Keunikan manajemen pasien dengan hipertensi arteri yang dikombinasikan dengan diabetes mellitus

Hubungan antara hipertensi arteri (AH) dan diabetes melitus tipe 2 (T2DM) telah lama diketahui berdasarkan hasil studi epidemiologi dan populasi skala besar. Jumlah pasien dengan hipertensi arteri yang dikombinasikan dengan diabetes melitus tipe 2 terus meningkat dalam beberapa tahun terakhir, meningkatkan risiko timbulnya komplikasi makro dan mikrovaskular, yang secara progresif memperburuk prognosisnya. Oleh karena itu, pendekatan multilateral untuk menilai isu kontroversial dalam taktik penanganan pasien dengan hipertensi arteri dan diabetes melitus tipe 2 serta menentukan cara penyelesaiannya berdasarkan argumen dan fakta yang didukung secara ilmiah merupakan tugas klinis yang mendesak.

Hubungan antara hipertensi dan diabetes melitus tipe 2 telah dijelaskan untuk pria dan wanita di semua kelompok usia. Hubungan ini sebagian disebabkan oleh kelebihan berat badan dan obesitas, yang lazim terjadi pada kedua kondisi tersebut. Prevalensi hipertensi pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 tiga kali lebih tinggi daripada pada pasien tanpa diabetes. Hubungan ini mungkin disebabkan oleh interaksi faktor-faktor seperti resistensi insulin (IR), aktivasi jangka panjang sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), dan sistem saraf simpatik. Hubungan antara peningkatan jaringan adiposa viseral dan gangguan perubahan adaptif pada jantung dan ginjal pada pasien dengan IR disebut sindrom metabolik kardiorenal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Peran resistensi insulin dalam patogenesis hipertensi arteri dan diabetes melitus tipe 2

Insulin adalah hormon anabolik yang meningkatkan penggunaan glukosa di hati, otot, dan jaringan adiposa, serta penyimpanannya sebagai glikogen di hati dan otot. Selain itu, insulin menekan pembentukan glukosa dan lipoprotein berdensitas sangat rendah di hati. Resistensi insulin ditandai dengan penurunan respons pensinyalan terhadap insulin di otot rangka, hati, dan jaringan adiposa. Predisposisi genetik, kelebihan berat badan (terutama obesitas sentral), dan kurangnya aktivitas fisik berkontribusi terhadap perkembangan resistensi insulin. Pada gilirannya, resistensi insulin, dengan tidak adanya respons sel beta yang memadai, menyebabkan hiperglikemia, peningkatan pembentukan produk akhir glikasi lanjut, peningkatan kandungan asam lemak bebas, dan disfungsi lipoprotein.

Perubahan ini mengakibatkan peningkatan ekspresi molekul adhesi dan penurunan ketersediaan hayati oksida nitrat (NO) dalam sel endotel, serta peningkatan peradangan, migrasi, dan proliferasi sel otot polos. Kadar asam lemak bebas yang tinggi juga memiliki efek negatif dengan mendorong peningkatan stres oksidatif dan penurunan ketersediaan hayati NO dalam sel endotel, yang mengurangi vasorelaksasi yang bergantung pada endotelium dan mendorong kekakuan pembuluh darah.

Resistensi insulin juga dikaitkan dengan peningkatan aktivasi RAAS dan sistem saraf simpatik. Peningkatan kadar angiotensin II dan aldosteron, pada gilirannya, berkontribusi pada penurunan efek metabolik sistemik insulin, yang mengarah pada perkembangan disfungsi endotel dan disfungsi miokard. Kedua faktor ini, penurunan bioavailabilitas NO dan aktivasi RAAS, menyebabkan reabsorpsi natrium dan remodeling vaskular, yang berkontribusi pada perkembangan hipertensi arteri pada diabetes melitus tipe 2. Selain itu, akumulasi lipoprotein densitas rendah (LDL) teroksidasi di dinding arteri mengurangi elastisitas arteri dan meningkatkan resistensi vaskular perifer.

Strategi nonfarmakologis dan farmakologis yang ditujukan untuk meningkatkan sekresi insulin dan sinyal metabolik telah terbukti juga mengurangi disfungsi endotel dan menurunkan tekanan darah (BP).

