Gagal hati pada kemoterapi kanker

Tidak ada definisi gagal hati (LF) yang diterima secara umum. Banyak dokter memahami LF sebagai sindrom yang berkembang pada penyakit hati akut atau kronis, mekanisme patogenetik utamanya adalah kegagalan hepatoseluler dan hipertensi portal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Hepatitis akibat obat dengan tingkat keparahan yang bervariasi berkembang pada 2-10% pasien kanker yang dirawat di rumah sakit.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alasan

Pada pasien usia lanjut, efek hepatotoksik obat meningkat, yang berkontribusi terhadap perkembangan gagal hati, hal ini disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim yang terlibat dalam biotransformasi obat, penurunan volume hati dan penurunan aliran darah hati.

[ 11 ]

Bagaimana gagal hati berkembang selama kemoterapi kanker?

Metabolisme obat di hati dapat dibagi, meskipun agak bersyarat, menjadi beberapa fase:

• Fase 1 - metabolisme yang melibatkan fraksi mikrosomal hepatosit, monooksigenase, sitokrom C reduktase, dan sitokrom P450. Kofaktor universal dalam sistem ini adalah NADP tereduksi.
• Fase 2 - biotransformasi, yang dialami oleh obat atau metabolitnya, inti dari fase ini adalah konjugasi metabolit dengan molekul endogen. Sistem enzim yang menyediakan konjugasi tidak spesifik untuk hati, mereka ditemukan dalam konsentrasi yang cukup tinggi.
• Fase 3 - transportasi aktif dan ekskresi produk biotransformasi dengan empedu dan urin.

Ada beberapa mekanisme utama kerusakan hati akibat obat:

• Gangguan proses metabolisme pada hepatosit (terutama zona asinus).
• Penghancuran toksik pada struktur subseluler.
• Induksi respon imun.
• Karsinogenesis.
• Gangguan pasokan darah ke hepatosit.
• Memperburuk kerusakan hepatoseluler yang telah ada sebelumnya.

Daftar obat hepatotoksik

Gejala Gagal Hati Selama Kemoterapi Kanker

Manifestasi klinis dan morfologis kerusakan hati akibat obat diklasifikasikan menjadi nekrosis hepatosit zona III dan I asinus, sitopati mitokondria, steatohepatitis, fibrosis hati, kerusakan pembuluh darah, hepatitis akut dan kronis, reaksi hipersensitivitas, kolestasis akut dan kronis, kolangitis, stasis empedu.

Nekrosis hepatosit pada zona asinus III terjadi saat mengonsumsi parasetamol, salisilat, dan kokain. Kerusakan hepatosit pada jenis cedera hati akibat obat ini disebabkan oleh metabolit obat aktif yang memiliki polaritas tinggi. Zat antara ini memiliki efek alkilasi atau asetilasi yang nyata, yang disertai dengan penurunan detoksifikasi intraseluler dan ditandai dengan penurunan signifikan kandungan glutathione (peptida endogen), salah satu agen detoksifikasi intraseluler yang paling penting. Perjalanan klinisnya meliputi kerusakan pada organ dan sistem lain, khususnya ginjal, yang diekspresikan dengan pelanggaran fungsinya, hingga berkembangnya gagal ginjal akut.

Nekrosis hepatosit pada zona pertama asinus disebabkan oleh preparat besi dan senyawa organofosfor jika dikonsumsi secara oral dalam dosis besar. Dalam gambaran klinis, tidak ada tanda-tanda keterlibatan ginjal yang jelas dalam proses tersebut, tetapi kerusakan pada saluran pencernaan (gastritis dan enteritis) sering diamati.

Sitopati mitokondria dikaitkan dengan penggunaan antibiotik tetrasiklin (doksisiklin) dan analog nukleosida untuk pengobatan infeksi virus (didanosin, zidovudin). Mekanisme kerja toksik disebabkan oleh blokade enzim rantai pernapasan di mitokondria. Ciri morfologi kerusakan parenkim hati ditandai oleh nekrosis hepatosit, terutama di zona III. Dari sudut pandang klinis, hiperamonemia, asidosis laktat, hipoglikemia, sindrom dispepsia, dan polineuropati diamati.

