Astrositoma piloid

Istilah medis astrocytoma pilositik digunakan untuk merujuk pada neoplasma yang sebelumnya disebut astrocytoma serebral kistik, baik glioma hipotalamus-parietal maupun astrocytoma pilositik juvenil. Proses tumor berasal dari neuroglia dan paling sering menyerang pasien anak-anak dan remaja, meskipun dapat terjadi pada orang tua. Tumor ini dapat bersifat jinak atau ganas. Pengobatannya sebagian besar adalah pembedahan. [ 1 ]

Epidemiologi

Nama "piloid" telah dikenal sejak tahun 1930-an. Nama ini digunakan untuk menggambarkan astrositoma dengan cabang bipolar seperti rambut dalam struktur selulernya. Saat ini, astrositoma piloid merupakan tumor yang sebelumnya memiliki banyak nama, termasuk "polar spongioblastoma," "juvenile astrocytoma," dan lain-lain. Astrositoma piloid termasuk dalam kategori neoplasma dengan keganasan rendah: menurut klasifikasi proses tumor WHO - GRADE I.

Astrocytoma piloid merupakan neoplasma otak yang paling umum pada anak-anak. Penyakit ini mencakup lebih dari 30% dari semua glioma yang berkembang antara usia bayi baru lahir hingga 14 tahun, dan lebih dari 17% dari semua neoplasma otak primer pada masa kanak-kanak. Selain pada anak-anak, penyakit ini sering dilaporkan pada orang dewasa muda berusia 20-24 tahun. Pada pasien berusia di atas 50 tahun, patologi ini jarang ditemukan.

Astrositoma piloid dapat berkembang di bagian mana pun dari sistem saraf pusat. Seringkali penyakit ini menyerang saraf optik, hipotalamus/kiasma, hemisfer serebral, ganglia basal/talamus, dan batang otak. Namun, sebagian besar neoplasma tersebut adalah astrositoma piloid pada serebelum atau tumor batang otak.

Penyebab astrositoma piloid

Penyebab mendasar dari perkembangan astrocytoma piloid saat ini masih belum dipahami dengan baik. Agaknya, beberapa jenis tumor terbentuk pada tahap perkembangan embrio. Namun, para ilmuwan belum dapat melacak mekanisme asal mula patologi ini. Belum ditemukan pula cara untuk mencegah atau menghalangi perkembangan penyakit ini.

Dalam beberapa kasus, hal ini disebabkan oleh paparan radiasi pada daerah kepala atau leher untuk terapi patologi lain. Risiko astrocytoma piloid sedikit lebih tinggi pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 2 dan tumor kelenjar susu. Mungkin ada pengaruh latar belakang hormonal - yaitu, kadar progesteron, estrogen, dan androgen.

Ahli onkologi bedah saraf kini memiliki lebih banyak informasi tentang astrositoma piloid dibandingkan 20-30 tahun lalu. Namun, masih banyak masalah yang belum terselesaikan dalam perkembangan penyakit ini. Tentu saja, di antara kemungkinan penyebab tumor adalah efek radiokausal, pengaruh onkovirus, predisposisi genetik, efek samping kebiasaan buruk, ekologi, dan bahaya pekerjaan. [ 2 ]

Faktor risiko

Saat ini, para ahli tidak dapat menyebutkan satu pun faktor risiko pasti untuk perkembangan astrositoma piloid. Meskipun demikian, informasi tentang faktor-faktor yang diduga ada tersedia:

• Usia. Jumlah astrositoma piloid tertinggi dilaporkan terjadi antara usia 0 dan 14 tahun.
• Pengaruh lingkungan. Kontak rutin dengan pestisida, produk minyak bumi, pelarut, polivinil klorida, dll. Berperan sangat tidak menguntungkan.
• Patologi genetik. Kaitan antara perkembangan astrocytoma dengan neurofibromatosis, tuberous sclerosis, sindrom Li-Fraumeni dan Hippel-Lindau, serta sindrom nevus sel basal telah diketahui.
• Cedera kranioserebral dan sindrom kejang, mengonsumsi antikonvulsan.
• Paparan radiasi pengion (radon, sinar-X, sinar gamma, jenis sinar berenergi tinggi lainnya).