Indikator target dalam pengobatan pasien hipertensi arteri dan diabetes melitus tipe 2

Berdasarkan hasil berbagai penelitian, untuk meminimalkan risiko komplikasi kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2, American Diabetes Association dan American Association of Clinical Endocrinologists telah menetapkan target kadar indikator yang mewakili faktor utama risiko kardiovaskular. Dengan demikian, target kadar tekanan darah yang direkomendasikan adalah kurang dari 130/80 mmHg, kolesterol LDL (C) - kurang dari 100 mg/dL, high-density lipoprotein (HDL) C - lebih dari 40 mg/dL, trigliserida - kurang dari 150 mg/dL.

Masyarakat Kardiologi Eropa dan Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes menyampaikan rekomendasi "Pradiabetes, Diabetes Melitus, dan Penyakit Kardiovaskular", yang menguraikan target kadar indikator yang mewakili faktor risiko kardiovaskular utama. Target kadar tekanan darah untuk kategori pasien ini ditetapkan kurang dari 130/80 mmHg, dan jika terjadi gagal ginjal kronis atau proteinuria (lebih dari 1 g protein dalam 24 jam) - kurang dari 125/75 mmHg. Bagi pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular, dianjurkan untuk menjaga kadar kolesterol total di bawah 4,5 mmol/l, kolesterol LDL di bawah 1,8 mmol/l, kolesterol HDL pada pria di atas 1 mmol/l, pada wanita di atas 1,2 mmol/l, trigliserida di bawah 1,7 mmol/l, dan rasio kolesterol total terhadap kolesterol HDL di bawah 3,0. Dianjurkan untuk benar-benar berhenti merokok. Mengenai derajat obesitas, indeks massa tubuh di bawah 25 kg/m2 atau penurunan berat badan 10% dari berat badan awal per tahun dipilih, dan lingkar pinggang 80 cm untuk wanita Eropa dan 94 cm untuk pria Eropa. Kadar target hemoglobin terglikasi HbAlc direkomendasikan kurang dari 6,5%, glukosa plasma puasa - kurang dari 6 mmol/l, glukosa plasma postprandial - kurang dari 7,5 mmol/l.

Khasiat obat antihipertensi pada pasien diabetes melitus tipe 2

Salah satu studi klinis pertama yang memberikan informasi tentang ambang batas optimal dan target tekanan darah saat meresepkan terapi antihipertensi pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 adalah studi Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), yang menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah diastolik (DBP) dari 77 menjadi 74,8 mmHg dan tekanan darah sistolik (SBP) dari 140,3 menjadi 134,7 mmHg memberikan pengurangan yang andal dalam risiko mortalitas keseluruhan sebesar 14%, komplikasi vaskular mayor sebesar 9%, kejadian kardiovaskular sebesar 14%, dan komplikasi ginjal sebesar 21%. Berdasarkan hasil studi ini, disimpulkan bahwa pengurangan tekanan darah tambahan bersama dengan kontrol glukosa intensif memiliki efek positif yang independen, dan ketika digabungkan, keduanya secara signifikan mengurangi mortalitas kardiovaskular dan meningkatkan fungsi ginjal.

Dalam uji coba Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint (ONTARGET) yang sedang berlangsung pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi, risiko infark miokard tidak terkait dengan atau dimodifikasi oleh perubahan SBP, sedangkan risiko stroke meningkat secara progresif dengan peningkatan SBP dan menurun dengan penurunan SBP. Pada pasien dengan SBP awal <130 mmHg, mortalitas kardiovaskular meningkat karena SBP semakin menurun. Oleh karena itu, pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi, manfaat menurunkan SBP di bawah 130 mmHg ditentukan oleh penurunan stroke, sementara kejadian infark miokard tetap tidak berubah dan mortalitas kardiovaskular tidak berubah atau meningkat.

Data baru tentang signifikansi kadar target SBP yang berbeda untuk pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular diperoleh dalam uji klinis Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), yang menilai hipotesis: dapatkah penurunan SBP hingga kurang dari 120 mm Hg memberikan pengurangan yang lebih besar dalam risiko kejadian kardiovaskular daripada penurunan SBP hingga kurang dari 140 mm Hg pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan risiko tinggi mengembangkan kejadian kardiovaskular. Namun, penilaian kejadian kardiovaskular tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok di titik akhir primer (infark non-fatal, stroke, kematian kardiovaskular), serta dalam mengurangi risiko mortalitas keseluruhan dan kardiovaskular, setiap kejadian koroner dan kebutuhan untuk revaskularisasi, dan perkembangan gagal jantung kronis (CHF).

