• tahap penyakit, pasien harus menyadari bahaya yang ditimbulkan oleh penyakit tersebut dan percaya bahwa kepatuhan terhadap rejimen pengobatan akan mengurangi bahaya ini;
• rejimen pengobatan harus menyiratkan bahwa pasien memahami kompleksitas, durasi, keamanan dan biaya rejimen pengobatan yang diusulkan kepadanya;
• hubungan antara pasien dan penyedia layanan kesehatan, dokter harus memantau kebutuhan untuk secara konsisten mematuhi pengobatan yang ditentukan dengan mempertimbangkan manfaat bagi pasien dan perjalanan penyakit.

Terapi antiretroviral awal harus dipilih dengan cermat dengan mempertimbangkan keinginan dan gaya hidup pasien. Keterlibatan seorang farmakologis yang memiliki karakteristik farmakologis obat secara rinci sangatlah penting. Apoteker harus berdiskusi dengan pasien mengenai jumlah tablet yang harus diminum per hari, kemungkinan memilih pilihan pengobatan yang sesuai, perlunya memperhatikan interval antar dosis, kebutuhan diet dan pantangan makanan. Sangat penting untuk mempertimbangkan reaksi yang merugikan, serta kemungkinan interaksi obat (lihat lampiran). Perlu juga mempertimbangkan keterbatasan kondisi penyimpanan obat. Beberapa obat disimpan dalam kondisi khusus, yang harus diperhitungkan bagi mereka yang mengonsumsi obat di luar rumah. Beberapa pasien mengalami kesulitan menelan, sehingga harus dipilih obat dalam bentuk cair.

Salah satu aspek terpenting adalah aliansi antara pasien dan tenaga kesehatan, yang didasarkan pada rasa hormat terhadap kedua belah pihak dan pertukaran informasi yang jujur (pemahaman - "kepatuhan"). Untuk meningkatkan kepatuhan terhadap rejimen pengobatan, perlu mempertimbangkan kebutuhan individu masing-masing pasien, menjelaskan petunjuk yang ditentukan, dan memberikan pengingat tentang kepatuhan terhadap rejimen dan jadwal pengobatan. Sebaiknya periksa kembali apa yang diingat pasien setelah setiap konsultasi. Selama pengamatan berikutnya, sebaiknya lakukan kontak dekat dengan pasien, kemungkinan untuk mengunjungi atau menelepon pasien untuk mengklarifikasi kesulitan dalam minum obat dan mematuhi rejimen pengobatan. Perlu mengikuti aturan: berikan obat terbaik untuk pasien tertentu, dengan mempertimbangkan gaya hidupnya. Seorang apoteker, yang berdiskusi dengan pasien tentang semua masalah yang terkait dengan pengobatan yang diminum, dapat memainkan peran penting dan membantu orang yang terinfeksi HIV mencapai hasil pengobatan terbaik.

Alasan rendahnya kepatuhan terhadap APT:

• masalah kecukupan psikologis pasien (depresi, kecanduan obat, efek samping psikotropika obat),
• sejumlah besar tablet yang harus diminum setiap hari (kadang-kadang sekitar 40),
• beberapa dosis obat per hari,
• kondisi sulit untuk mengonsumsi obat-obatan yang terkait dengan:
  • waktu hari,
  • keberadaan, sifat dan waktu asupan makanan,
  • minum obat lain,
  • kekhususan pemberian (misalnya, indinavir harus diminum dengan setidaknya 1,5 liter cairan, yang jika diminum 3 kali sehari sama dengan 4,5 liter),
  • ukuran tablet dan kapsul besar,
  • rasa obat yang tidak enak (ritonavir, misalnya, rasanya seperti campuran alkohol dan minyak jarak),
  • reaksi merugikan yang parah (terutama dari sistem saraf pusat, lygudystrophy, hiperglikemia, asidosis laktat, hiperlipidemia, perdarahan, osteoporosis, ruam, dll.),
  • penggunaan narkoba yang berkelanjutan.

Rendahnya kepatuhan terhadap terapi menyebabkan:

• peningkatan viral load, memburuknya kondisi dan peningkatan mortalitas,
• perkembangan resistensi,
• penurunan tajam dalam efektivitasnya.