Patogenesis

Astrositoma piloid merupakan jenis tumor glia. Dasar seluler untuk perkembangannya adalah astrosit - sel seperti bintang atau laba-laba, yang juga disebut sel neuroglia. Tujuan astrosit adalah untuk mendukung neuron, struktur dasar otak. Pengantaran zat-zat yang diperlukan dari dinding pembuluh darah ke membran neuron bergantung pada sel-sel ini. Struktur sel berperan dalam pembentukan sistem saraf, menjaga keteguhan cairan antarsel.

Astrocytoma piloid di materi putih otak terbentuk atas dasar sel-sel fibrosa, dan di materi abu-abu - dari sel-sel protoplasma. Baik varian pertama maupun kedua memberikan perlindungan neuronal dari efek agresif faktor kimia dan traumatis lainnya. Struktur seperti bintang menyediakan nutrisi dan aliran darah yang cukup bagi sel-sel saraf di otak dan sumsum tulang belakang. [ 3 ]

Proses tumor paling sering mempengaruhi:

• Belahan otak yang berhubungan dengan proses ingatan, pemecahan masalah, berpikir dan merasakan;
• Otak kecil, bertanggung jawab atas pengaturan vestibular dan koordinasi;
• Batang otak, terletak di bawah belahan otak dan di depan otak kecil, bertanggung jawab atas fungsi pernapasan dan pencernaan, detak jantung, dan tekanan darah.

Gejala astrositoma piloid

Kehadiran astrocytoma piloid dapat dicurigai bila terdapat masalah dengan koordinasi motorik. Dalam kebanyakan kasus, gejala ini menunjukkan gangguan pada fungsi serebelum, yang sering kali disebabkan oleh perkembangan tumor. Secara umum, gambaran klinis dibentuk oleh pertemuan faktor-faktor seperti lokasi, ukuran neoplasma. Kehadiran astrocytoma pada banyak pasien berdampak negatif pada kualitas bicara, beberapa pasien mengeluhkan penurunan daya ingat dan fungsi visual.

Astrocytoma piloid dengan lokalisasi di sisi kiri otak dapat menyebabkan kelumpuhan pada sisi kanan tubuh. Pasien mengalami sakit kepala parah dan konstan, hampir semua jenis sensitivitas terpengaruh. Sebagian besar pasien menunjukkan munculnya kelemahan parah, gangguan jantung (khususnya, aritmia, takikardia). Indikator tekanan darah tidak stabil.

Jika astrocytoma piloid terletak di daerah hipofisis dan hipotalamus, fungsi endokrin akan terpengaruh. [ 4 ]

Tergantung pada lokasi astrocytoma piloid, gambaran klinisnya juga berbeda. Namun demikian, tanda-tanda pertama patologi dalam kebanyakan kasus kira-kira sama. [ 5 ] Kita berbicara tentang manifestasi seperti itu:

• Sakit kepala (biasa, seperti migrain, hebat, seperti serangan);
• Pusing;
• Kelemahan umum, patah hati;
• Mual, kadang-kadang sampai muntah, sering kali bertambah parah di dini hari;
• Gangguan bicara, gangguan penglihatan dan/atau pendengaran;
• Perubahan suasana hati yang tiba-tiba dan tidak termotivasi, perubahan perilaku;
• Kejang;
• Gangguan vestibular;
• Fluktuasi tekanan darah.

Tanda-tanda pertama, tergantung pada lokasi astrocytoma piloid:

• Otak kecil: gangguan koordinasi dan vestibular.
• Belahan otak: kanan - kelemahan parah pada anggota tubuh kiri, kiri - kelemahan pada sisi kanan tubuh.
• Otak frontal: gangguan kepribadian dan perilaku.
• Bagian gelap: gangguan keterampilan motorik halus, patologi sensasi.
• Bagian oksipital: munculnya halusinasi, penurunan penglihatan.
• Temporal: gangguan bicara, gangguan memori dan koordinasi.

Astrositoma piloid pada anak-anak

Gejala astrositoma piloid pada anak-anak ditandai dengan keragamannya. Pada beberapa anak, manifestasinya meningkat secara bertahap, yang lebih merupakan karakteristik tumor ganas kecil yang rendah.