Steatohepatitis disebabkan oleh penggunaan estrogen sintetis, antagonis ion kalsium, dan obat antimalaria. Secara klinis, lesi muncul sangat luas, mulai dari peningkatan aktivitas transaminase yang asimtomatik hingga perkembangan gagal hati fulminan (2-6% kasus kerusakan akibat obat jenis ini), dan perkembangan sindrom kolestatik juga mungkin terjadi.

Fibrosis hati dikaitkan dengan penggunaan sitostatika, retinoid, dan senyawa arsenik. Fibrosis dengan berbagai tingkat keparahan sebagai proses morfologi berkembang dengan kerusakan parenkim hati dari hampir semua jenis. Namun, dalam beberapa varian kerusakan hati yang disebabkan obat, ciri morfologi ini adalah yang utama, dengan jaringan fibrosa terbentuk terutama di ruang perisinusoidal, yang menyebabkan gangguan aliran darah di sinusoid dan, pada tingkat yang jauh lebih rendah, gangguan fungsi hepatosit. Manifestasi klinis - hipertensi portal non-sirosis.

Lesi vaskular diwakili oleh peliosis, penyakit veno-oklusif, dan pelebaran sinusoid. Pemeriksaan pasien menunjukkan pembesaran hati, asites, sitolisis yang nyata, dan sedikit penyakit kuning pada tahap awal.

• Perluasan sinusoid terutama terlokalisasi di zona I asinus; proses ini diamati dengan penggunaan kontrasepsi, steroid anabolik, dan azatioprin.
• Peliosis adalah varian morfologi kerusakan hati akibat obat, di mana rongga besar berisi darah terbentuk. Kerusakan hati ini disebabkan oleh penggunaan alat kontrasepsi, androgen, steroid anabolik, obat anti-estrogen (tamoxifen), dan obat antigonadotropik.
• Penyakit veno-oklusif paling sering dikaitkan dengan penggunaan sitostatika (siklofosfamid, turunan urea) dan ditandai dengan kerusakan pada vena hepatik kecil di zona ketiga asinus, yang sangat sensitif terhadap agen toksik.

Hepatitis akut telah dijelaskan dengan penggunaan agen anti-tuberkulosis (isoniazid), aminoglikosida, obat antijamur (ketokonazol, flukonazol), androgen (flutamid), tidak mungkin untuk memprediksi perkembangan hepatitis akut. Kerusakan hati terdeteksi sekitar 5-8 hari setelah dimulainya asupan obat. Periode pra-ikterik ditandai dengan gejala anoreksia, dispepsia, adinamia yang tidak spesifik. Pada periode ikterik, achola, penggelapan urin, hepatomegali, berkorelasi dengan peningkatan aktivitas transaminase, diamati. Ketika obat yang diduga menyebabkan penyakit dihentikan, regresi gejala klinis terjadi dengan cepat, tetapi gagal hati fulminan dapat berkembang. Tidak mungkin secara klinis dan morfologis membedakan kerusakan hati jenis ini dari hepatitis virus akut; tingkat keparahan infiltrasi inflamasi bervariasi, dan nekrosis sering berkembang.

Hepatitis kronis menyerupai hepatitis autoimun dalam gejalanya: tidak ada penanda infeksi virus, dan dalam beberapa kasus autoantibodi dapat dideteksi. Hepatitis kronis yang diinduksi obat sering kali dideteksi secara kebetulan, tanpa episode hepatitis akut yang terdiagnosis sebelumnya. Gambaran morfologis terutama ditandai oleh lokalisasi lesi asinus dan periportal, adanya sejumlah besar sel plasma dalam infiltrat, dan terkadang oleh fibrosis yang nyata. Dari obat-obatan yang dapat menyebabkan kerusakan hati jenis ini, isoniazid, nitrofuran, dan antibiotik dapat dicatat.

Reaksi hipersensitivitas disebabkan oleh sulfonamid, NSAID, antitiroid, dan antikonvulsan. Gambaran morfologisnya adalah nekrosis "beraneka ragam", keterlibatan saluran empedu dalam proses tersebut, infiltrasi eosinofilik yang signifikan pada parenkim hati, pembentukan granuloma. Gambaran klinis kerusakan hati beragam dari manifestasi hepatitis akut biasa dengan aktivitas sedang hingga bentuk yang sangat aktif dengan penyakit kuning parah, artritis, vaskulitis kulit, eosinofilia, dan hemolisis.

