Hepatitis akut yang disebabkan oleh obat

Hepatitis akut yang disebabkan oleh obat hanya terjadi pada sebagian kecil pasien yang mengonsumsi obat dan terjadi sekitar 1 minggu setelah dimulainya pengobatan. Kemungkinan terjadinya hepatitis akut yang disebabkan oleh obat biasanya tidak dapat diprediksi. Hal ini tidak bergantung pada dosis, tetapi meningkat dengan penggunaan obat secara berulang.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Kerusakan hati yang parah telah dilaporkan terjadi pada 19 dari 2231 karyawan sehat yang diberi resep isoniazid karena hasil tes tuberkulin positif. Gejala kerusakan muncul dalam waktu 6 bulan setelah memulai pengobatan; penyakit kuning terjadi pada 13 pasien, dan 2 pasien meninggal.

Setelah asetilasi, isoniazid diubah menjadi hidrazin, yang darinya, di bawah aksi enzim lisis, terbentuk zat asetilasi yang kuat, yang menyebabkan nekrosis di hati.

Efek toksik isoniazid meningkat jika dikonsumsi bersamaan dengan penginduksi enzim, seperti rifampisin, serta dengan alkohol, anestesi, dan parasetamol. Angka kematian meningkat secara signifikan jika isoniazid dikombinasikan dengan pirazinamid. Pada saat yang sama, PAS memperlambat sintesis enzim dan, mungkin, ini menjelaskan keamanan relatif dari kombinasi PAS dan isoniazid yang sebelumnya digunakan untuk mengobati tuberkulosis.

Pada orang yang merupakan asetilator "lambat", aktivitas enzim N-asetiltransferase berkurang atau tidak ada. Tidak diketahui bagaimana kemampuan asetilasi mempengaruhi hepatotoksisitas isoniazid, namun, telah ditetapkan bahwa pada orang Jepang, asetilator "cepat" lebih sensitif terhadap isoniazid.

Kerusakan hati dapat terjadi dengan melibatkan mekanisme imun. Namun, manifestasi alergi tidak diamati, dan frekuensi kerusakan hati subklinis sangat tinggi - dari 12 hingga 20%.

Selama 8 minggu pertama pengobatan, peningkatan aktivitas transaminase sering diamati. Biasanya tidak bergejala, dan bahkan dengan pemberian isoniazid yang berkelanjutan, aktivitasnya kemudian menurun. Namun, aktivitas transaminase harus ditentukan sebelum dan setelah dimulainya pengobatan setelah 4 minggu. Jika meningkat, pengujian diulang dengan interval 1 minggu. Jika aktivitas transaminase terus meningkat, obat harus dihentikan.

Manifestasi klinis

Hepatitis berat paling sering terjadi pada orang berusia di atas 50 tahun, terutama pada wanita. Setelah 2-3 bulan pengobatan, gejala yang tidak spesifik dapat muncul: anoreksia dan penurunan berat badan. Penyakit kuning muncul setelah 1-4 minggu.

Setelah menghentikan obat, hepatitis biasanya cepat pulih, tetapi jika penyakit kuning berkembang, angka kematiannya mencapai 10%.

Tingkat keparahan hepatitis meningkat secara signifikan jika obat dilanjutkan setelah manifestasi klinis atau peningkatan aktivitas transaminase terjadi. Jika lebih dari 2 bulan telah berlalu sejak dimulainya pengobatan, hepatitis menjadi lebih parah. Malnutrisi dan alkoholisme memperburuk kerusakan hati.

Biopsi hati menunjukkan hepatitis akut. Penggunaan obat secara terus-menerus mempercepat transisi hepatitis akut menjadi kronis. Penghentian penggunaan obat tampaknya mencegah perkembangan lesi lebih lanjut.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampisin

Rifampisin biasanya digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. Rifampisin sendiri dapat menyebabkan hepatitis ringan, tetapi biasanya terjadi sebagai manifestasi reaksi alergi umum.

Metildopa

Selama pengobatan dengan metildopa, peningkatan aktivitas transaminase, yang biasanya menghilang bahkan dengan penggunaan obat secara terus-menerus, telah dijelaskan dalam 5% kasus. Peningkatan ini mungkin disebabkan oleh aksi metabolit, karena metildopa dapat diubah menjadi agen aril yang kuat dalam mikrosom manusia.