Secara umum, gambaran klinis pediatrik bergantung pada usia bayi dan lokasi, ukuran, serta tingkat pembesaran astrocytoma piloid. [ 6 ] Gejala utamanya sering menjadi:

• Nyeri pada kepala, yang bertambah parah pada pagi hari dan membaik setelah muntah;
• Mual dan muntah;
• Gangguan penglihatan;
• Masalah vestibular (yang terlihat bahkan saat berjalan);
• Perasaan lemah, mati rasa di separuh tubuhnya;
• Kepribadian, gangguan perilaku;
• Kejang;
• Masalah bicara dan pendengaran;
• Perasaan lelah dan mengantuk yang konstan dan tidak bersemangat;
• Penurunan prestasi akademik dan kemampuan bekerja;
• Fluktuasi berat badan dalam satu arah atau lainnya;
• Gangguan endokrin;
• Pada bayi - peningkatan volume kepala, ukuran ubun-ubun.

Tahapan

Astrocytoma diklasifikasikan menurut karakteristik mikroskopisnya. Selain itu, neoplasma dievaluasi menurut stadium keganasan: perubahan struktural yang lebih jelas menunjukkan tingkat keganasan yang lebih tinggi.

Astrositoma piloid tingkat pertama dan kedua pada otak termasuk neoplasma yang kurang ganas. Sel-sel tumor tersebut tampak kurang agresif, dan pertumbuhannya relatif lambat. Prognosis neoplasma tersebut lebih baik.

Astrositoma derajat ketiga dan keempat sangat ganas dan agresif. Ditandai dengan pertumbuhan dan perkembangan yang cepat. Prognosisnya biasanya tidak baik.

Astrositoma ganas rendah meliputi:

• Astrocytoma piloid juvenil;
• Astrositoma pilomiksoid;
• -xanthoastrocytoma pleomorfik;
• -astrocytoma subependimal sel raksasa, difus (fibriler).

Neoplasma yang sangat ganas meliputi:

• Astrocytoma anaplastik, pleomorfik anaplastik;
• Penyakit Glioblastoma;
• Glioma difus median.

Komplikasi dan konsekuensinya

Astrocytoma piloid merupakan neoplasma dengan tingkat keganasan rendah. Transformasinya menjadi tingkat keganasan yang lebih tinggi jarang terjadi. Pada pasien dengan astrocytoma piloid, tingkat kelangsungan hidup sepuluh tahun diperkirakan sekitar 10%. Namun, prognosis untuk anak kecil dalam kebanyakan kasus jauh lebih buruk daripada untuk remaja dan orang tua.

Patologi ini merupakan tumor yang berkembang perlahan dan tumbuh secara bertahap. Pada masa kanak-kanak, penyakit ini lebih sering menyerang otak kecil dan jalur penglihatan. Cara dasar untuk menghilangkan proses patologis ini adalah pembedahan. Namun, sayangnya, astrositoma piloid tidak selalu dapat diangkat melalui pembedahan. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya risiko kerusakan pada struktur vital otak di dekatnya.

Faktor-faktor berikut memiliki pengaruh khusus terhadap kemungkinan timbulnya efek samping dan komplikasi:

• Derajat keganasan proses tumor (astrocytoma yang sangat ganas tidak merespon dengan baik terhadap pengobatan dan dapat kambuh);
• Lokalisasi proses tumor (astrocytoma serebelum dan hemisferik memiliki peluang penyembuhan yang lebih baik, tidak seperti neoplasma yang terletak di bagian tengah atau batang otak);
• Usia pasien (semakin dini diagnosis dan pengobatan, semakin baik prognosisnya);
• Prevalensi astrocytoma piloid (bermetastasis ke bagian lain otak atau sumsum tulang belakang);
• Neurofibromatosis tipe satu.

Kekambuhan astrocytoma piloid relatif umum terjadi. Selain itu, kekambuhan tumor dapat diamati baik dalam tiga tahun pertama setelah operasi pengangkatan maupun pada periode selanjutnya. Namun demikian, beberapa neoplasma bahkan setelah pengangkatan sebagian menghentikan pertumbuhannya, yang dapat disamakan dengan kesembuhan pasien.

