Varikokel - Ikhtisar Informasi

Varikokel pertama kali dijelaskan oleh Celsius pada abad ke-1 Masehi sebagai "pembuluh darah vena yang membengkak dan berkelok-kelok di atas testis, yang menjadi lebih kecil daripada yang di seberangnya." Pada tahun 1889, WH Bennet menetapkan hubungan antara perubahan pada skrotum dan insufisiensi fungsional testis. Ia mendefinisikan varikokel sebagai "kondisi patologis vena korda spermatika, yang muncul, dalam banyak kasus, sebagai akibat dari atau dalam kombinasi dengan insufisiensi fungsional testis." Kriteria kompetensi fungsional testislah yang menentukan minat dokter terhadap penyakit urologi ini. Hal ini disebabkan oleh situasi demografi yang diamati di sebagian besar negara maju. Setidaknya 40% dari pernikahan yang tidak subur disebabkan oleh infertilitas pria. Dalam hal ini, masalah varikokel, yang mempengaruhi hingga 30% pria, dianggap sebagai penyebab penurunan kesuburan pada 40-80% kasus, menjadi semakin relevan.

Ketidakjelasan dan sifat kontradiktif dari pendekatan dan interpretasi yang ada sudah terlihat pada tahap definisi terminologis penyakit ini. Varikokel adalah perluasan varises (berbentuk anggur) dari vena pleksus pampiniform (pleksus pampiniformis) dari korda spermatika, disertai dengan refluks vena intermiten atau permanen.

Epidemiologi

Varikokel merupakan salah satu penyakit yang paling umum di kalangan pria, yang frekuensinya bervariasi, menurut berbagai penulis, dari 2,3 hingga 30%. Karena memiliki kecenderungan bawaan terhadap perkembangan, kejadiannya pada berbagai kelompok usia bersifat heterogen.

Pada usia prasekolah, jumlahnya tidak melebihi 0,12% dan meningkat seiring pertumbuhan dan kematangan. Varikokel paling sering ditemukan pada usia 15-30 tahun, serta pada atlet dan pekerja fisik.

Penyebab varikokel

Pada tahun 1918, O. Ivanissevich mendefinisikan varikokel sebagai "sindrom anatomis dan klinis, yang secara anatomis dimanifestasikan oleh varises di dalam skrotum, dan secara klinis - oleh refluks vena, misalnya, yang disebabkan oleh insufisiensi katup." Ia melihat hubungan antara varikokel dan insufisiensi katup vena testis, yang menyebabkan aliran darah retrograde melaluinya. Hal ini kemudian dikonfirmasi sehubungan dengan diperkenalkannya studi vaskular ke dalam praktik klinis, yang memungkinkan penilaian visual terhadap kondisi vena spermatika interna di sepanjang panjangnya. Konsep yang menentukan saat ini adalah bahwa varikokel dianggap bukan sebagai penyakit independen, tetapi sebagai gejala anomali perkembangan atau penyakit vena cava inferior atau vena renalis.

Variabilitas ekstrem dari struktur sistem vena secara umum, serta vena ginjal kiri dan kanan, merupakan konsekuensi dari gangguan reduksi vena kardinal dan subkardinal. Aliran darah retrograde diamati pada tidak adanya katup bawaan (primer) di vena testis, serta kelemahan dinding vena yang ditentukan secara genetik karena keterbelakangan lapisan otot, displasia jaringan ikat, yang menyebabkan insufisiensi katup primer. Insufisiensi katup sekunder berkembang sebagai akibat dari hipertensi vena dalam sistem vena kava inferior dan vena ginjal. Dalam kasus seperti itu, varikokel dianggap sebagai anastomosis reno-kaval bypass (melalui vena spermatika internal dan eksternal ke iliaka umum), yang mengkompensasi hipertensi vena ginjal. Dengan mempertimbangkan ciri-ciri anatomi, yang terdiri dari fakta bahwa vena testis kiri mengalir ke vena renalis, dan vena kanan dalam banyak kasus langsung ke vena cava inferior dan hanya 10% ke vena renalis kanan, struktur morbiditas didominasi oleh varikokel sisi kiri - 80-86%, sisi kanan - 7-15%, bilateral - 1-6% kasus.

