Demensia pada penyakit Alzheimer - Apa yang terjadi?

Perubahan makroskopis pada penyakit Alzheimer meliputi atrofi otak difus dengan penurunan volume konvolusi dan pelebaran sulkus. Pemeriksaan patohistologis pada pasien dengan penyakit Alzheimer menunjukkan plak senilis, kekusutan neurofibrilar, dan penurunan jumlah neuron. Perubahan serupa mungkin terjadi pada penuaan otak normal, tetapi penyakit Alzheimer ditandai dengan ekspresi kuantitatif dan lokalisasinya, yang memiliki signifikansi diagnostik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sistem kolinergik

Pada penyakit Alzheimer, fungsi sistem kolinergik di otak terganggu. Korelasi negatif telah ditemukan antara aktivitas asetilkolin transferase (enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis asetilkolin) pasca-mortem dan tingkat keparahan demensia yang ditentukan menggunakan skala khusus sesaat sebelum kematian. Kematian selektif neuron kolinergik telah dicatat pada penyakit Alzheimer. Efek negatif obat antikolinergik pada kinerja tes memori telah ditemukan pada hewan laboratorium dan manusia. Pada saat yang sama, pemberian obat yang meningkatkan aktivitas kolinergik menyebabkan peningkatan kinerja tes pada hewan laboratorium dan manusia dengan perubahan struktural di otak atau terpapar obat antikolinergik. Peran aktivitas sistem kolinergik yang melemah dalam patogenesis penyakit Alzheimer juga dikonfirmasi oleh hasil positif uji klinis inhibitor kolinesterase, enzim yang memastikan degradasi metabolik asetilkolin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sistem adrenergik

Perubahan neurokimia pada penyakit Alzheimer bersifat kompleks. Perubahan aktivitas kolinergik dapat diperkuat oleh disfungsi sistem neurotransmitter lainnya. Klonidin, sebagai agonis reseptor alfa2-adrenergik presinaptik, dapat mengganggu fungsi korteks frontal. Antagonis reseptor alfa2-adrenergik (misalnya, idazoxan) meningkatkan pelepasan norepinefrin dengan memblokir reseptor presinaptik. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa inhibitor kolinesterase meningkatkan kemampuan belajar, dan blokade reseptor alfa2-adrenergik presinaptik dapat memperkuat efek ini. Dengan demikian, peningkatan kemampuan belajar dicatat pada hewan laboratorium yang diberikan dosis subambang inhibitor asetilkolinesterase dalam kombinasi dengan antagonis reseptor alfa2-adrenergik. Uji klinis kombinasi obat ini saat ini sedang berlangsung.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mekanisme kematian neuron

Asam amino eksitatori

Asam amino eksitatori (EAA) dapat memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Telah ditetapkan bahwa apoptosis (kematian sel terprogram) dapat terjadi akibat peningkatan aktivitas sistem glutamatergik otak. Konsentrasi tinggi glutamat dan aspartat terdeteksi di proyeksi hipokampus, kortiko-kortikal, dan kortiko-striatal. Aktivasi reseptor glutamat menyebabkan potensiasi jangka panjang, yang dapat mendasari pembentukan jejak memori. Hiperstimulasi reseptor ini dapat menyebabkan efek neurotoksik. Tiga jenis reseptor EAA ionotropik telah diidentifikasi: NMDA, AMPA, dan ikainat. Reseptor NMDA, yang memainkan peran penting dalam proses memori dan pembelajaran, dapat distimulasi oleh glutamat dan aspartat, sedangkan NMDA sendiri merupakan analog kimia asam glutamat. Efek stimulasi glutamat pada reseptor NMDA dimodulasi secara alosterik oleh situs reseptor yang berinteraksi dengan poliamina dan glisin. Saluran kalsium yang terkait dengan reseptor NMDA diblokir oleh ion magnesium dengan cara yang bergantung pada voltase. Antagonis reseptor NMDA, yang bekerja hanya setelah aktivasi reseptor, juga memiliki tempat pengikatan di dalam saluran ion. Sifat neuroprotektif dari antagonis reseptor NMDA dan AMPA telah dibuktikan pada hewan laboratorium.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Stres oksidatif

Oksidasi dengan pembentukan radikal bebas mungkin bertanggung jawab, setidaknya sebagian, atas kerusakan neuron pada penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Diduga bahwa efek toksik B-amiloid pada penyakit Alzheimer dimediasi oleh radikal bebas. Pemulung radikal bebas dan obat lain yang menghambat kerusakan oksidatif pada neuron (misalnya, imunosupresan yang menghambat transkripsi faktor yang terlibat dalam proses neurodegeneratif) mungkin berperan dalam pengobatan penyakit Alzheimer di masa mendatang.

