Diagnosis sindrom akibat kelainan kromosom seks

Jenis kelamin pada manusia ditentukan oleh sepasang kromosom, X dan Y. Sel betina mengandung dua kromosom X, sedangkan sel jantan mengandung satu kromosom X dan satu kromosom Y. Kromosom Y merupakan salah satu kromosom terkecil dalam kariotipe, dan hanya mengandung beberapa gen yang tidak terlibat dalam pengaturan jenis kelamin. Sebaliknya, kromosom X merupakan salah satu kromosom terbesar dalam kelompok C, dan mengandung ratusan gen, yang sebagian besar tidak terlibat dalam penentuan jenis kelamin.

Karena salah satu dari dua kromosom X di setiap sel somatik wanita dinonaktifkan secara genetik pada tahap awal perkembangan embrio (badan Barr), organisme wanita dan pria seimbang dalam jumlah gen terkait jenis kelamin yang berfungsi, karena pria memiliki satu kromosom X dan, karenanya, satu set gen kromosom X. Pada wanita, terlepas dari jumlah kromosom X dalam genom, satu tetap aktif, dan sisanya dinonaktifkan. Jumlah badan Barr selalu kurang satu dari jumlah kromosom X.

Inaktivasi kromosom X sangat penting untuk praktik klinis. Faktor inilah yang menentukan bahwa anomali dalam jumlah kromosom X secara klinis relatif lebih jinak daripada anomali pada autosom. Seorang wanita dengan tiga kromosom X mungkin memiliki perkembangan mental dan fisik yang normal, tidak seperti pasien dengan kelainan autosom (sindrom Down, trisomi 13 dan 18), yang menunjukkan gejala klinis yang sangat parah. Demikian pula, tidak adanya salah satu autosom bersifat mematikan, sedangkan tidak adanya salah satu kromosom X, meskipun disertai dengan perkembangan sindrom tertentu (Shereshevsky-Turner), dapat dianggap sebagai kondisi yang relatif jinak.

Inaktivasi kromosom X juga dapat menjelaskan heterogenitas gambaran klinis pada heterozigot untuk penyakit resesif terkait-X. Wanita heterozigot untuk gen hemofilia atau distrofi otot terkadang memiliki kecenderungan untuk berdarah atau mengalami kelemahan otot. Menurut hipotesis Lyon, inaktivasi kromosom X merupakan peristiwa acak, sehingga pada setiap wanita, rata-rata, 50% kromosom X ibu dan 50% kromosom X ayah dinonaktifkan. Proses acak ini tunduk pada distribusi normal, jadi dalam kasus yang jarang terjadi, hampir semua kromosom X ibu atau, sebaliknya, hampir semua kromosom X ayah dapat dinonaktifkan. Jika alel normal secara tidak sengaja dinonaktifkan di sebagian besar sel jaringan tertentu dari wanita heterozigot, maka gejala penyakit pada dirinya akan sama seperti pada pria homozigot.

Sindrom Turner (disgenesis gonad). Penyakit ini disebabkan oleh pelanggaran divergensi kromosom seks, yang mengakibatkan monosomi kromosom X yang lengkap atau sebagian. Manifestasi klinis yang khas dikaitkan dengan kariotipe 45, X0. Banyak bayi baru lahir mengalami edema limfatik yang jelas pada punggung tangan dan kaki, serta bagian belakang leher, yang terakhir hampir patognomonik untuk sindrom Turner. Anak perempuan yang lebih tua dan orang dewasa ditandai dengan perawakan pendek, lipatan pterigoid di leher, dada berbentuk tong, banyak nevi, koarktasio aorta, amenore, keterbelakangan kelenjar susu dan alat kelamin luar.

Dalam beberapa kasus, varian mosaik sindrom Shereshevsky-Turner terdeteksi, yaitu beberapa sel tubuh mengandung satu set kromosom 45, X0, bagian lainnya - 46, XX, atau 45, X0/47, XXX. Fenotipe dalam kasus tersebut bervariasi dari tipikal sindrom Shereshevsky-Turner hingga hampir normal, banyak wanita yang subur. Kariotipe memungkinkan diagnosis penyakit.

Kadang-kadang, pada pasien dengan sindrom Shereshevsky-Turner, kariotipe menunjukkan bahwa salah satu kromosom X memiliki bentuk normal, sementara yang lain membentuk cincin. Varian ini berkembang karena hilangnya fragmen lengan pendek dan panjang.

Pada beberapa pasien, satu kromosom X normal dan yang lainnya adalah isokromosom lengan panjang. Yang terakhir terbentuk oleh hilangnya lengan pendek yang diikuti oleh pembentukan kromosom baru yang hanya berisi lengan panjang.

Pada beberapa keluarga, anak laki-laki memiliki banyak ciri sindrom Shereshevsky-Turner, tetapi kariotipe anak-anak ini normal, yaitu 46, XY. Fenotipe sindrom Shereshevsky-Turner pada anak laki-laki dengan kariotipe normal disebut sindrom Noonan. Sindrom ini ditandai oleh beberapa perbedaan fenotipe dari sindrom Shereshevsky-Turner: pasien lebih tinggi, perkembangan seksual mereka normal, mereka subur, stenosis arteri pulmonalis lebih sering terdeteksi daripada koarktasio aorta, keterbelakangan mental biasanya tidak parah.