Segala kondisi patologis pada tingkat skrotum, kanalis inguinalis, rongga perut (hernia), vena kava renalis dan inferior, yang menyebabkan kompresi korda spermatika, peningkatan tekanan intra-abdomen, tekanan dalam vena kava inferior dan vena renalis, yang menghambat aliran keluar vena korda spermatika, dianggap sebagai penyebab aliran darah refluks dan perkembangan varikokel.

Penyebab utama peningkatan tekanan hidrodinamik permanen dalam sistem vena renalis dan refluks reno-testis adalah: stenosis vena renalis, lokasi retroaorta vena renalis kiri, vena renalis anularis, fistula arteriovena. Varikokel dalam kasus seperti itu ditentukan baik dalam orto- maupun klinostasis, sudah ada sejak masa kanak-kanak dan terus berkembang. Perhatian khusus diberikan pada sifat refluks yang intermiten, yang sering diamati dengan forsep aorto-mesenterika, yang dianggap sebagai salah satu penyebab varikokel ortostatik. Terkadang penyakit urologi ini berkembang dengan tumor ginjal kiri, rongga perut, yang menekan pengumpul vena utama, dengan kecenderungan perkembangan yang cepat seiring pertumbuhan tumor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesis

Peran faktor patogenetik yang menyebabkan gangguan spermatogenesis pada varikokel belum ditetapkan secara pasti. Faktor-faktor tersebut meliputi:

• hipertermia lokal;
• hipoksia;
• terganggunya sawar hematotestikular, termasuk dari sisi kontralateral akibat aliran darah kolateral, yang menyebabkan produksi antibodi antisperma;
• produksi hidrokortison berlebih pada hipertensi vena adrenal;
• gangguan pada aparatus reseptor dan steroidogenesis;
• gangguan umpan balik testis-hipofisis-hipotalamus.

Peran defisiensi androgen lokal dan umum, relatif dan absolut, serta gangguan hormonal lainnya saat ini sedang dipelajari. Baru-baru ini, pengaruh faktor genetik yang menyebabkan gangguan spermatogenesis pada varikokel telah dipelajari. Tidak ada korelasi langsung antara tingkat keparahan varikokel dan tingkat gangguan spermatogenesis; pertanyaan tentang pengaruh varikokel ekstrafunkular pada spermatogenesis sedang dipelajari. Dengan mempertimbangkan fitur anatomi dan fisiologis struktur vena kremaster dan sistem vena superfisial testis, tidak ada konsensus tentang signifikansi patogenetik untuk gametogenesis dari jenis aliran darah refluks, yang terkadang diamati secara normal dalam sistem vaskular ini.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Gejala varikokel

Gejala varikokel tidak kentara. Terkadang pasien merasakan berat dan nyeri di bagian kiri skrotum, yang harus dibedakan dari penyakit radang pada organ skrotum.

Formulir

Tergantung pada sifat hubungan flebo-testis, Coolsaet membedakan tiga jenis refluks hemodinamik:

• reno-testis:
• ileo-testis;
• campur aduk.

Ada sejumlah besar klasifikasi varikokel berdasarkan tingkat keparahannya.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Tingkatan varikokel menurut WHO (1997)

• Varikokel stadium I - pembuluh darah vena yang melebar menonjol melalui kulit skrotum, terlihat jelas. Testis mengecil, memiliki konsistensi seperti adonan.
• Varikokel stadium II - vena yang melebar tidak terlihat, tetapi mudah teraba.
• Varikokel stadium III - vena yang melebar hanya ditentukan oleh manuver Valsalva.

Varikokel asimtomatik ditentukan menggunakan tes batuk atau USG Doppler skrotum menggunakan manuver Valsalva.

Dalam praktik di rumah tangga, klasifikasi Yu.F. Isakov (1977) digunakan, berdasarkan gradasi terbalik manifestasi penyakit, berbeda dengan klasifikasi WHO.