Metastasis ke sumsum tulang belakang pada astrocytoma piloid

Dasar pembentukan neoplasma tidak termasuk jaringan epitel, karena memiliki organisasi struktural yang kompleks. Ketika prosesnya menjadi ganas, metastasis di luar struktur otak jarang diamati. Namun, banyak fokus sel atipikal dapat terbentuk di dalam otak, yang menyebar melalui aliran darah dari organ dan jaringan lain. Astrocytoma piloid ganas pada sumsum tulang belakang dalam situasi ini sulit dibedakan dari yang jinak. Pembedahan untuk mengangkat neoplasma dapat menjadi sulit karena kurangnya garis besar yang jelas.

Ada risiko berkembangnya tumor poliklonal - yang disebut "neoplasma dalam neoplasma". Perawatannya terdiri dari kombinasi obat-obatan, karena tumor pertama mungkin merespons beberapa obat dan tumor kedua merespons obat-obatan lainnya.

Astrositoma kompleks dan metastatik lebih sering didiagnosis pada anak-anak dan orang muda di bawah usia 30 tahun. Patologi ini lebih jarang ditemukan pada orang tua.

Diagnostik astrositoma piloid

Astrocytoma piloid terdeteksi secara tidak sengaja atau ketika pasien memiliki gejala neurologis yang jelas. Jika diduga adanya proses tumor, dokter spesialis harus meninjau riwayat medis pasien, melakukan pemeriksaan menyeluruh, memeriksa fungsi penglihatan dan pendengaran, fungsi vestibular dan koordinasi gerakan, kekuatan otot dan aktivitas refleks. Adanya masalah sering kali menunjukkan perkiraan lokasi neoplasma.

Berdasarkan hasil pemeriksaan saja, dokter mungkin akan merujuk pasien ke dokter spesialis saraf atau dokter bedah saraf untuk konsultasi.

Sebagai bagian dari diagnosis laboratorium astrositoma piloid, tes dilakukan pada cairan serebrospinal, darah, dan cairan biologis lain yang kemungkinan besar mengandung sel tumor. Latar belakang hormonal dan penanda tumor juga diperiksa.

Cairan diperoleh melalui tusukan tulang belakang: dengan anestesi lokal, jarum khusus digunakan untuk menusuk kulit, jaringan otot, dan selubung sumsum tulang belakang. Kemudian volume cairan yang diperlukan dipompa keluar menggunakan spuit.

Cairan biologis juga sering digunakan untuk mendeteksi fragmen mikroskopis spesifik dari materi genetik. Ini adalah biomarker dan oncomarker. Saat ini, diagnosis astrositoma piloid menggunakan oncomarker banyak digunakan dalam praktik klinis.

Diagnosis instrumental dapat diwakili oleh prosedur berikut:

• Pencitraan resonansi magnetik dan tomografi terkomputasi merupakan teknik klasik untuk memeriksa struktur otak. Berdasarkan gambar yang diperoleh, dokter spesialis tidak hanya mengidentifikasi proses tumor, tetapi juga menentukan lokasi dan jenis afiliasinya. Pada saat yang sama, pencitraan resonansi magnetik dianggap sebagai studi yang paling optimal, yang lebih informatif dan tidak terlalu berbahaya bagi tubuh, tidak seperti CT.
• PET - positron emission tomography - digunakan untuk mendeteksi neoplasma otak (terutama tumor ganas yang agresif). Sebelum diagnosis, pasien disuntik dengan komponen radioaktif yang bertahan dalam sel tumor.
• Biopsi jaringan melibatkan pengambilan dan pemeriksaan sampel yang diperoleh. Prosedur ini dapat dilakukan sendiri atau sebagai bagian dari operasi pengangkatan astrositoma piloid. Biopsi mandiri lebih sering dilakukan jika neoplasma yang diduga sulit diakses atau terlokalisasi dalam struktur otak vital dengan risiko kerusakan yang tinggi selama intervensi bedah.
• Tes genetik membantu mengidentifikasi mutasi pada struktur tumor.

Diagnosis astrositoma piloid hampir selalu perlu diklarifikasi. Untuk tujuan ini, teknik diagnostik tambahan lainnya dapat digunakan, seperti studi lapang pandang, potensi bangkitan, dll.

Perbedaan diagnosa

Neurinoma, meningioma, kolesteatoma, adenoma pituitari, dan banyak tumor otak lainnya dapat divisualisasikan dengan cukup baik menggunakan pencitraan resonansi magnetik. Namun, pendeteksian glioma, pembedaan astrositoma dari metastasis atau fokus inflamasi dapat menghadapi beberapa kesulitan.

