Diagnosis gangguan monogenik

Kelainan monogenik (ditentukan oleh satu gen) lebih sering diamati daripada kelainan kromosom. Diagnosis penyakit biasanya dimulai dengan analisis data klinis dan biokimia, silsilah proband (orang yang pertama kali terdeteksi kelainan), dan jenis pewarisan. Penyakit monogenik dapat memiliki jenis pewarisan dominan autosom, resesif autosom, dan terkait kromosom X. Saat ini, lebih dari 4.000 kelainan monogenik telah diidentifikasi.

Kelainan autosomal dominan. Kelainan dominan adalah penyakit keturunan yang bermanifestasi dalam keadaan heterozigot, yaitu hanya terdapat satu gen abnormal (alel mutan). Ciri-ciri berikut merupakan ciri khas penyakit dengan tipe pewarisan autosomal dominan.

• Setiap orang yang terkena dampak memiliki satu orang tua yang terkena dampak (kecuali untuk mutasi yang muncul secara de novo ).
• Orang yang terkena penyakit yang menikah dengan pasangan yang sehat, rata-rata memiliki separuh dari anak-anaknya yang sakit dan separuhnya lagi yang sehat.
• Anak-anak yang sehat dari orang yang terkena dampak memiliki anak dan cucu yang sehat.
• Pria dan wanita terkena dengan frekuensi yang sama.
• Penyakit ini muncul pada setiap generasi.

Kelainan resesif autosomal secara klinis hanya bermanifestasi dalam keadaan homozigot, yaitu, dengan adanya mutasi pada kedua alel lokus genetik tertentu. Ciri-ciri berikut merupakan karakteristik penyakit dengan tipe pewarisan resesif autosomal.

• Kelahiran anak yang sakit dari orang tua yang fenotipnya sehat berarti bahwa ayah dan ibu adalah heterozigot untuk gen patologis [seperempat dari anak-anak mereka akan terpengaruh (homozigot untuk gen patologis), tiga perempat akan sehat (dua perempat heterozigot, seperempat homozigot untuk gen normal)].
• Jika seseorang dengan penyakit resesif menikahi seseorang dengan genotipe normal, semua anak mereka akan memiliki fenotip sehat, tetapi heterozigot untuk gen patologis.
• Jika seorang yang sakit menikah dengan seorang pembawa heterozigot, setengah dari anak-anak mereka akan sakit dan setengahnya lagi akan sehat, tetapi heterozigot untuk gen patologis.
• Jika dua orang dengan penyakit resesif yang sama menikah, semua anak mereka akan sakit.
• Pria dan wanita terkena dengan frekuensi yang sama.
• Individu heterozigot memiliki fenotip normal tetapi membawa satu salinan gen mutan.

Kelainan terkait kromosom X. Karena gen yang rusak terletak pada kromosom X, manifestasi klinis dan tingkat keparahan penyakit berbeda pada pria dan wanita. Wanita memiliki dua kromosom X, sehingga mereka bisa heterozigot atau homozigot untuk gen mutan, oleh karena itu, kemungkinan mengembangkan penyakit pada mereka bergantung pada resesif/dominasinya. Pria hanya memiliki satu kromosom X, jadi jika mereka mewarisi gen patologis, mereka mengembangkan penyakit dalam semua kasus, terlepas dari resesif atau dominasi gen yang rusak.

Ciri-ciri berikut merupakan ciri khas pewarisan dominan terkait kromosom X.

• Pria yang terkena penyakit ini akan mewariskan penyakit tersebut kepada semua anak perempuannya, tetapi tidak kepada anak laki-lakinya.
• Wanita heterozigot mewariskan penyakit ini kepada separuh dari anak-anak mereka, tanpa memandang jenis kelamin.
• Wanita homozigot mewariskan penyakit ini kepada semua anak mereka.

Ciri-ciri berikut merupakan ciri khas pewarisan resesif terkait-X.

• Hampir secara eksklusif pria yang terkena dampaknya.
• Mutasi selalu ditularkan melalui ibu heterozigot yang secara fenotip sehat.
• Orang sakit tidak akan pernah menularkan penyakitnya kepada anak laki-lakinya.
• Semua anak perempuan dari laki-laki yang terkena akan menjadi pembawa heterozigot.
• Seorang pembawa penyakit pada perempuan akan menularkan penyakit tersebut kepada separuh dari anak laki-lakinya, tidak ada satupun anak perempuannya yang akan sakit, namun separuhnya akan menjadi pembawa penyakit.

Diagnostik DNA langsung dan tidak langsung digunakan untuk mendiagnosis penyakit keturunan monogenik. Metode diagnostik langsung hanya mungkin untuk gen kloning dengan urutan nukleotida yang diketahui dari kode DNA dengan panjang penuh. Saat menggunakan metode langsung (probe DNA, PCR), objek analisis molekuler adalah gen itu sendiri, atau lebih tepatnya, mutasi gen ini, yang identifikasinya merupakan tujuan utama penelitian. Penggunaan pendekatan ini sangat efektif jika ada informasi akurat tentang sifat, frekuensi, dan lokalisasi mutasi paling umum (dominan dalam frekuensi) dari gen yang sesuai. Keuntungan utama dari metode langsung adalah akurasi diagnostiknya yang tinggi, hingga 100%.

Akan tetapi, ada sejumlah besar penyakit keturunan monogenik yang mutasinya belum diketahui atau mutasi mayor (utama, paling sering) belum ditemukan pada populasi yang diteliti. Selain itu, pada hampir semua penyakit monogenik, selain mutasi mayor, ada banyak mutasi minor (langka). Terakhir, selalu ada kemungkinan bahwa pasien mungkin memiliki mutasi yang tidak diketahui, yang tidak memungkinkan penggunaan metode langsung. Dalam kasus seperti itu, metode diagnostik molekuler tidak langsung (tidak langsung) digunakan. Pendekatan tidak langsung didasarkan pada deteksi penanda polimorfik terkait gen, yang digunakan untuk mengidentifikasi kromosom yang membawa gen mutan dalam keluarga berisiko tinggi, yaitu orang tua dan kerabat dekat pasien.

Sebagian besar kelainan monogenik yang paling umum bermanifestasi sebagai kelainan metabolik. Oleh karena itu, kelompok ilmiah WHO telah mengembangkan dan merekomendasikan klasifikasi penyakit metabolik herediter monogenik berikut untuk penggunaan praktis.

• Kelainan herediter pada metabolisme asam amino.
• Kelainan herediter pada metabolisme karbohidrat.
• Kelainan herediter pada metabolisme lipid.
• Kelainan herediter pada metabolisme steroid.
• Kelainan herediter pada metabolisme purin dan pirimidin.
• Kelainan herediter pada metabolisme jaringan ikat.
• Kelainan herediter pada metabolisme heme dan porfirin.
• Kelainan herediter pada metabolisme sel darah merah.
• Kelainan herediter pada metabolisme logam.
• Kelainan herediter pada metabolisme bilirubin.
• Kelainan herediter pada penyerapan di saluran cerna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]