Pada kelompok kontrol tekanan darah intensif, penurunan risiko semua stroke dan stroke yang tidak fatal diamati. Pada saat yang sama, penurunan tekanan darah sistolik hingga kurang dari 120 mmHg disertai dengan frekuensi kejadian buruk yang jauh lebih tinggi (reaksi hipotensi, bradikardia, hiperkalemia, episode penurunan laju filtrasi glomerulus, peningkatan makroalbuminuria). Jadi, ketika menurunkan tekanan darah sistolik hingga 120 mmHg dan kurang, tidak ada manfaat dalam mengurangi risiko kejadian kardiovaskular dan bahkan ada kecenderungan untuk meningkat (kecuali untuk stroke).

Uji coba Verapamil SR-Trandolapril Internasional (INVEST) menunjukkan bahwa pengendalian tekanan darah intensif dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan perawatan biasa pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit arteri koroner (CAD). Pasien dengan tekanan darah sistolik 130–140 mmHg memiliki insiden kejadian kardiovaskular yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan tekanan darah sistolik lebih dari 140 mmHg (12,6% versus 19,8%). Menurunkan tekanan darah sistolik hingga kurang dari 130 mmHg tidak secara signifikan menurunkan risiko kejadian kardiovaskular, sementara penurunan jangka panjang meningkatkan risiko mortalitas secara keseluruhan. Pada saat yang sama, tekanan darah sistolik kurang dari 115 mmHg dikaitkan dengan peningkatan risiko mortalitas secara keseluruhan bahkan dengan penurunan jangka pendek.

Kendatipun penelitian yang dipaparkan telah memperoleh data baru mengenai signifikansi berbagai kadar tekanan darah, pertanyaan mengenai revisi rekomendasi dalam hal perubahan kadar tekanan darah target pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 masih terbuka.

Semua pedoman saat ini merekomendasikan target level BP kurang dari 130/80 mmHg pada pasien dengan diabetes tipe 2. Uji coba ACCORD dan ONTARGET tidak menemukan manfaat dalam titik akhir kardiovaskular dari penurunan BP hingga kurang dari 130/80 mmHg, kecuali untuk mengurangi stroke. Dalam uji coba INVEST, menurunkan SBP hingga kurang dari 130 mmHg juga tidak dikaitkan dengan hasil kardiovaskular yang lebih baik dibandingkan dengan menurunkan SBP hingga kurang dari 139 mmHg. Analisis uji coba ini menunjukkan bahwa manfaat menurunkan BP dalam mengurangi risiko kardiovaskular hilang dengan menurunkan SBP hingga kurang dari 130 mmHg. Selain itu, ada peningkatan kejadian kardiovaskular pada SBP kurang dari 120 mmHg, yang disebut efek kurva-J. Selain itu, efek ini hadir dalam uji coba INVEST dan ONTARGET dengan menurunkan SBP hingga kurang dari 130 mmHg. Pasal pada pasien berusia di atas 50 tahun dengan hipertensi jangka panjang dan penyakit jantung koroner.

Data terkini menunjukkan bahwa target tekanan darah 130/80 mmHg pada pasien diabetes tipe 2 adalah wajar dan dapat dicapai dalam praktik klinis. Kadar tekanan darah ini mengurangi kejadian stroke, komplikasi serius dan umum pada pasien diabetes tipe 2. Namun, kehati-hatian harus dilakukan pada pasien lanjut usia dengan penyakit arteri koroner. Pada kelompok ini, menurunkan tekanan darah sistolik hingga 120 mmHg dapat dikaitkan dengan peningkatan mortalitas. Dengan demikian, target tekanan darah harus disesuaikan pada pasien diabetes tipe 2.

Untuk mengendalikan tekanan darah pada pasien diabetes tipe 2, penggunaan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) dan antagonis reseptor angiotensin II (ARB) direkomendasikan sebagai obat lini pertama; obat-obatan tersebut telah terbukti mengurangi komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular. Selain itu, penggunaan ACEI sebagai tambahan terapi obat lain mengurangi risiko kejadian kardiovaskular pada pasien diabetes melitus tipe 2 dan penyakit arteri koroner yang stabil.

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa diuretik thiazide menurunkan sensitivitas insulin. Misalnya, Studi Trandolapril/Verapamil dan IR (STAR) menyelidiki hipotesis bahwa kombinasi dosis tetap trandolapril dan verapamil lebih unggul daripada kombinasi losartan dan hidroklorotiazid dalam efeknya terhadap toleransi glukosa pada pasien hipertensi dengan toleransi glukosa terganggu. Telah ditunjukkan bahwa pada pasien dengan toleransi glukosa terganggu, fungsi ginjal normal, dan hipertensi, penggunaan kombinasi dosis tetap trandolapril dan verapamil mengurangi risiko diabetes baru dibandingkan dengan terapi losartan dan hidroklorotiazid. Hal ini menunjukkan efek samping diuretik pada sekresi dan/atau sensitivitas insulin. Selain itu, data yang diperoleh konsisten dengan pengamatan bahwa penghambat RAAS meningkatkan sekresi dan sensitivitas insulin dan/atau resistensi insulin dan dapat mencegah sebagian efek metabolik negatif dari diuretik thiazid.

Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa jika BP tetap di atas 150/90 mmHg saat mengonsumsi ACE inhibitor atau ARB, obat kedua, sebaiknya diuretik thiazide, harus ditambahkan karena sifat kardioprotektifnya. Namun, hasil terbaru dari uji coba Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) menunjukkan bahwa antagonis kalsium, terutama amlodipine, juga dapat mengurangi kejadian kardiovaskular. Uji coba ini membandingkan pengobatan dengan ACE inhibitor plus amlodipine dengan pengobatan dengan ACE inhibitor plus hydrochlorothiazide pada pasien dengan hipertensi risiko sangat tinggi, setengahnya menderita diabetes tipe 2. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi dengan amlodipine lebih efektif daripada kombinasi dengan hydrochlorothiazide dalam mengurangi kejadian kardiovaskular yang fatal dan tidak fatal.

Oleh karena itu, antagonis kalsium dianggap obat yang lebih baik dibandingkan diuretik dan beta-blocker karena efek netralnya pada kadar glukosa dan sensitivitas insulin.

Saat meresepkan beta-blocker, preferensi harus diberikan pada carvedilol karena efeknya yang menguntungkan pada metabolisme karbohidrat dan lipid. Keunggulan sejumlah obat (atenolol, bisoprolol, carvedilol) telah dibuktikan pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dengan adanya penyakit jantung koroner dan gagal jantung kongestif setelah infark miokard.

Penggunaan terapi penurun lipid dan gula pada pasien hipertensi dalam kombinasi dengan diabetes melitus tipe 2

Statin sangat penting dalam mengurangi kejadian kardiovaskular dan kematian pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Awal terapi dengan statin tidak bergantung pada kadar awal LDL-C, dan kadar target saat diresepkan kurang dari 1,8-2,0 mmol/l. Untuk mengoreksi hipertrigliseridemia, dianjurkan untuk meningkatkan dosis statin atau menggabungkannya dengan fibrat atau bentuk asam nikotinat yang diperpanjang.

Baru-baru ini, data telah diperoleh mengenai kemampuan fenofibrate untuk mengurangi risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular pada pasien diabetes tipe 2, terutama dalam pencegahan perkembangan retinopati. Manfaat fenofibrate lebih jelas pada pasien diabetes tipe 2 dengan dislipidemia campuran dengan peningkatan kadar trigliserida dan HDL-C rendah.

Untuk mengurangi risiko kardiovaskular akibat obat antiplatelet pada pasien yang menderita diabetes melitus tipe 2, asam asetilsalisilat harus diresepkan dengan dosis 75-162 mg per hari untuk pencegahan sekunder dan primer komplikasi kardiovaskular, dan dalam kasus intoleransi, clopidogrel dengan dosis 75 mg per hari atau kombinasinya digunakan setelah kejadian iskemik.

Kelayakan pemberian asam asetilsalisilat dua kali sehari dibandingkan dengan pemberian sekali sehari pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 berisiko tinggi saat ini sedang dipelajari. Data yang diperoleh menunjukkan keuntungan pemberian asam asetilsalisilat dengan dosis 100 mg dua kali sehari dalam mengurangi reaktivitas seluler persisten dibandingkan dengan dosis tunggal 100 mg per hari.

Tingginya kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular yang menyertainya, meskipun telah menggunakan obat antitrombotik, dapat dikaitkan dengan reaktivitas trombosit yang lebih jelas pada pasien tersebut, sehingga memerlukan pencarian agen antiplatelet baru.

Sebuah meta-analisis dari studi ACCORD, ADVANCE, VADT dan UKPDS menunjukkan bahwa kontrol glikemik intensif pada pasien dengan diabetes tipe 2 tidak disertai dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan memberikan pengurangan risiko infark miokard yang andal. Faktor risiko paling signifikan untuk mortalitas keseluruhan dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 adalah perkembangan hipoglikemia, bukan tingkat pencapaian indikator kontrol glikemik.