• Varikokel tingkat I ditentukan melalui palpasi hanya dengan uji Valsalva (mengejan) dalam ortostasis.
• Derajat II - varikokel terlihat jelas melalui palpasi dan visual. Testis tidak berubah.
• Derajat III: dilatasi vena pleksus pampiniformis yang nyata. Ukuran testis mengecil, konsistensinya seperti adonan.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostik varikokel

Diagnosis varikokel didasarkan pada palpasi, ultrasonografi, dan pemeriksaan Doppler. Dari metode non-invasif, ultrasonografi yang dikombinasikan dengan pemetaan Doppler pada pembuluh ginjal dan vena testis memiliki sensitivitas tertinggi. Pemeriksaan dilakukan dalam ortostasis dan klinostasis dengan penilaian wajib terhadap sifat perubahan (gradien) aliran darah (kecepatan aliran darah vena ginjal, kecepatan refluks testis, dan durasi) selama manuver Valsalva dan pemindahan pasien ke posisi ortostatik. Biasanya, diameter vena testis pada tingkat skrotum tidak lebih dari 2 mm, kecepatan aliran darah tidak melebihi 10 cm/detik, refluks tidak terdeteksi. Dengan varikokel subklinis, diameter vena testis meningkat menjadi 3-4 mm, refluks jangka pendek (hingga 3 detik) terdeteksi selama manuver Valsalva.

Peningkatan lebih lanjut dalam parameter refluks berhubungan dengan tahap proses patologis yang lebih jelas. Melakukan studi menggunakan teknik ini memungkinkan dalam banyak kasus untuk mengasumsikan jenis hemodinamik varikokel, mengidentifikasi tanda-tanda hipertensi vena ginjal dan menentukan bentuk subklinis penyakit yang sulit didiagnosis dengan palpasi, yang dianggap sebagai metode subjektif untuk menilai kondisi korda spermatika dan elemen-elemennya. Urine diuji sebelum dan sesudah aktivitas fisik. Tes march positif (munculnya mikrohematuria, proteinuria) menunjukkan hipertensi vena ginjal, yang negatif tidak menyingkirkan keberadaan yang terakhir, karena aliran darah pirau reno-kaval melalui sistem vena testis cukup untuk mengimbanginya. Dalam kasus seperti itu, tes march dapat menjadi positif setelah ligasi, kliping atau embolisasi vena testis karena hipertensi vena ginjal yang memburuk.

Metode ultrasonografi memiliki sensitivitas tinggi dan dianggap sebagai metode utama dalam diagnostik varikokel, metode radiologi invasif juga relevan dan memiliki kejelasan dan konten informasi terbesar. Flebotestikulografi antegrade dan flebografi ginjal retrograde dengan flebotestikulografi retrograde dan flebotonometri multiposisi digunakan dalam kasus yang tidak jelas dan dalam diagnostik bentuk penyakit yang berulang. Terkadang nefroskintigrafi dinamis dilakukan untuk menentukan keadaan fungsional ginjal. Bergantung pada hasil pemeriksaan, jenis intervensi bedah dipilih.

Diagnostik varikokel memiliki tujuan sebagai berikut:

• penentuan jenis hemodinamik varikokel;
• penilaian tingkat keparahan hipertensi vena ginjal, sifat dan tingkat keparahan refluks vena;
• studi tentang status hormonal awal dan spermatogenesis.

Pemeriksaan semiologi, uji MAR, pemeriksaan profil hormonal (konsentrasi testosteron, estradiol, prolaktin, hormon perangsang folikel (FSH), hormon luteinisasi (LH) wajib dilakukan. Sebagian besar pasien didiagnosis dengan patospermia dengan tingkat keparahan yang bervariasi selama pemeriksaan semiologi, yang terdiri dari penurunan konsentrasi bentuk spermatozoa yang aktif bergerak dan peningkatan jumlah bentuk patologis. Oligospermia ditemukan pada 60% pasien.

Formulasi diagnosis varikokel

Varikokel sisi kiri ortostatik, stadium II, hemodinamik tipe I, oligoasthenozoospermia, pernikahan infertil.

Forsep aortomesenterika, hipertensi vena ginjal intermiten, varikokel sisi kiri ortostatik, stadium III, hemodinamik tipe I, asthenoteratozoospermia, pernikahan infertil.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Pengobatan varikokel

Pengobatan varikokel tanpa obat

Tidak ada pengobatan konservatif untuk varikokel.