Kolestasis tubular berkembang saat mengonsumsi obat hormonal (androgen, estrogen) yang mengandung cincin siklopentana perhidrofenantrena. Selain itu, patologi hati ini disebabkan oleh steroid anabolik, siklosporin A. Patofisiologi proses ini didasarkan pada penurunan aliran empedu, yang tidak bergantung pada asam empedu, penurunan fluiditas membran sinusoid dan kontraktilitas mikrofilamen peri-tubular, dan pelanggaran kepadatan kontak antar sel. Tanda morfologisnya adalah arsitektur hati yang diawetkan, komponen kolestatik terutama mempengaruhi zona III asinus dengan perkembangan reaksi seluler yang diekspresikan dengan lemah. Manifestasi klinis utama meliputi gatal-gatal pada kulit dengan kadar bilirubin yang tidak signifikan, peningkatan sementara aktivitas transaminase, sementara peningkatan aktivitas alkali fosfatase (AP) tidak selalu tercatat, sering kali tetap dalam nilai normal.

Pada kolestasis parenkim-tubular, kerusakan hepatosit yang lebih signifikan diamati. Obat-obatan utama yang menyebabkan jenis kerusakan hati ini adalah sulfonamid, penisilin, makrolida (eritromisin). Gambaran morfologis diwakili oleh komponen kolestatik, sebagian besar di zona III dan I asinus, dengan reaksi seluler yang jelas terlokalisasi terutama di portal, sementara eosinofil ditemukan dalam jumlah besar di infiltrat, dan pembentukan granuloma juga mungkin terjadi. Ciri khas klinis adalah sindrom kolestatik jangka panjang (beberapa bulan atau tahun, meskipun obat dihentikan).

Kolestasis intraduktal. Saluran dan tubulus terisi dengan gumpalan yang mengandung bilirubin dan empedu pekat, tanpa reaksi peradangan pada jaringan di sekitarnya. Cedera hati akibat obat ini sangat jarang terjadi (reaksi serupa telah dijelaskan dengan penggunaan hanya benoxyprofen, pengobatan yang saat ini dilarang).

Lumpur empedu merupakan ciri pelanggaran aliran empedu melalui saluran ekstrahepatik. Fenomena ini disebabkan oleh pelanggaran transportasi asam empedu di hati dan ekskresi lipid dengan empedu. Perubahan sifat fisikokimia empedu dikombinasikan dengan peningkatan kandungan garam kalsium obat-obatan. Obat-obatan utama, yang penggunaannya dikaitkan dengan perkembangan sindrom lumpur, adalah antibiotik sefalosporin (ceftriaxone, ceftazidime). Secara klinis, lumpur sering kali tidak bergejala, tetapi beberapa pasien mengalami serangan kolik bilier.

Kolangitis sklerosis berkembang ketika agen antitumor (5-fluorouracil, cisplatin) diberikan langsung ke arteri hepatik, terapi sinar-X dengan penyinaran perut bagian bawah. Gambaran klinis ditandai dengan kolestasis yang persisten dan terus-menerus. Tanda utama yang membedakan komplikasi ini dari kolangitis sklerosis primer adalah keutuhan saluran pankreas.

Diagnostik

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Penelitian laboratorium

Untuk menilai kerusakan hepatosit, studi klinis dan biokimia terhadap integritas sel, kapasitas ekskresi dan kolestasis, fungsi hati, aktivitas mesenkim dan respons imun digunakan.