Ketidakpatuhan terhadap pengobatan merupakan alasan utama menurunnya efektivitas ART. Alasan paling umum untuk ketidakpatuhan adalah: pasien sangat sibuk atau pelupa (52%), jauh dari rumah (46%), perubahan gaya hidup (45%), depresi (27%), kekurangan obat (20%), dll. Artinya, prevalensi pelanggaran terhadap rejimen pengobatan yang ditentukan berkisar antara 23% hingga 50%. Cara nyata untuk meningkatkan kepatuhan adalah dengan menggunakan rejimen obat yang lebih sederhana, sebaiknya dengan pemberian sekali sehari, misalnya, ddl (videx) 400 mg, lamivudine (epivir) 300 mg, zerit (stavudine) 1,0 per hari, dll.

Regimen sekali sehari, seperti yang ditunjukkan oleh N. Nelson (2002), efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Mengurangi jumlah tablet memudahkan pemberian, meningkatkan kepatuhan dan karenanya berpotensi meningkatkan keberhasilan terapi.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Terapi antiretroviral: efek samping

Menurut klasifikasi (Antiretroviral guidelines, 2002), efek samping yang bersifat spesifik kelas (ciri khas suatu kelas obat) dan efek samping yang bersifat khas obat tertentu dalam suatu kelas dibedakan.

Efek samping NRTI spesifik kelas: hiperlaktatemia dengan kemungkinan steatosis hati, dalam kasus yang jarang terjadi - lipodistrofi (Lenzon, 1997).

Efek samping spesifik golongan IP meliputi gangguan gastrointestinal, hiperlipidemia, lipodistrofi, dan penurunan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Gangguan metabolisme yang disebabkan oleh IP berkorelasi dengan durasi penggunaannya. Gangguan metabolisme lipid dapat menjadi faktor risiko dalam perkembangan penyakit kardiovaskular.

Pendekatan untuk mengurangi efek samping APT: pemilihan kombinasi obat dengan efek samping minimal, optimalisasi dosis obat (penggunaan pemantauan), kemungkinan penghentian pengobatan, permulaan terapi yang lebih lambat atau pemberian regimen yang berbeda secara bergantian, penggunaan obat baru yang kurang beracun atau bentuk sediaan yang kurang beracun.

Penggunaan inhibitor protease telah menyebabkan perkembangan sindrom lipodistrofi, yang ditandai dengan redistribusi timbunan lemak: hilangnya jaringan lemak di wajah dan timbunan lemak di perut dan leher (punuk kerbau) dengan pembesaran payudara, serta diabetes dan risiko penyakit kardiovaskular. Inhibitor transkriptase balik kurang terlibat dalam sindrom ini. Penulis memberikan deskripsi sindrom ini dengan mempertimbangkan data literatur lainnya. Gangguan fisik dan metabolik pada sindrom lipodistrofi

A. Satu atau lebih gejala berikut saat mengonsumsi inhibitor protease.

1. Pengurangan atau hilangnya lemak pada wajah, lengan, kaki.
2. Penumpukan lemak di perut, belakang leher (“Buffalo hump”), dan dada pada wanita.
3. Kulit dan bibir kering.

B. Gangguan Metabolisme

Hiperlipidemia merupakan efek spesifik dari PI. Durasi pengobatan PI merupakan faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan gangguan metabolik. Hiperkolesterolemia berkembang pada 26% pasien yang mengonsumsi PI selama 1 tahun, pada 51% setelah 2 tahun, dan pada 83% setelah 3 tahun. Lipodistrofi berkembang pada lebih dari 60% pasien yang mengonsumsi PI (Saag M.. 2002). Pasien tersebut memiliki peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Gejala bukan alasan untuk menghentikan inhibitor protease. Perlu diputuskan untuk beralih ke naefavirenz atau meresepkan inhibitor protease atazanavir, yang tidak menyebabkan lipopolydystrophy dan bahkan mampu memperbaiki sindrom tersebut.

Obat untuk pengobatan dislipidemia:

• Statin - menekan sintesis kolesterol.

Fibrat - merangsang aktivitas LP-lipase. Resin penyerap empedu - meningkatkan pembuangan kolesterol dan lipid dari tubuh.

Lipostat (pravastatin sodium). Tiap tablet mengandung 10 atau 20 mg pravastatin sodium. Eksipien: laktosa, povidon, selulosa mikrokristalin, natrium karboksimetilselulosa, dan magnesium stearat.