Secara khusus, zat kontras tidak terakumulasi dalam hampir setengah dari astrositoma jinak, sehingga menimbulkan masalah dalam membedakan penyakit tumor dan non-tumor.

Penting untuk melakukan diagnosis multifaset guna membedakan astrocytoma piloid dari neoplasma otak non-tumor, patologi inflamasi (ensefalitis fokal mikroba, abses, lesi vaskular), dan kelainan nekrotik atau granulasi jaringan parut pascaoperasi.

Informasi diagnostik maksimum disediakan oleh kombinasi pencitraan resonansi magnetik dan tomografi emisi positron.

Pengobatan astrositoma piloid

Kisaran tindakan terapeutik pada astrositoma piloid ditentukan oleh tingkat keganasan dan lokasi fokus patologis. Pada sebagian besar kasus, sejauh mungkin, pembedahan lebih disukai. Jika intervensi tidak dapat dilakukan, penekanan diberikan pada kemopreparasi dan radioterapi.

Astrocytoma piloid berkembang secara bertahap pada sebagian besar pasien, sehingga tubuh sering memicu mekanisme adaptasi yang "memperlancar" gejala-gejala. Tahap awal perkembangan tumor dapat dikoreksi dengan lebih baik melalui kemoterapi dan terapi radiasi. Namun, astrocytoma piloid pada daerah kiasma-selar sering kali bersifat ganas secara agresif dan dapat menyebarkan metastasis regional di sekitar tumor dan sepanjang jalur sirkulasi cairan serebrospinal.

Secara umum, metode perawatan utama berikut digunakan:

• Bedah saraf, yang terdiri dari pengangkatan sebagian atau seluruh fokus patologis;
• Terapi radiasi, yang melibatkan penghancuran dan pemblokiran pertumbuhan sel tumor lebih lanjut menggunakan radiasi;
• Kemoterapi, yang melibatkan penggunaan obat sitostatik yang memperlambat dan menghancurkan struktur ganas;
• Metode radiosurgical yang menggabungkan radiasi dan pembedahan.

Perawatan Obat

Pasien dengan astrositoma piloid secara khusus diindikasikan untuk menjalani terapi tertarget, yaitu terapi tertarget yang menargetkan sel tumor. Obat-obatan yang digunakan dalam perawatan ini memengaruhi impuls dan proses pada tingkat molekuler, yang mengakibatkan terhambatnya pertumbuhan, perkembangbiakan, dan interaksi sel tumor.

Astrositoma ganas rendah memiliki perubahan pada gen BRAF, yang mengendalikan protein yang bertanggung jawab atas pertumbuhan dan fungsi sel. Gangguan tersebut adalah mutasi titik BRAF V600E atau penggandaan BRAF. Untuk menghentikan impuls yang membantu sel tumor tumbuh, digunakan obat yang tepat.

• Vemurafenib dan dabrafenib (penghambat BRAF).
• Trametinib dan Selumetinib (penghambat MEK).
• Sirolimus dan Everolimus (penghambat mTOR).

Selama penggunaan Vemurafenib, pasien harus menjalani pemeriksaan darah rutin untuk menilai kadar elektrolit dan memantau fungsi hati dan ginjal. Selain itu, pasien harus menjalani pemeriksaan kulit sistematis dan memantau perubahan aktivitas jantung. Efek samping yang mungkin terjadi: nyeri otot dan sendi, kelemahan dan kelelahan umum, mual, kehilangan nafsu makan, rambut rontok, ruam, kemerahan, kondiloma. Vemurafenib diminum setiap hari pada waktu yang sama. Tablet tidak dihancurkan, minum air putih. Dosis dan lama pemberian ditentukan secara individual.

Sirolimus adalah obat yang menekan sistem imun (imunosupresan). Efek samping yang paling umum adalah: tekanan darah tinggi, gangguan ginjal, demam, anemia, mual, pembengkakan pada ekstremitas, nyeri perut dan sendi. Efek samping yang paling berbahaya dari penggunaan Sirolimus adalah perkembangan limfoma atau kanker kulit. Selama pengobatan, penting untuk minum banyak cairan dan melindungi kulit dari paparan sinar ultraviolet. Dosis obat bersifat individual.

Obat steroid dan antikonvulsan dapat digunakan sebagai pengobatan simtomatik.