Selain itu, mekanisme imun hepatotoksisitas obat dikaitkan dengan aktivasi metabolit dan produksi antibodi spesifik mungkin terjadi.

Lesi ini lebih sering ditemukan pada wanita pascamenopause yang mengonsumsi metildopa selama lebih dari 1-4 minggu. Hepatitis biasanya berkembang selama 3 bulan pertama pengobatan. Hepatitis dapat didahului oleh demam jangka pendek. Biopsi hati menunjukkan nekrosis multilobular dan bridging. Pada tahap akut, hasil yang fatal mungkin terjadi, tetapi kondisi pasien biasanya membaik setelah penghentian obat.

Obat antihipertensi lainnya

Metabolisme obat antihipertensi lainnya, seperti debrisoquine, ditentukan oleh polimorfisme genetik sitokrom P450-II-D6. Hepatotoksisitas metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol dan turunan hidralazin telah diketahui.

Enalapril (penghambat enzim pengubah angiotensin) dapat menyebabkan hepatitis dengan eosinofilia. Verapamil juga dapat menyebabkan reaksi yang menyerupai hepatitis akut.

Halotana

Kerusakan hati yang disebabkan oleh halothane sangat jarang terjadi dan bersifat ringan, yang hanya diwujudkan dengan peningkatan aktivitas transaminase, atau fulminan (biasanya pada pasien yang sudah terpapar halothane).

Mekanisme

Hepatotoksisitas produk reaksi reduksi meningkat seiring hipoksemia. Produk reaksi oksidasi juga aktif. Metabolit aktif menyebabkan peroksidasi lipid dan inaktivasi enzim yang memastikan metabolisme obat.

Halotan terakumulasi dalam jaringan adiposa dan dikeluarkan secara perlahan; hepatitis halotan sering berkembang dalam konteks obesitas.

Mengingat perkembangan hepatitis halotan, sebagai aturan, dengan pemberian obat berulang, serta sifat demam dan perkembangan eosinofilia dan ruam kulit dalam beberapa kasus, adalah mungkin untuk mengasumsikan keterlibatan mekanisme imun. Pada hepatitis halotan, antibodi spesifik terhadap protein mikrosomal hati, yang mengikat metabolit halotan, terdeteksi dalam serum.

Peningkatan sitotoksisitas limfosit diamati pada pasien dan anggota keluarga mereka. Jarangnya hepatitis fulminan menunjukkan bahwa individu yang memiliki predisposisi dapat mengubah obat secara biologis melalui mekanisme yang tidak biasa dan/atau mengalami reaksi jaringan patologis terhadap metabolit halothane polar.

Manifestasi klinis

Pada pasien yang menjalani anestesi halothane berulang, hepatitis halothane berkembang lebih sering. Risikonya sangat tinggi pada wanita lanjut usia yang mengalami obesitas. Kerusakan hati juga mungkin terjadi pada anak-anak.

Jika reaksi toksik berkembang dengan pemberian halothane pertama, demam, biasanya disertai menggigil, disertai malaise, gejala dispepsia nonspesifik, dan nyeri di kuadran kanan atas perut, muncul tidak lebih awal dari 7 hari (dari 8 hingga 13 hari) setelah operasi. Dalam kasus anestesi halothane berulang, peningkatan suhu dicatat pada hari ke-1-11 setelah operasi. Penyakit kuning berkembang segera setelah demam, biasanya 10-28 hari setelah pemberian halothane pertama dan 3-17 hari dalam kasus anestesi halothane berulang. Interval waktu antara demam dan munculnya penyakit kuning, kira-kira sama dengan 1 minggu, memiliki nilai diagnostik dan memungkinkan untuk menyingkirkan penyebab lain penyakit kuning pascaoperasi.