Pengobatan varikokel secara medis

Pengobatan varikokel dengan obat-obatan digunakan pada periode pascaoperasi untuk merangsang spermatogenesis. Ini termasuk vitamin, suplemen makanan yang aktif secara biologis (mengandung selenium dan seng) dan obat-obatan hormonal (androgen, human chorionic gonadotropin), yang diresepkan sesuai dengan indikasi ketat dalam program di bawah pengawasan laboratorium yang ketat.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Operasi varikokel

Saat ini, sekitar 120 jenis operasi digunakan untuk varikokel. Beberapa di antaranya hanya memiliki signifikansi historis. Prosedur yang saat ini digunakan dibagi menjadi dua kelompok.

Kelompok I - mempertahankan pirau renokaval. Ini termasuk operasi pirau: anastomosis vaskular testis-iliaka proksimal dan anastomosis vaskular testis-saphena proksimal. Melakukan anastomosis dua arah dianggap tidak tepat.

Kelompok II - tidak mempertahankan pirau renocaval.

• Suprainguinal non-selektif.
  • Operasi A. Palomo (1949) - vena spermatika interna diikat bersama dengan semua struktur pembuluh darah yang menyertainya.
  • Operasi oleh AP Erokhin (1979) ligasi vena dan arteri spermatika interna dengan pelestarian pembuluh limfatik, untuk visualisasi yang lebih baik di mana larutan indigo karmin diperkenalkan di bawah lapisan protein testis.
  • Operasi Bernardi, Kondakov dan manual lainnya.
• Selektif suprainguinal.
  • Operasi O. Ivanissevich (1918).
  • Ligasi tinggi vena testis.
  • Operasi Speriongano (1999) - ligasi vena di cincin internal kanalis inguinalis di bawah kendali sonografi Doppler berwarna intraoperatif.
• Selektif subinguinal.
  • Ligasi subinguinal vena testis (metode bedah mikro).

Dengan mengutamakan intervensi vaskular rekonstruktif dan supra- dan subinguinal selektif, disarankan untuk menggunakan teknologi pembesaran optik dan presisi. Melakukan intervensi bedah menggunakan teknologi bedah mikro memungkinkan, di satu sisi, untuk mengurangi jumlah kekambuhan karena peningkatan efektivitas intervensi, dan di sisi lain, untuk mengurangi jumlah komplikasi yang terkait dengan diferensiasi elemen korda spermatika dan struktur vaskular yang menyertai vena spermatika interna yang sulit.

Operasi yang paling umum adalah operasi Ivanissevich. Ligasi dan transeksi vena testis kiri menghentikan aliran darah balik dari vena renalis ke pleksus pampiniformis, sehingga menghilangkan varises.

Namun, selama operasi ini, yang menghilangkan varikokel, anastomosis renocaval vena bypass mengalami perubahan, yang berkembang secara kompensasi karena kesulitan aliran keluar vena dari ginjal. Menimbang bahwa penyebab varikokel tidak hanya refluks sepanjang vena testis, tetapi juga peningkatan aliran darah arteri ke testis melalui arteri testis. A. Palomo (1949) mengusulkan untuk mengikat arteri bersama dengan vena. Selama operasi ini, vena testis diikat bersama dengan arteri testis yang menyertainya dalam bentuk batang berliku-liku tipis. Telah terbukti bahwa ligasi arteri testis tidak menyebabkan gangguan pada suplai darah ke testis dan atrofinya, asalkan aliran arteri ke sana melalui arteri spermatika eksternal dan arteri vas deferens dipertahankan. Telah ditetapkan bahwa dengan ligasi arteri testis, spermatogenesis dipulihkan lebih lambat.

Pengenalan 0,5 ml larutan indigo karmin 0,4% di bawah lapisan protein testis sebelum operasi memungkinkan pandangan yang baik terhadap jalur limfatik proksimal dari berkas pembuluh darah testis kiri selama operasi pada anak-anak dan menghindari ligasi yang tidak disengaja bersama dengan arteri dan vena.

Kekambuhan varikokel terjadi ketika batang vena tipis, yang menyertai batang vena utama, tetap tidak terikat selama operasi. Aliran darah balik yang terus-menerus melalui vena ini dengan cepat mengubahnya menjadi batang yang lebar. Hidrokel pada membran testis yang muncul setelah operasi (dalam 7% kasus) berkembang sebagai akibat dari penyumbatan aliran limfatik dari testis.