Perawatan bedah

Pembedahan memungkinkan pengangkatan sel tumor dalam jumlah maksimal, sehingga dianggap sebagai metode utama pengobatan astrositoma piloid. Pada tahap awal perkembangan neoplasma, pembedahan merupakan cara yang paling efektif, meskipun dalam beberapa kasus masih tidak memungkinkan karena risiko kerusakan pada struktur otak di dekatnya.

Operasi ini tidak memerlukan persiapan khusus. Satu-satunya pengecualian adalah pasien harus mengonsumsi larutan fluoresens - zat yang terakumulasi dalam neoplasma, yang meningkatkan visualisasinya dan mengurangi risiko memengaruhi pembuluh darah dan jaringan di sekitarnya.

Anestesi umum paling sering digunakan selama operasi. Jika astrocytoma piloid terletak di dekat pusat fungsional terpenting (seperti bicara, penglihatan), pasien akan tetap sadar.

Dua jenis operasi yang umum digunakan untuk mengobati astrocytoma piloid pada otak:

• Trepanasi tengkorak endoskopi - melibatkan pengangkatan tumor menggunakan endoskopi yang dimasukkan melalui lubang kecil. Intervensi ini bersifat minimal invasif dan berlangsung rata-rata 3 jam.
• Intervensi terbuka - melibatkan pengangkatan sebagian tulang tengkorak yang diikuti oleh manipulasi bedah mikro. Intervensi berlangsung hingga 5-6 jam.

Setelah operasi, pasien dirawat di unit perawatan intensif. Pasien dirawat di sana selama sekitar satu minggu. Untuk menilai kualitas perawatan, diagnostik pencitraan resonansi terkomputerisasi atau magnetik juga dilakukan. Jika dipastikan tidak ada komplikasi, pasien dipindahkan ke bangsal rehabilitasi atau klinik. Masa rehabilitasi penuh berlangsung sekitar tiga bulan. Program rehabilitasi biasanya mencakup latihan terapi, pijat, konsultasi psikologis dan terapi wicara, dll.

Pencegahan

Karena penyebab pasti munculnya astrositoma piloid tidak dapat dijelaskan oleh para ilmuwan, tidak ada pencegahan patologi yang spesifik. Semua tindakan pencegahan harus ditujukan untuk mempertahankan gaya hidup sehat, mencegah cedera kepala dan punggung, serta memperkuat tubuh secara umum.

Dasar pencegahannya adalah:

• Pola makan bervariasi berupa makanan alami yang sehat, dengan porsi dominan sayur-sayuran, buah-buahan, rempah-rempah, kacang-kacangan, biji-bijian dan beri dalam pola makan;
• Pengecualian total terhadap minuman beralkohol, tonik, berkarbonasi, dan berenergi, serta mengurangi konsumsi kopi seminimal mungkin;
• Stabilisasi sistem saraf, menghindari stres, konflik, skandal, melawan fobia dan neurosis;
• Istirahat yang cukup, tidur yang berkualitas di malam hari untuk memulihkan kinerja otak;
• Aktivitas fisik yang sehat, jalan-jalan setiap hari di udara segar, menghindari kelebihan beban - baik fisik maupun mental;
• Penghentian total merokok dan penggunaan narkoba;
• Meminimalkan pengaruh pekerjaan yang berbahaya (dampak negatif bahan kimia, pestisida, panas yang berlebihan, dll.).

Ramalan cuaca

Astrocytoma piloid tidak memiliki prognosis yang pasti karena bergantung pada banyak faktor dan keadaan. Pengaruhnya meliputi:

• Usia pasien (semakin dini penyakit dimulai, semakin buruk prognosisnya);
• Lokasi proses tumor;
• Kerentanan terhadap pengobatan, ketepatan waktu dan kelengkapan tindakan terapeutik;
• Derajat keganasan.

Pada tingkat keganasan I, hasil penyakitnya dapat menguntungkan secara kondisional, pasien dapat hidup sekitar lima hingga sepuluh tahun. Pada tingkat keganasan III-IV, harapan hidup sekitar 1-2 tahun. Jika astrocytoma piloid yang kurang ganas berubah menjadi tumor yang lebih agresif, maka dengan latar belakang penyebaran metastasis, prognosisnya memburuk secara signifikan.