Lipostat termasuk dalam golongan inhibitor HMG-CoA reduktase, yaitu agen hipolipidemik baru yang mengurangi biosintesis kolesterol. Agen ini merupakan inhibitor kompetitif 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktase, yaitu enzim yang mengkatalisis tahap awal biosintesis kolesterol, yaitu konversi HMG-CoAM menjadi mevalonat, yang menentukan laju proses secara keseluruhan.

Pengobatan dengan Lipostat harus dipertimbangkan sebagai salah satu komponen intervensi untuk mengatasi berbagai faktor risiko pada individu yang berisiko tinggi terkena penyakit pembuluh darah aterosklerotik akibat hiperkolesterolemia.

Lipostat harus digunakan sebagai tambahan pada diet terbatas lemak jenuh dan kolesterol pada kasus di mana respons terhadap diet dan pengobatan non-obat lainnya tidak mencukupi.

Cara pemberian dan dosis. Sebelum memulai pengobatan dengan lipostat, pasien harus diberi resep diet standar untuk menurunkan kolesterol. Selama pengobatan dengan obat tersebut, pasien harus terus mengikuti diet ini. Dosis lipostat yang dianjurkan adalah 10 hingga 40 mg, sekali sehari sebelum tidur. Dosis awal yang biasa adalah 10-20 mg. Jika konsentrasi kolesterol serum meningkat secara signifikan (misalnya, kolesterol total lebih dari 300 mg / dL), dosis awal dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari. Lipostat dapat diminum tanpa memperhatikan waktu makan, dan dosis harian dapat dibagi menjadi beberapa dosis. Karena efek maksimum dari dosis yang diresepkan terwujud dalam waktu empat minggu, kadar lipid harus ditentukan secara teratur selama periode ini dan dosis harus disesuaikan, dengan mempertimbangkan respons pasien terhadap obat dan aturan pengobatan yang ditetapkan.

Komplikasi serius meliputi osteopenia, osteoporosis, dan osteoneurosis. Pasien dengan nyeri tulang atau sendi dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan sinar-X. Pengobatan dilakukan dengan menggunakan sediaan kalsium-fosfor dan vitamin. Pengobatan bedah diindikasikan untuk osteonekrosis dan fraktur patologis.

Pedoman Penggunaan Obat Terpadu

1. Harapkan penyimpangan dari rejimen pengobatan. Selalu berasumsi bahwa rejimen pengobatan tidak akan diikuti.
2. Pertimbangkan pengobatan dari sudut pandang pasien. Penyedia layanan kesehatan harus memahami situasi masing-masing pasien. Dokter harus menyadari harapan, tujuan, perasaan, dan pandangan pasien mengenai penyakit dan pengobatan.
3. Jalinlah kemitraan antara pasien dan dokter. Tanggung jawab atas keputusan yang dibuat harus dibagi rata antara pasien dan dokter. Ini berarti bahwa pasien harus menerima informasi yang mudah diakses dan dipahami agar dapat membuat keputusan yang tepat terkait terapi.
4. Ambil posisi yang berorientasi pada pasien. Kepuasan pasien adalah kriteria utama. Pertanyaan, keinginan, dan perasaan pasien harus menjadi titik awal terapi. Setiap penyimpangan harus didiskusikan.
5. Individualisasikan perawatan. Semua aspek terapi, semua bantuan yang diperlukan untuk terapi harus didiskusikan secara individual. Solusi universal harus dihindari.
6. Libatkan keluarga dalam kerja sama. Keluarga dan teman dekat harus dilibatkan dalam proses pengobatan untuk memberikan dukungan. Pasien harus dibantu agar tidak meninggalkan lingkungan sosialnya saat melawan penyakit.
7. Pastikan durasi dan ketersediaan. Pasien harus benar-benar yakin akan durasi dan ketersediaan terapi.
8. Pertimbangkan layanan profesional sosial dan kesehatan lainnya. Seorang dokter hanya dapat memberikan satu bagian dari bantuan profesional dalam memerangi penyakit. Spesialis lain harus dilibatkan.
9. Ulangi semuanya. Upaya untuk mencapai kolaborasi dalam hubungan terapeutik harus dilakukan secara terus-menerus selama perawatan.
10. Jangan menyerah. Masalah kepatuhan sangatlah kompleks dan memiliki banyak sisi. Sikap terhadap penyakit dan kematian merupakan tema mendasar dalam kehidupan, terutama dalam hubungan antara dokter dan pasien. Hanya melalui kerja sama yang erat dan terus-menerus, dokter dan pasien dapat mencapai keberhasilan.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]