Studi Integritas Sel

Gejala klinis diekspresikan oleh keracunan dan penyakit kuning dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Tes enzim merupakan indikator sitolisis hepatosit yang sangat sensitif, yang menentukan perannya dalam diagnostik utama hepatitis akut dari berbagai etiologi. Rasio AST/ALT dihitung, biasanya mendekati 1. Penurunannya hingga kurang dari 0,7 juga mengonfirmasi hati, dan peningkatan hingga lebih dari 1,3 - genesis non-hati dari hiperenzimemia. Penurunan rasio yang sangat signifikan dianggap sebagai indikator kerusakan hati yang parah. Untuk menilai sifat hiperenzimemia, ketergantungan hepatogeniknya, studi tentang aktivitas yang disebut enzim spesifik hati digunakan - sorbitol dehidrogenase (SDH), fruktosa-1-fosfat aldolase, urokinase dan beberapa lainnya. Kerusakan yang lebih parah pada sel hati terjadi karena kerusakan mitokondria dan disertai dengan peningkatan kadar glutamat dehidrogenase (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studi kapasitas ekskresi dan kolestasis

Indeks metabolisme bilirubin secara signifikan melengkapi penilaian klinis penyakit kuning dan menentukan tingkat kerusakan parenkim hati. Hasil penentuan kuantitatif terpisah dari fraksi bilirubin bebas dan terikat dalam darah lebih informatif. Indeks bilirubin mencirikan rasio fraksi terikat terhadap total kandungannya pada hepatitis virus dan mencapai 50-60%, sedangkan dalam kondisi fisiologis fraksi terikat tidak ada atau kandungannya tidak melebihi 20-25%. Klarifikasi sifat penyakit kuning (dominasi sitolisis atau kolestasis) penting untuk mendukung rencana perawatan pasien dan memilih agen terapeutik yang paling rasional. Kolestasis adalah konsep fungsional yang mencirikan pelanggaran aliran empedu. Dengan demikian, tidak hanya pigmen empedu (bilirubin glukuronida), seperti pada penyakit kuning yang bersifat sitolitik, tetapi juga komponen empedu lainnya (asam empedu, kolesterol, enzim ekskresi, yaitu alkali fosfatase, leusin aminopeptidase (LAP), y-glutamil transpeptidase (SGT), dan dalam kasus kolestasis yang berkepanjangan, tembaga) terakumulasi di hati dan darah. Munculnya penyakit kuning itu sendiri tidak menunjukkan perkembangan kolestasis. Tanda-tanda gangguan aliran empedu jauh lebih jarang terjadi pada bentuk gagal hati anikterik. Kriteria kolestasis dalam kasus ini adalah data ultrasonografi hati, deteksi saluran empedu yang melebar.

Tes fungsi hati

Jika terjadi kerusakan parah pada parenkim hati, atau PN fulminan, sintesis hampir semua protein plasma berkurang. Penurunan kadar albumin, kolinesterase (ChE), dan faktor koagulasi dalam plasma menyertai penyakit hati kronis.

Studi aktivitas mesenkim

Penelitian dilakukan dengan menentukan kadar y-globulin, imunoglobulin, dan peptida prokolagen-III. Penyakit hati kronis disertai dengan peningkatan kadar y-globulin, IgA, IgG, dan IgM. Selain itu, imunoglobulinemia menunjukkan proses autoimun yang nyata.

Evaluasi respon imun

Metode ini digunakan untuk diagnosis diferensial dan penilaian perjalanan penyakit hati.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Penelitian instrumental

Untuk mengonfirmasi hasil berbagai studi klinis dan biokimia, digunakan studi instrumental seperti CT, skintigrafi hati, USG, dan laparoskopi.

Pengobatan gagal hati selama kemoterapi kanker

Program pengobatan harus komprehensif dan mencakup dua area utama (terapi etiotropik dan patogenetik). Terapi etiotropik ditujukan untuk mengoreksi terapi antitumor, dilakukan sesuai dengan rekomendasi WHO, yang membedakan lima derajat intensitas efek samping obat antitumor dan manifestasi hepatotoksisitas dari 0 - tidak ada manifestasi hingga 4 - koma hepatik. Dengan mempertimbangkan hal ini, penyesuaian dosis sitostatik telah dikembangkan tergantung pada fungsi hati. Jika parameter laboratorium terus menyimpang dari tingkat normal, dianjurkan untuk menghentikan terapi antitumor.

Mengurangi dosis antrasiklin hingga 50%, sitostatika lainnya hingga 25% dengan peningkatan kadar bilirubin total hingga 1,26-2,5 kali, transaminase hingga 2-5 kali.

Pengurangan dosis antrasiklin sebesar 75%, sitostatika lainnya sebesar 50% dengan peningkatan kadar bilirubin total sebesar 2,6-5 kali, transaminase sebesar 5,1-10 kali.

