Gangguan metabolisme asam amino rantai cabang

Valin, leusin, dan isoleusin adalah asam amino rantai cabang; kekurangan enzim yang terlibat dalam metabolismenya menyebabkan akumulasi asam organik dengan asidosis metabolik yang parah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Penyakit sirup maple

Ini adalah sekelompok kelainan resesif autosomal yang disebabkan oleh kekurangan satu atau lebih subunit dekarboksilase yang aktif pada langkah kedua katabolisme asam amino rantai cabang. Meskipun relatif jarang, kelainan ini memiliki insidensi yang signifikan di antara kaum Amish dan Mennonite (mungkin 1/200 kelahiran).

Gejalanya meliputi bau badan khas seperti sirup maple (terutama yang kuat pada kotoran telinga) dan penyakit parah dalam beberapa hari pertama kehidupan, dimulai dengan muntah dan lesu lalu berlanjut menjadi kejang, koma, dan kematian jika tidak diobati. Pasien dengan bentuk penyakit ringan mungkin hanya mengalami gejala saat stres (misalnya, infeksi, operasi).

Perubahan biokimia meliputi ketonemia dan asidosis yang nyata. Diagnosis didasarkan pada peningkatan kadar plasma asam amino rantai cabang (terutama leusin).

Pada fase akut, dialisis peritoneal atau hemodialisis dengan hidrasi dan nutrisi intravena secara bersamaan (termasuk glukosa dosis tinggi) mungkin diperlukan. Perawatan jangka panjang melibatkan pembatasan diet asam amino rantai cabang; namun, jumlah kecil diperlukan untuk metabolisme normal. Tiamin merupakan kofaktor untuk dekarboksilasi, dan beberapa pasien merespons tiamin dosis tinggi (hingga 200 mg secara oral sekali sehari).

Asidemia isovalerik

Langkah ketiga dalam metabolisme leusin adalah konversi isovaleryl-CoA menjadi 3-methylcrotonyl-CoA, langkah dehidrogenasi. Kekurangan dehidrogenase ini menyebabkan peningkatan kadar asam isovalerat, yang disebut sindrom "kaki berkeringat", karena asam isovalerat yang terkumpul berbau seperti keringat.

Gejala dalam bentuk akut berkembang pada hari-hari pertama kehidupan dan meliputi asupan makanan rendah, muntah, dan gagal napas, yang terjadi saat pasien mengalami asidosis metabolik anion gap yang dalam, hipoglikemia, dan hiperamonemia. Penekanan sumsum tulang sering terjadi. Bentuk intermiten kronis mungkin tidak bermanifestasi selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.

Diagnosis didasarkan pada deteksi kadar asam isovalerat dan metabolitnya yang tinggi dalam darah atau urin. Dalam bentuk akut, pengobatan meliputi rehidrasi intravena dan nutrisi parenteral (termasuk glukosa dosis tinggi) dan tindakan untuk meningkatkan ekskresi asam isovalerat; glisin dan karnitin dapat meningkatkan ekskresinya. Jika tindakan ini tidak mencukupi, transfusi tukar dan dialisis peritoneal mungkin diperlukan. Pengobatan jangka panjang meliputi pembatasan leusin dalam makanan dan suplementasi berkelanjutan dengan glisin dan karnitin. Prognosisnya sangat baik dengan pengobatan.

Asidemia propionik

Defisiensi propionil-CoA karboksilase, enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah asam propionat menjadi metil malonat, menyebabkan akumulasi asam propionat. Gejala muncul pada hari-hari pertama hingga minggu-minggu pertama kehidupan dan meliputi nafsu makan yang buruk, muntah, dan gagal napas akibat asidosis metabolik anion gap yang dalam, hipoglikemia, dan hiperamonemia. Kejang dapat terjadi, dan supresi sumsum tulang sering terjadi. Stres fisiologis dapat memicu serangan berulang. Pasien kemudian dapat mengalami keterbelakangan mental dan disfungsi neurologis. Asidosis propionat juga dapat menjadi bagian dari gangguan defisiensi karboksilase multipel, defisiensi biotin, atau defisiensi biotinidase.

Diagnosis ditegakkan dengan peningkatan kadar metabolit asam propionat, termasuk metil sitrat dan tiglat, dan konjugat glisinnya dalam urin dan darah, dan dikonfirmasi dengan mengukur aktivitas propionil-CoA karboksilase dalam leukosit atau fibroblas yang dikultur. Perawatan akut meliputi hidrasi intravena (termasuk glukosa dosis tinggi) dan nutrisi parenteral; karnitin mungkin bermanfaat. Jika tindakan ini tidak mencukupi, dialisis peritoneal atau hemodialisis mungkin diperlukan. Perawatan jangka panjang meliputi pembatasan diet asam amino prekursor dan asam lemak rantai ekstensi dan kemungkinan suplementasi karnitin berkelanjutan. Beberapa pasien merespons biotin dosis tinggi, karena merupakan kofaktor untuk propionil-CoA dan karboksilase lainnya.

Asidemia metil malonat

Gangguan ini disebabkan oleh defisiensi metilmalonil-CoA mutase, yang mengubah metilmalonil-CoA (produk dari karboksilasi propionil-CoA) menjadi suksinil-CoA. Adenosilkobalamin, metabolit vitamin B12, merupakan kofaktor; defisiensinya juga dapat menyebabkan asidosis metilmalonat (serta homosistinuria dan anemia megaloblastik). Terjadi akumulasi asam metilmalonat. Usia onset, manifestasi klinis, dan pengobatan serupa dengan asidosis propionat, kecuali bahwa kobalamin, bukan biotin, mungkin efektif pada beberapa pasien.