Gangguan metabolisme metionin

Sejumlah cacat dalam metabolisme metionina menyebabkan akumulasi homosistein (dan dimernya, homosistin) dengan efek samping termasuk kecenderungan terjadinya trombosis, dislokasi lensa, serta gangguan sistem saraf dan rangka.

Homosistein merupakan metabolit antara metionina; ia diremetilasi untuk membentuk metionina atau digabungkan dengan serina dalam kaskade transsulfurasi untuk membentuk sistationina dan kemudian sisteina. Sisteina kemudian dimetabolisme menjadi sulfit, taurina, dan glutation. Berbagai cacat dalam remetilasi atau transsulfurasi dapat menyebabkan akumulasi homosisteina, yang merupakan penyebab penyakit.

Langkah pertama dalam metabolisme metionina adalah konversinya menjadi adenosilmetionina; ini memerlukan enzim metionina adenosiltransferase. Kekurangan enzim ini mengakibatkan peningkatan kadar metionina yang tidak signifikan secara klinis kecuali bahwa hal itu mengakibatkan hasil positif palsu dalam skrining bayi baru lahir untuk homosistinuria.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Homosistinuria klasik

Homosisteinuria adalah kelainan yang disebabkan oleh kekurangan beta sintetase sistationin, yang mengkatalisis pembentukan sistation dari homosistein dan serin, dan diwariskan secara resesif autosomal. Homosistein terakumulasi dan mengalami dimerisasi untuk membentuk homosistein disulfida, yang dikeluarkan melalui urin. Karena remetilasi tidak terganggu, sebagian homosistein ekstra diubah menjadi metionin, yang terakumulasi dalam darah. Kelebihan homosistein merupakan predisposisi terjadinya trombosis dan memiliki efek negatif pada jaringan ikat (mungkin dengan bekerja pada fibrilin), terutama mata dan kerangka; efek negatif pada sistem saraf dapat terjadi akibat trombosis dan paparan langsung.

Tromboemboli arteri dan vena dapat terjadi pada usia berapa pun. Banyak yang mengalami ektopia lentis (subluksasi lensa), retardasi mental, dan osteoporosis. Pasien mungkin memiliki fenotipe mirip Marfan meskipun mereka biasanya tidak tinggi.

Diagnosis ditegakkan melalui skrining neonatal untuk melihat peningkatan metionina serum; peningkatan homosistein plasma mengonfirmasi diagnosis. Uji enzim pada fibroblas kulit juga digunakan. Perawatan melibatkan diet rendah metionina ditambah piridoksin dosis tinggi (kofaktor untuk sistationina sintetase) 100–500 mg secara oral sekali sehari. Karena sekitar setengah dari pasien merespons piridoksin dosis tinggi saja, beberapa dokter tidak membatasi metionina pada pasien ini. Betaina (trimetilglisina), yang meningkatkan remetilasi, juga dapat membantu menurunkan homosistein; dosisnya adalah 100–120 mg/kg secara oral dua kali sehari. Asam folat 500–1000 mcg sekali sehari juga diberikan. Perkembangan intelektual normal atau mendekati normal jika perawatan dimulai lebih awal.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Bentuk lain dari homosistinuria

Berbagai kelainan dalam proses remetilasi dapat menyebabkan homosistinuria. Kelainan tersebut meliputi defisiensi metionina sintase (MS) dan MC reduktase (MCP), asupan metilkobalamin dan adenosilkobalamin yang tidak memadai, dan defisiensi metilenatetrahidrofolat reduktase (MTHFR, yang diperlukan untuk membentuk 5-metilenatetrahidrofolat, yang diperlukan untuk kerja metionina sintase). Karena metionina tidak meningkat dalam bentuk homosistinuria ini, homosistinuria ini tidak terdeteksi oleh skrining neonatal.

Gejalanya mirip dengan bentuk homosistinuria lainnya. Selain itu, defisiensi MS dan MCP dikaitkan dengan gangguan neurologis dan anemia megaloblastik. Manifestasi klinis defisiensi MTHFR bervariasi, termasuk retardasi mental, psikosis, kelemahan, ataksia, dan spastisitas.

Diagnosis defisiensi MS dan MSR ditunjukkan dengan adanya homosistinuria dan anemia megaloblastik serta dikonfirmasi dengan pengujian DNA. Jika terdapat defek kobalamin, anemia interregional dan asidemia metilmalonat dicatat. Defisiensi MTHFR didiagnosis dengan pengujian DNA.

Terapi penggantian dilakukan dengan hidroksikobalamin 1 mg secara intramuskular sekali sehari (pada pasien dengan cacat pada MS, MCP dan kobalamin) dan asam folat dalam dosis seperti untuk homosistinuria klasik.

Sistationinuria

Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan enzim sistationase, yang mengubah sistationin menjadi sistin. Penumpukan sistationin menyebabkan peningkatan ekskresi dalam urin, tetapi tidak ada manifestasi klinis.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Defisiensi sulfit oksidase

Sulfit oksidase mengubah sulfit menjadi sulfat pada langkah terakhir degradasi sistein dan metionina; ini memerlukan kofaktor molibdenum. Defisiensi enzim atau kofaktor menyebabkan manifestasi klinis yang serupa; keduanya diwariskan secara resesif autosomal. Pada bentuk yang paling parah, manifestasi klinis berkembang pada periode neonatal dan meliputi kejang, hipotonia, dan mioklonus, yang berlanjut hingga kematian dini. Pasien dengan bentuk yang lebih ringan dapat mengembangkan manifestasi klinis yang menyerupai palsi serebral dan mungkin memiliki gerakan koreiform. Diagnosis disarankan oleh peningkatan sulfit urin dan dikonfirmasi dengan mengukur kadar enzim dalam fibroblas dan kadar kofaktor dalam jaringan hati. Pengobatan bersifat suportif.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]