Program terapi patogenetik membedakan antara terapi dasar dan non-spesifik.

Terapi dasar adalah serangkaian tindakan yang tidak terkait dengan penggunaan obat-obatan dan ditujukan untuk memastikan regimen perlindungan dan nutrisi terapeutik yang memadai.

Terapi obat non-spesifik meliputi normalisasi homeostasis asam amino dan elektrolit, pencapaian keseimbangan nitrogen positif, pencegahan dan pengobatan PE, serta detoksifikasi dan terapi metabolik.

Perawatan Obat

Terapi obat melibatkan penggunaan obat-obatan dengan efek yang ditargetkan pada kerusakan hati, obat-obatan yang mengurangi penyerapan amonia yang terbentuk di usus besar, dan obat-obatan yang meningkatkan pembentukan amonia di hati.

Obat yang mengurangi pembentukan dan penyerapan amonia dan racun lain yang terbentuk di usus besar.

Laktulosa 10-30 ml 3 kali sehari, laktitol 0,3-0,5 g/kg per hari. Dosis dipilih secara individual, dosis optimal adalah feses lunak dicapai 2-3 kali sehari sesuai resep.

Antibiotik (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazole). Efektivitas antibiotik serupa dengan laktulosa. Selain itu, antibiotik meredakan gejala PE lebih cepat dan lebih dapat ditoleransi daripada laktulosa. Kerugian signifikan dari pengobatan antibiotik adalah durasi penggunaannya yang terbatas (5-7 hari).

Gudang obat dengan tindakan terarah untuk kerusakan hati terbatas. Obat-obatan tersebut meliputi ademetionin, asam ursodeoksikolat (UDCA), fosfolipid esensial, flumecinol, dan metadoksin.

Ademetionina tersedia dalam bentuk vial dengan liofilisat untuk injeksi dan tablet berlapis enterik. Obat ini awalnya diresepkan secara parenteral sebanyak 5-10 ml (400-800 mg) secara intravena atau intramuskular selama 10-14 hari, kemudian 400-800 mg (1-2 tablet) 2 kali sehari. Durasi pengobatan adalah 30 hari. Jika perlu, pengobatan dapat diperpanjang atau diulang. Pasien yang berisiko memerlukan asupan ademetionina yang konstan selama kemoterapi. Tidak ada kontraindikasi terhadap penggunaan ademetionina.

Indikasi untuk penggunaan:

• munculnya penyakit kuning dan hiperfermentemia (peningkatan transaminase sebanyak 5 kali atau lebih) dengan hepatitis toksik atau virus, dengan kolestasis,
• pasien yang awalnya terinfeksi virus hepatitis B dan C,
• pencegahan hepatotoksisitas pada pasien dengan riwayat kerusakan hati akibat pengobatan polikemoterapi sebelumnya,
• pengurangan manifestasi hepatopati yang sudah berkembang,
• direncanakan polikemoterapi dosis tinggi,
• transplantasi sumsum tulang belakang.

UDCA adalah asam empedu tersier yang terbentuk di hepatosit dan usus, bersifat hidrofilik dan tidak beracun. Saat meresepkan obat, mekanisme berikut diperhitungkan: tindakan koleretik, imunomodulatori, koleretik, antifibrotik, serta efek sitoprotektif, yang ditujukan pada hepatosit dan saluran empedu. Diresepkan dengan dosis 10-15 mg/kg per hari sampai kolestasis teratasi. Agen koleretik membantu menjaga sekresi empedu dan mencegah pengentalan empedu. Dianjurkan untuk menggunakan obat hanya setelah acholia lengkap berhenti, jika tidak, stimulasi sekresi empedu dapat memicu hipertensi bilier dan berkontribusi pada perkembangan kolestasis.