Semua pasien dengan sindrom Shereshevsky-Turner memerlukan kariotipe untuk menyingkirkan mosaikisme dengan adanya garis sel dengan kromosom Y, yaitu kariotipe 46, XY/45, X0. Dalam kasus tersebut, interseksualitas terdeteksi pada beberapa pasien. Karena risiko tinggi terkena gonadoblastoma pada pasien tersebut, mereka dianjurkan untuk menjalani pengangkatan gonad secara profilaksis pada masa kanak-kanak.

Sindrom trisomi X (47, XXX). Pada wanita dengan sindrom ini, tiga kromosom X terdeteksi selama kariotipe, dan dua badan Barr dapat ditemukan di sel epitel serviks selama studi kromatin seks. Pasien ditandai dengan sedikit penurunan kecerdasan, kesuburan sering dipertahankan (mungkin melahirkan anak yang sehat dengan kariotipe normal), dalam beberapa kasus, gangguan bicara terdeteksi.

Dalam praktik klinis, wanita juga mengalami kelainan kromosom X yang lebih langka: 48, XXXX dan 49, XXXXX. Pasien tersebut tidak memiliki fenotipe tertentu, dan risiko retardasi mental dan malformasi kongenital meningkat seiring dengan peningkatan jumlah kromosom X.

Sindrom Klinefelter (47,XXY) adalah jenis kelainan kromosom yang cukup umum (terjadi pada 1 dari 700 bayi laki-laki yang baru lahir). Pasien biasanya bertubuh tinggi, memiliki tipe tubuh eunuchoid, dan menderita ginekomastia. Pubertas terjadi pada waktu yang biasa. Kebanyakan laki-laki memiliki kecerdasan normal tetapi tidak subur (mungkin semua pasien 47,XXY mandul).

Varian sindrom Klinefelter dengan 3, 4, dan bahkan 5 kromosom X mungkin terjadi (kecerdasan menurun seiring bertambahnya jumlah kromosom). Beberapa pasien memiliki kariotipe 46, XX, yang mana sebagian kecil kromosom Y ditransfer ke salah satu kromosom X atau autosom. Translokasi tidak selalu dapat dideteksi dengan kariotipe; diagnosis dikonfirmasi menggunakan pemeriksaan DNA khusus untuk kromosom Y. Mosaikisme pada sindrom Klinefelter sangat jarang terjadi.

Sindrom 47, XYY. Manifestasi klinis sindrom ini ringan, gangguan bicara mungkin terjadi. Kariotipe menunjukkan dua kromosom Y pada pasien.

Keterbelakangan mental terkait kromosom X (sindrom Fragile X). Ada banyak gen mutan terkait kromosom X yang menyebabkan keterbelakangan mental tanpa kelainan bawaan (kebanyakan pada laki-laki). Pada beberapa pasien ini, kromosom X memiliki ciri struktural selama kariotipe: lengan panjang menyempit tajam di dekat ujung dan kemudian melebar tajam, akibatnya ujung lengan panjang terhubung ke bagian kromosom lainnya dengan "tangkai" tipis. Saat menyiapkan preparat kromosom, "tangkai" ini sering patah, jadi metode kultur sel khusus harus digunakan untuk mendeteksinya.

Interseksualitas. Interseksualitas ditentukan secara genetik. Jika terjadi dualitas struktur genitalia eksternal, perlu dilakukan kariotipe. Dengan menggunakan metode sitogenetik, ada tiga penyebab utama interseksualitas yang dapat diidentifikasi.

• Kelainan kromosom.
• Maskulinisasi 46, XX (pseudohermafroditisme perempuan).
• Maskulinisasi tidak mencukupi 46, XY (pseudohermafroditisme pria).

Kelainan kromosom seks meliputi berbagai bentuk mosaikisme (dengan atau tanpa kromosom Y), sindrom disgenesis gonadal (kariotipe 46,XX dan 46,XY), dan hermafroditisme sejati (kariotipe limfosit sering kali 46,XX, dan pada sel gonadal bersifat mosaik). Dualitas genitalia juga mungkin terjadi pada trisomi 13 dan 18 serta kelainan autosom lainnya.

Penyebab paling umum dari pseudohermafroditisme wanita adalah bentuk virilisasi kongenital hiperplasia korteks adrenal (sindrom adrenogenital). Sindrom adrenogenital adalah sekelompok kelainan yang disebabkan oleh kekurangan enzim biosintesis hormon di korteks adrenal, yang diwariskan secara resesif autosom. Androgen eksogen (misalnya, jika wanita hamil memiliki tumor yang mengeluarkan androgen) juga dapat menyebabkan maskulinisasi janin.

Penyebab pseudohermafroditisme pria mungkin adalah kekurangan beberapa enzim dalam hiperplasia kongenital korteks adrenal, yang menyebabkan pembentukan androgen tidak aktif yang tidak dapat memberikan fenotipe pria pada janin pria. Selain itu, ada sekelompok sindrom resistensi androgen yang muncul karena cacat pada gen (biasanya terkait kromosom X) yang mengkode reseptor androgen (misalnya, sindrom feminisasi testis).

[ 1 ], [ 2 ]