Pemotongan vena testis secara laparoskopi

Varikoektomi laparoskopi dianggap sebagai analog endoskopi minimal invasif dari intervensi suprainguinal terbuka. Kontraindikasi meliputi beberapa operasi sebelumnya pada organ perut. Salah satu keuntungan penting adalah kemungkinan melakukan pemotongan vena secara laparoskopi jika terjadi lesi bilateral. Lamanya rawat inap di rumah sakit adalah 1 hingga 3 hari.

Untuk mengidentifikasi pembuluh limfatik, metilthioninium klorida harus disuntikkan di bawah tunika albuginea testis dan arteri serta pembuluh limfatik harus dipisahkan dengan hati-hati, yang dianggap sebagai tindakan pencegahan kekambuhan.

Menurut IV Podtsubny dkk., keuntungan oklusi vena testis laparoskopi dibandingkan angioembolisasi lebih menjanjikan dan menguntungkan secara ekonomi.

Teknik oklusi laparoskopi vena testis. Operasi dilakukan dengan anestesi endotrakeal. Setelah menerapkan karboksiperitoneum pada titik #1 dekat pusar, trokar 5 mm dimasukkan dan rongga perut diperiksa menggunakan laparoskop 5 mm. Perlengketan dengan kolon sigmoid sering terdeteksi selama operasi dan dipisahkan. Pembuluh darah testis terdeteksi. Dalam kasus perlengketan, pembuluh darah testis divisualisasikan di sebelah kiri kurang jelas daripada di sebelah kanan. Manuver Valsava dilakukan (kompresi testis dengan tangan - testis ditarik ke bawah oleh dokter yang tidak berpartisipasi dalam operasi), setelah itu pembuluh darah terdeteksi lebih jelas. 5-8 ml larutan prokain 0,5% disuntikkan ke dalam ruang retroperitoneal. Sayatan melintang dibuat di atas pembuluh darah, sepanjang 1,5-3,0 cm. Arteri dipisahkan dari vena, setelah itu dijepit dan ditranseksi. Pembesaran laparoskop memungkinkan pembuluh limfatik terlihat dan dibiarkan utuh. Periksa dengan cermat apakah semua vena telah dipotong, karena kadang-kadang ada vena yang ditemukan sangat dekat dengan arteri dan sulit dibedakan.

Itulah sebabnya arteri pada tingkat vena yang berpotongan diperiksa dengan cermat dan hati-hati. Manuver Valsava diulang untuk memastikan tidak adanya perdarahan. Setelah revisi rongga perut, desuflasi dilakukan dan trokar 5 mm dilepas. Hanya kulit yang dijahit. Melakukan operasi laparoskopi dengan pemotongan vena testis memiliki kelebihan dibandingkan operasi terbuka.

Dengan mempertimbangkan hal di atas, dapat disimpulkan bahwa, bersama dengan berbagai macam intervensi bedah yang diusulkan untuk pengobatan varikokel, operasi laparoskopi yang dilakukan sesuai indikasi ketat dianggap sebagai alternatif yang layak.

Flebosklerosis eudovaskular

Dilakukan bersamaan dengan flebografi dan flebotonometri, diindikasikan bila varikokel hemodinamik tipe 1 terdeteksi, tanpa adanya penyakit organik (stenosis, lokasi retroaorta vena renalis) dan hipertensi vena renalis.

Obliterasi endovaskular vena testis merupakan alternatif pembedahan pada anak-anak dan orang dewasa. Berbagai bahan digunakan untuk oklusi endovaskular: emboli spiral, lem jaringan, perangkat payung kawat, balon yang dapat dilepas, sediaan skleroterapi, dll. Kateterisasi vena femoralis dilakukan menurut Seldinger. Setelah pemeriksaan superselektif vena testis, salah satu agen trombosis (8-15 ml) disuntikkan ke dalamnya, 5-8 cm dari muara vena testis. Tidak adanya kontras pada vena testis pada tingkat krista iliaka 30 menit setelah pemberian agen sklerosis menunjukkan adanya trombosis pembuluh darah.