Efek yang berbeda dari berbagai agen hipoglikemik oral terhadap risiko kardiovaskular terungkap pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2. Metformin merupakan obat yang lebih disukai untuk mengobati pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular, karena secara signifikan mengurangi risiko infark miokard. Perhatian khusus baru-baru ini diberikan pada kemungkinan penggunaan metformin pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dengan berbagai manifestasi aterotrombosis. Data telah diperoleh tentang penurunan mortalitas di antara pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan riwayat aterotrombosis di bawah pengaruh metformin, yang dapat dianggap sebagai agen pencegahan sekunder.

Situasi dengan pengaruh berbagai obat sulfonilurea terhadap risiko terjadinya kejadian kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2 masih kontroversial. Untuk pasien diabetes tipe 2 dengan risiko kardiovaskular tinggi, glimepiride merupakan obat yang lebih disukai dari kelompok ini, dan dalam perkembangan infark miokard, hanya gliklazid dan metformin yang dapat menjadi obat pilihan.

Masalah kepatuhan pengobatan pada pasien hipertensi arteri dan diabetes melitus tipe 2

Saat ini, masalah serius dalam mengurangi frekuensi kejadian kardiovaskular dan kematian pada pasien yang menderita diabetes melitus tipe 2 adalah rendahnya kepatuhan terhadap anjuran dan kontrol indikator target yang tidak memadai. Kebutuhan untuk mengoreksi tekanan darah, serta indikator metabolisme lipid dan karbohidrat dianggap sebagai arah utama untuk mengurangi risiko kardiovaskular bagi pasien yang menderita diabetes melitus tipe 2.

Menurut sejumlah penelitian, kepatuhan terhadap obat hipoglikemik di antara pasien diabetes melitus tipe 2 berkisar antara 67 hingga 85%, dan terhadap obat antihipertensi - dari 30 hingga 90%. Masalahnya adalah memastikan penggunaan statin dalam jangka panjang.

Implementasi pedoman pengurangan risiko kardiovaskular yang berhasil bergantung pada dokter yang memberikan penilaian faktor risiko yang relevan, intervensi, dan edukasi pasien. Namun, meskipun sebagian besar dokter perawatan primer mendukung konsep intervensi kardiovaskular preventif, penerapan pengetahuan berbasis bukti ke dalam praktik klinis masih kurang.

Bahkan ketika diresepkan dengan benar, pasien tidak selalu mematuhi pengobatan yang diresepkan. Banyak pasien melakukan kesalahan pengobatan yang tidak disengaja karena lupa; namun, ketidakpatuhan yang disengaja merupakan masalah yang signifikan, terutama di antara mereka yang membutuhkan pengobatan jangka panjang. Alasan ketidakpatuhan yang disengaja meliputi kompleksitas rejimen pengobatan, jumlah pengobatan (terutama di antara pasien yang lebih tua), kekhawatiran tentang potensi efek samping, dan kurangnya efektivitas yang dirasakan (tanpa bukti fisik dari efek terapeutik). Selain itu, faktor-faktor lain, seperti kurangnya pemahaman pasien tentang sifat dan tingkat keparahan penyakitnya dan kesalahpahaman terhadap instruksi dokter, juga berperan.

Masalah ini semakin rumit karena dokter meremehkan kurangnya kepatuhan pasien. Saat memulai pengobatan pada pasien atau memantau efektivitas terapi, dokter harus selalu memperhatikan kepatuhan pasien yang buruk dan mencoba memperbaikinya. Kepatuhan tersebut dapat dicapai dengan melibatkan pasien dalam dialog dan diskusi tentang perlunya pengobatan, terutama rejimen khusus mereka, dan dengan menyesuaikan rejimen dengan karakteristik dan gaya hidup masing-masing pasien.

Dengan demikian, dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi peningkatan prevalensi kombinasi hipertensi arteri dengan diabetes melitus tipe 2, yang ditandai dengan prognosis yang tidak baik dalam hal perkembangan komplikasi makro dan mikrovaskular, mortalitas umum dan kardiovaskular. Dalam taktik penanganan pasien dengan hipertensi arteri dan diabetes melitus tipe 2, persyaratan utamanya adalah pendekatan individual baik dalam kaitannya dengan pilihan obat antihipertensi maupun pilihan agen penurun lipid dan hipoglikemik, dengan penggunaan intervensi non-obat yang wajib, yang hanya dapat dicapai dengan aktivitas tinggi dari dokter dan pasien.

Prof AN Korzh // Jurnal Kedokteran Internasional - No.4 - 2012