Jumlah sel darah putih biasanya normal, dengan eosinofilia sesekali. Kadar bilirubin serum mungkin sangat tinggi, terutama pada kasus yang fatal, tetapi pada 40% pasien kadarnya tidak melebihi 170 μmol/L (10 mg%). Hepatitis halotan juga dapat terjadi tanpa penyakit kuning. Aktivitas transaminase serupa dengan yang terlihat pada hepatitis virus. Aktivitas alkali fosfatase serum terkadang dapat meningkat secara signifikan. Angka kematian meningkat secara signifikan dengan penyakit kuning. Satu penelitian menemukan bahwa 139 (46%) dari 310 pasien dengan hepatitis halotan meninggal. Jika koma berkembang dan kadar IIb meningkat secara signifikan, hampir tidak ada peluang untuk pulih.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Perubahan pada hati

Perubahan hati mungkin tidak berbeda dengan yang menjadi ciri hepatitis virus akut. Etiologi obat dapat diduga berdasarkan infiltrasi leukosit pada sinusoid, adanya granuloma dan perubahan lemak. Nekrosis dapat bersifat submasif dan konfluen atau masif.

Selain itu, pada minggu pertama, pola kerusakan hati mungkin konsisten dengan kerusakan langsung oleh metabolit dengan nekrosis masif pada hepatosit zona 3, yang mencakup dua pertiga atau lebih dari setiap asinus.

Jika ada kecurigaan sekecil apa pun terhadap reaksi ringan setelah anestesi halothane pertama, pemberian kembali halothane tidak dapat diterima. Sebelum memberikan anestesi lain, riwayat medis pasien harus dianalisis dengan saksama.

Anestesi halothane berulang dapat diberikan tidak lebih awal dari 6 bulan setelah yang pertama. Jika pembedahan diperlukan sebelum periode ini, anestesi lain harus digunakan.

Enfluran dan isofluran dimetabolisme dalam jumlah yang jauh lebih sedikit daripada halotan, dan kelarutannya yang rendah dalam darah menyebabkan ekskresinya yang cepat melalui udara yang dihembuskan. Akibatnya, lebih sedikit metabolit toksik yang terbentuk. Namun, dengan penggunaan isofluran berulang, perkembangan FPN telah dicatat. Meskipun kasus cedera hati telah dijelaskan setelah pemberian enfluran, kasus tersebut masih sangat jarang. Meskipun harganya mahal, obat-obatan ini lebih baik daripada halotan, tetapi tidak boleh digunakan dalam interval pendek. Setelah hepatitis halotan, antibodi tetap ada yang dapat "mengenali" metabolit enfluran. Oleh karena itu, mengganti halotan dengan enfluran selama anestesi berulang tidak akan mengurangi risiko cedera hati pada pasien dengan predisposisi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Reaksi hati yang signifikan secara klinis selama pengobatan dengan ketoconazole sangat jarang terjadi. Namun, peningkatan reversibel dalam aktivitas transaminase diamati pada 5-10% pasien yang mengonsumsi obat ini.

Lesi ini terutama ditemukan pada pasien lanjut usia (usia rata-rata 57,9 tahun), lebih sering pada wanita, biasanya dengan durasi pengobatan lebih dari 4 minggu; mengonsumsi obat selama kurang dari 10 hari tidak menyebabkan reaksi toksik. Pemeriksaan histologis sering kali mengungkap kolestasis, yang dapat menyebabkan kematian.

Reaksinya bersifat idiosinkratik tetapi tidak dimediasi oleh sistem imun, karena demam, ruam, eosinofilia, atau granulomatosis jarang terjadi. Dua kematian telah dilaporkan akibat nekrosis hati masif, terutama pada zona 3 asinus.

Hepatotoksisitas mungkin juga menjadi ciri khas agen antijamur yang lebih modern - flukonazol dan itrakonazol.

Obat sitotoksik

Hepatotoksisitas obat-obatan ini dan VOB telah dibahas di atas.

Flutamide, obat antiandrogen yang digunakan untuk mengobati kanker prostat, dapat menyebabkan hepatitis dan penyakit kuning kolestatik.

Hepatitis akut dapat disebabkan oleh siproteron dan etoposida.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Obat yang mempengaruhi sistem saraf

Tacrine, obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer, menyebabkan hepatitis pada hingga 13% pasien. Peningkatan aktivitas transaminase, biasanya dalam 3 bulan pertama pengobatan, diamati pada setengah dari pasien. Manifestasi klinis jarang terjadi.