Yang terpenting adalah kontak langsung agen trombosis dengan darah pasien. Trombosis terjadi pada antarmuka agen trombosis-darah. Beberapa penulis menyarankan untuk menyediakan antarmuka yang relatif tidak bergerak antara agen trombosis dan darah selama 2-3 menit dan tidak mengisi seluruh vena testis dengan larutan agen trombosis. Trombosis berakhir rata-rata dalam 20-25 menit.

Metode ini dikontraindikasikan jika terjadi vena longgar. Kekurangan metode ini: kemungkinan rekanalisasi dan penetrasi zat sklerosis ke dalam aliran darah umum, flebitis pleksus pampiniformis. Untuk menyingkirkan komplikasi terakhir, dianjurkan untuk meremas tali spermatika dengan hati-hati di pintu masuk skrotum dengan tangan Anda selama memasukkan agen trombosis.

Kontraindikasi absolut terhadap oklusi endovaskular pada anak-anak:

• diagnosis kolateral testis dan ginjal testis berdiameter besar, yang melaluinya agen sklerosis dapat dislokasi ke dalam vena sentral, yang menyebabkan masuknya agen tersebut ke dalam aliran darah sistemik;
• tidak adanya oklusi pada batang vena testis yang berada distal kolateral tersebut;
• tidak adanya tanda-tanda flebografik refluks renal-testis, yang mungkin disebabkan oleh tidak adanya varikokel atau masuknya vena testis kiri secara abnormal ke vena kava inferior, vena lumbal, dll.;
• diagnosis satu batang vena testis, disertai tanda-tanda hipertensi vena renalis, hematuria, dan proteinuria yang jelas dikombinasikan dengan satu batang dan agenesis ginjal kanan.

Keuntungan metode skleroterapi transfemoral perkutan endovaskular vena testis kiri:

• manipulasi dilakukan dengan anestesi lokal;
• masa tinggal di rumah sakit dikurangi menjadi 2-3 hari;
• metode ini memungkinkan untuk menghindari intervensi bedah;
• obat sklerosis menyebabkan trombosis tidak hanya pada batang pertama vena testis, tetapi juga anastomosis kecil;
• embolisasi memungkinkan untuk menghindari limfostasis dan hidrokel;
• Embolisasi berulang mungkin dilakukan jika penyakitnya kambuh.

Masing-masing metode yang tercantum pada kelompok kedua memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri, dan penggunaannya sebagian besar dimotivasi oleh preferensi individu ahli urologi. Pilihan antara intervensi kelompok pertama dan kedua dianggap mendasar.

Varikokel tipe hemodinamik 1 dengan penyempitan organik vena renalis, hipertensi vena renalis permanen atau intermiten dengan gradien tekanan ortostatik atau fungsional (uji Valsalva) yang tinggi, dan parameter refluks renotestikuler lainnya merupakan indikasi untuk melakukan operasi pirau grup 1.

Dengan demikian, tipe hemodinamik varikokel yang dominan dianggap sebagai refluks renotestikular, perawatan bedah adalah satu-satunya metode untuk mengobati penyakit ini. Jenis intervensi bedah ditentukan oleh tipe hemodinamik varikokel, adanya hipertensi vena ginjal dan sifat refluks flebotestikular. Pembedahan harus dilakukan ketika penyakit telah teridentifikasi.

[ 24 ], [ 25 ]

Pencegahan

Tidak ada pencegahan khusus untuk varikokel. Membatasi aktivitas fisik tidak dapat dianggap sebagai tindakan pencegahan yang rasional dan memadai.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ramalan cuaca

Menurut berbagai penulis, kekambuhan penyakit diamati pada 2-30% kasus. Rata-rata, kekambuhan terjadi pada 10% pasien yang dioperasi dan dikaitkan tidak hanya dengan cacat pada teknik pembedahan, tetapi juga dengan penentuan tipe hemodinamik varikokel yang salah. Pada 90% pasien, perbaikan indikator spermatogenesis diamati, tetapi hanya pada 45% kasus indikator mendekati norma. Semakin lama penyakit dan semakin tua kelompok usia pasien yang dioperasi, semakin rendah indikator ini dan semakin lama masa pemulihan (hingga 5-10 siklus).

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]