Obat empedu koleretik yang mengandung empedu (digunakan setelah makan), bunga immortelle, rambut jagung, infus koleretik, flacumin, tanacehol, ekstrak buah rosehip, vitamin yang larut dalam lemak retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipid, atau fosfogliserida, termasuk dalam golongan lipid yang sangat terspesialisasi, yaitu ester dari asam gliserofosfat. Fungsi utamanya adalah membentuk lapisan lipid ganda dalam membran sel. Regimen yang dianjurkan untuk mengonsumsi fosfolipid + multivitamin adalah 2 kapsul 2-4 kali sehari selama minimal 2-3 bulan, fosfolipid - 2-4 ampul 5 ml selama 4-6 minggu (1 ampul mengandung 250 mg fosfolipid esensial), kapsul diresepkan 3 kali sehari, 4-6 minggu (sebelum makan). Saat meresepkan obat golongan ini, efek yang signifikan secara klinis dapat dicapai:

• penurunan tingkat enzim indikator hati dalam plasma darah,
• pengurangan peroksidasi lipid,
• mengurangi keparahan kerusakan membran,
• percepatan regenerasi hepatosit,
• meningkatkan proses metabolisme yang terjadi di hati.

Flumecinol tergolong sebagai penginduksi fenobarbital. Ketika diberikan, terjadi peningkatan signifikan pada total kandungan enzim kunci sistem monooksigenase sitokrom P450, dan aktivitas enzim mikrosomal hati glutathione-B transferase juga meningkat. Flumecinol diindikasikan untuk pasien yang awalnya terinfeksi virus hepatitis B dan C, dan untuk pasien dengan riwayat reaksi hati yang signifikan terhadap terapi sebelumnya. Regimen yang dianjurkan untuk mengonsumsi flumecinol adalah 10 mg/kg berat badan (tetapi tidak lebih dari 800 mg) 1 kali per minggu. Untuk mengurangi manifestasi hepatopati yang sudah berkembang - 1-2 dosis obat, untuk mencegah manifestasi hepatotoksisitas, pemberian obat yang konstan diperlukan selama kemoterapi.

Metadoksin adalah pasangan ion piridoksin dan asam karboksilat pirolidon. Obat ini awalnya diresepkan secara oral sebanyak 5-10 ml (300-600 mg) secara intravena atau intramuskular selama 10-14 hari, kemudian sebanyak 500-1000 mg (1-2 tablet) 2 kali sehari. Untuk pemberian intravena, dosis obat yang dibutuhkan diencerkan dalam 500 ml larutan natrium klorida isotonik atau larutan glukosa 5% dan diberikan secara tetes demi tetes selama 1,5 jam. Lamanya pengobatan adalah 30 hari. Jika perlu, pengobatan dapat diperpanjang atau diulang. Penggunaan metadoksin memperbaiki keadaan subjektif pasien dan mengurangi tanda-tanda depresi. Penggunaan metadoksin diindikasikan:

• pasien dengan riwayat penyakit hati akibat alkohol,
• pasien dengan riwayat reaksi hati toksik selama menjalani polikemoterapi sebelumnya,
• selama polikemoterapi dosis tinggi yang direncanakan,
• selama transplantasi sumsum tulang.

Obat yang meningkatkan pembentukan amonia di hati - ornithine aspartate memengaruhi hubungan tertentu dalam metabolisme hati yang terganggu dan patogenesis PE. Granulat dilarutkan dalam 200 ml cairan dan diminum setelah makan, konsentrat untuk infus dilarutkan dalam 500 ml larutan infus. Pasien dengan gagal hati kronis dalam periode remisi dianjurkan untuk mengonsumsi ornithine dosis tunggal 9-18 g per hari.

Skema aplikasi ornithine

Menyerpihkan	Konsentrat untuk infus
Hepatitis kronis berbagai asal (termasuk virus, toksik alkohol), degenerasi lemak	Hepatitis kronis berbagai asal (termasuk virus, toksik alkohol), degenerasi lemak
Untuk gejala berat, 3 kali 2 sachet granul per hari	Untuk gejala neurologis yang parah (dosis tinggi) hingga 4 ampul per hari
Untuk gejala sedang, 2-3 kali, 1 sachet butiran per hari	Sirosis hati dengan gejala sedang 1-4 ampul per hari
Sirosis hati dengan gejala PE berat 3 kali 1-2 sachet granul per hari tergantung beratnya penyakit	Sirosis hati dengan gejala PE berat disertai gangguan kesadaran (prekoma) atau keadaan koma sampai 8 ampul per hari