Bila obat dihentikan, aktivitas transaminase menurun, dan bila dilanjutkan, biasanya tidak melebihi normal, yang menunjukkan kemungkinan adaptasi hati terhadap takrin. Tidak ada kasus kematian akibat efek hepatotoksik obat yang telah dijelaskan; namun, aktivitas transaminase harus dipantau selama 3 bulan pertama pengobatan takrin.

Pemoline, stimulan sistem saraf pusat yang digunakan pada anak-anak, menyebabkan hepatitis akut (mungkin karena metabolitnya) yang dapat berakibat fatal.

Disulfiram, digunakan untuk mengobati alkoholisme kronis, menyebabkan hepatitis akut, terkadang berakibat fatal.

Glafenin. Reaksi hati terhadap analgesik ini berkembang dalam 2 minggu hingga 4 bulan setelah dimulainya pengobatan. Secara klinis, reaksi ini mirip dengan reaksi terhadap kinkofen. Dari 12 pasien dengan reaksi toksik terhadap glafenin, 5 meninggal.

Clozapine: Obat ini yang digunakan untuk mengobati skizofrenia dapat menyebabkan FP.

Preparat asam nikotinat lepas lambat (niasin)

Preparat asam nikotinat pelepasan lambat (tidak seperti bentuk kristal) mungkin mempunyai efek hepatotoksik.

Reaksi toksik berkembang 1-4 minggu setelah dimulainya pengobatan dengan dosis 2-4 mg/hari, bermanifestasi sebagai psikosis dan dapat berakibat fatal.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gejala hepatitis akut yang disebabkan oleh obat

Pada periode pra-ikterik, gejala kerusakan saluran pencernaan yang tidak spesifik, yang diamati pada hepatitis akut, muncul. Ini diikuti oleh penyakit kuning, disertai dengan tinja yang berubah warna dan urin berwarna gelap, serta hati yang membesar dan nyeri. Pengujian biokimia menunjukkan peningkatan aktivitas enzim hati, yang menunjukkan adanya sitolisis hepatosit. Kadar γ-globulin dalam serum meningkat.

Pada pasien yang sedang dalam masa pemulihan, kadar bilirubin serum mulai menurun pada minggu ke-2 hingga ke-3. Pada kondisi yang tidak menguntungkan, hati akan menyusut dan pasien akan meninggal karena gagal hati. Angka kematian pada pasien dengan diagnosis pasti tinggi - lebih tinggi daripada pasien dengan hepatitis virus sporadis. Dengan perkembangan prekoma atau koma hepatik, angka kematian mencapai 70%.

Perubahan histologis pada hati mungkin tidak berbeda dengan gambaran yang diamati pada hepatitis virus akut. Dengan aktivitas sedang, nekrosis beraneka ragam terdeteksi, yang zonanya meluas dan dapat menutupi seluruh hati secara difus dengan perkembangan kolapsnya. Nekrosis jembatan sering berkembang; infiltrasi inflamasi diekspresikan dalam berbagai tingkat. Terkadang hepatitis kronis berkembang kemudian.

Mekanisme kerusakan hati tersebut mungkin berupa efek kerusakan langsung dari metabolit obat beracun atau tindakan tidak langsungnya, ketika metabolit ini, yang bertindak sebagai hapten, mengikat protein sel dan menyebabkan kerusakan imun pada hati.

Hepatitis akibat obat dapat disebabkan oleh banyak obat. Terkadang khasiat obat ini baru diketahui setelah dipasarkan. Informasi tentang masing-masing obat dapat ditemukan dalam buku petunjuk khusus. Reaksi toksik terhadap isoniazid, metildopa, dan halothane dijelaskan secara rinci, meskipun reaksi tersebut dapat terjadi bersamaan dengan obat lain. Setiap obat dapat menyebabkan beberapa jenis reaksi, dan manifestasi hepatitis akut, kolestasis, dan reaksi alergi dapat terjadi bersamaan.

Reaksi biasanya parah, terutama jika pengobatan tidak dihentikan. Transplantasi hati mungkin diperlukan jika terjadi FPN. Efektivitas kortikosteroid belum terbukti.

Hepatitis akut yang dipicu obat terutama umum terjadi pada wanita lanjut usia, sedangkan jarang terjadi pada anak-anak.