Kalsium

Kalsium merupakan pembawa pesan kimiawi yang berperan penting dalam fungsi saraf. Selain itu, kerusakan saraf dapat disebabkan oleh terganggunya homeostasis kalsium. Dalam penelitian yang dilakukan pada hewan laboratorium dan manusia, nimodipine (tetapi tidak pada penghambat saluran kalsium lainnya) telah terbukti dapat meningkatkan daya ingat dan pembelajaran.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Peradangan

Keterlibatan mekanisme inflamasi dalam patogenesis penyakit Alzheimer dibuktikan dengan data epidemiologi, deteksi faktor inflamasi di area neurodegenerasi, serta data yang diperoleh secara in vitro dan pada hewan laboratorium. Dengan demikian, telah ditetapkan bahwa penyakit Alzheimer kurang umum pada pasien yang telah mengonsumsi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) untuk waktu yang lama, serta mereka yang dirawat karena artritis reumatoid. Sebuah studi prospektif di Baltimore (AS) mengungkapkan risiko yang lebih rendah untuk mengembangkan penyakit Alzheimer pada individu yang mengonsumsi NSAID selama lebih dari 2 tahun dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sesuai usia, dan semakin lama mereka mengonsumsi NSAID, semakin rendah risiko penyakit tersebut. Selain itu, pada pasangan kembar yang tidak serasi yang berisiko terkena penyakit Alzheimer, penggunaan NSAID mengurangi risiko berkembangnya penyakit dan menunda saat manifestasinya.

Di antara penanda proses inflamasi di area neurodegenerasi pada penyakit Alzheimer, interleukin IL-1 dan IL-6, mikroglia aktif, Clq (komponen awal kaskade komplemen), dan reaktan fase akut terdeteksi. Studi pada kultur jaringan in vitro dan pada hewan laboratorium mengonfirmasi konsep bahwa faktor inflamasi dapat berpartisipasi dalam patogenesis AD. Misalnya, dalam model tikus transgenik, ditunjukkan bahwa peningkatan produksi IL-6 dikaitkan dengan perkembangan neurodegenerasi, dan toksisitas β-amiloid ditingkatkan oleh Clq, yang berinteraksi dengannya dan mendorong agregasinya. Dalam berbagai kultur sel, IL-2 meningkatkan produksi protein prekursor amiloid dan meningkatkan efek toksik β-amiloid 1-42.

Metabolisme protein amiloid

Menurut hipotesis kaskade amiloid yang diajukan oleh Selkoe, pembentukan amiloid merupakan tahap awal dalam patogenesis penyakit Alzheimer. Plak neuritik yang mengandung amiloid terdapat pada penyakit Alzheimer di area otak yang terlibat dalam proses memori, dan kepadatan plak ini sebanding dengan tingkat keparahan gangguan kognitif. Selain itu, mutasi genetik yang mendasari penyakit Alzheimer dikaitkan dengan peningkatan produksi dan pengendapan amiloid. Selain itu, pasien dengan sindrom Down yang mengidap penyakit Alzheimer pada usia 50 tahun memiliki endapan amiloid di otak pada usia dini - jauh sebelum perkembangan perubahan patomorfologi lain yang menjadi ciri penyakit Alzheimer. Secara in vitro, beta-amiloid merusak neuron, mengaktifkan mikroglia dan proses inflamasi, dan blokade pembentukan β-amiloid mencegah efek toksik. Tikus transgenik yang telah diberi gen manusia mutan untuk protein prekursor amiloid mengembangkan banyak ciri patologis penyakit Alzheimer. Dari perspektif farmakologis, langkah awal kaskade amiloid merupakan target potensial untuk intervensi terapeutik pada penyakit Alzheimer.

Metabolisme protein tau

Kekusutan neurofibrilar merupakan penanda histopatologi karakteristik lain dari penyakit Alzheimer, tetapi juga ditemukan pada sejumlah penyakit neurodegeneratif lainnya. Kekusutan terdiri dari filamen berpasangan yang terbentuk sebagai hasil agregasi patologis protein tau. Kekusutan sebagian besar ditemukan di akson. Fosforilasi patologis protein tau dapat mengganggu stabilitas sistem mikrotubulus dan berperan dalam pembentukan kekusutan. Protein tau terfosforilasi terdeteksi di hipokampus, korteks parietal dan frontal, yaitu di area yang terkena penyakit Alzheimer. Obat yang memengaruhi metabolisme protein tau dapat melindungi neuron dari kerusakan yang terkait dengan pembentukan kekusutan.

Genetika dan Biologi Molekuler

Beberapa kasus penyakit Alzheimer dikaitkan dengan mutasi pada gen yang mengkode presenilin-1, presenilin-2, dan protein prekursor amiloid. Genotipe lain, seperti APOE-e4, dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena penyakit Alzheimer. Ada tiga alel gen apolipoprotein E (APOE), yang terletak pada kromosom 19: APOE-e2, APOE-e3, dan APOE-e4. Alel APOE-e4 ditemukan dengan frekuensi yang meningkat pada orang lanjut usia yang ditempatkan di panti jompo. Dalam beberapa penelitian, keberadaan alel APOE-e4 di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang muncul pada usia lanjut dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena penyakit tersebut, usia kematian yang lebih dini, dan perjalanan penyakit yang lebih parah, tetapi data ini tidak dikonfirmasi oleh peneliti lain.