Hepatitis fulminan (ganas)

Hepatitis fulminan merupakan bentuk klinis khusus dari hepatitis akut yang terjadi akibat nekrosis hati submasif atau masif yang disebabkan oleh agen etiologi dan ditandai oleh kompleks gejala klinis dan biokimia dari gagal hati progresif.

Hepatitis maligna dijelaskan dengan berbagai nama: nekrosis hati akut, distrofi hati toksik, nekrosis hati masif atau submasif, hepatodistrofi, atrofi kuning akut hati, dll. Semua nama yang ada tidak dapat dianggap sepenuhnya berhasil, karena nama-nama tersebut mencerminkan perubahan morfologis (nekrosis hati), atau sama sekali tidak mencakup esensi patogenetik dari perubahan hati (distrofi hati toksik). Dalam literatur asing, istilah "hepatitis fulminan" digunakan untuk menunjuk bentuk-bentuk tersebut, yaitu hepatitis dengan perjalanan penyakit fulminan. Pada prinsipnya, terminologi tersebut tidak menimbulkan keberatan, tetapi istilah "fulminan" atau "kilat" kedengarannya terlalu fatal, terutama mengingat bahwa dalam beberapa tahun terakhir penyakit ini sering berakhir dengan pemulihan.

Dokter juga tidak puas dengan istilah-istilah seperti “hepatodystrophy”, “liver failure”, “portal encephalopathy”, “hepatic encephalopathy”, “hepatargy”, “hepatonecrosis”, dan lain sebagainya.

Menurut sebagian besar dokter, misalnya, hepatitis virus yang disertai nekrosis hati masif atau submasif dan gagal hati progresif lebih tepat disebut ganas, mengingat keparahan manifestasi klinis dan mortalitas yang tinggi. Bentuk ganas tidak dapat diidentifikasi dengan bentuk penyakit yang parah. Ini adalah dua kondisi yang berbeda secara kualitatif - baik dalam manifestasi klinis (dalam bentuk ganas, gejala yang diamati tidak ada dalam bentuk hepatitis lainnya) dan morfologis (nekrosis hati masif, terkadang total, hanya terdeteksi dalam bentuk ganas). Di sisi lain, bentuk ganas tidak dapat diidentifikasi dengan konsep "gagal hati" atau "koma hepatik". Istilah "bentuk ganas" digunakan untuk menunjuk bentuk klinis hepatitis virus yang terpisah, sedangkan konsep "gagal hati" mencerminkan pelanggaran fungsi hati. Merupakan kebiasaan untuk membedakan antara gagal hati derajat I, II, III, serta bentuk hepatitis ganas yang terkompensasi, subkompensasi, dan dekompensasi. Dalam kasus di mana gagal hati disertai dengan kerusakan pada sistem saraf pusat, merupakan kebiasaan untuk berbicara tentang koma hepatik. Akibatnya, koma hepatik merupakan manifestasi yang sangat parah dari gagal hati, tahap akhir dari penyakit ini.

Bentuk ganas tidak dapat diartikan sebagai komplikasi hepatitis virus. SP Botkin mengemukakan posisi bahwa atrofi kuning akut sangat sesuai dengan konsep "penyakit kuning kataral" sebagai bentuk yang paling parah, sama seperti dalam etiologi dan esensinya. Menurut konsep modern, dalam setiap kasus hepatitis virus, bahkan yang paling ringan sekalipun, sel-sel hati mati, artinya, ada "atrofi hati mini". Dengan mempertimbangkan hal ini, bentuk ganas harus dianggap sebagai bentuk hepatitis virus yang paling parah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Penyebab Hepatitis Maligna

Di antara faktor-faktor yang mampu menyebabkan perkembangan proses fulminan di hati, virus hepatotropik terutama dibedakan - agen penyebab hepatitis A, B, C, D dan E, sementara bagiannya dalam terjadinya hepatitis maligna adalah 60-70%.

Virus herpes tipe 1, 2, 4, 5 dan 6 dapat diidentifikasi sebagai agen penyebab hepatitis fulminan.

Hepatitis fulminan dapat terjadi akibat kerusakan hati akibat keracunan alkohol, jamur, racun industri, dan obat-obatan (antidepresan, obat antituberkulosis, parasetamol, dll.). Beberapa penyakit metabolik, seperti penyakit Wilson-Konovalov, steatohepatitis, dalam beberapa kasus menyebabkan hepatitis fulminan. Perlu dicatat bahwa, menurut berbagai penulis, dalam 20-40% kasus, etiologi hepatitis fulminan masih belum diketahui.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologi

Bergantung pada tingkat ekspresi dan prevalensi, nekrosis hati pada hepatitis maligna dapat bersifat masif atau submasif. Pada nekrosis masif, hampir semua epitel mati atau sebagian kecil sel di pinggiran lobulus tetap utuh. Pada nekrosis submasif, sebagian besar hepatosit hancur, terutama di bagian tengah lobulus.

Nekrosis hati dapat terjadi secara akut atau subakut. Pada hepatitis virus, biasanya terjadi pada puncak manifestasi klinis, dari hari ke-5 hingga ke-14 penyakit. Lebih jarang, nekrosis hati masif berkembang pada awal penyakit, bahkan sebelum munculnya penyakit kuning (bentuk fulminan), atau pada periode akhir - pada minggu ke-3 hingga ke-4 sejak timbulnya penyakit (bentuk subakut).

Pemeriksaan patologis menunjukkan nekrosis akut hati, penurunan massa hampir setengahnya, kapsul keriput dengan konsistensi lembek; hati tampak menyebar di atas meja, jaringan mudah robek. Potongan tersebut menunjukkan area luas berwarna kuning oker atau merah tua karena impregnasi jaringan dengan empedu dan gangguan peredaran darah (pala ditekankan). Pemeriksaan histologis menunjukkan bidang luas stroma yang hancur dan kolaps dengan hanya sedikit batas epitel hati yang diawetkan di sepanjang pinggiran lobulus; proses regeneratif tidak ada atau tidak signifikan. Stroma dan retikuloendotelium biasanya tidak mengalami nekrosis. Perubahan nekrotik dapat begitu besar sehingga preparasi menyerupai gambaran autolisis kadaver hati yang lengkap.

Gambaran ini biasanya terlihat pada kasus kematian pada hari ke-6-8 penyakit. Pada kematian selanjutnya, hati juga mengecil dan lembek, tetapi konsistensinya agak lebih elastis dan pada potongan tampak berbintik-bintik karena pergantian banyak area merah cekung kecil dan agak menonjol berwarna kuning. Pemeriksaan histologis menunjukkan bidang luas dengan berbagai tingkat prevalensi perubahan distrofik pada parenkim hati dengan eliminasi detritus seluler secara bertahap, hingga kerusakan parenkim secara menyeluruh.

Pada nekrosis subakut, hati biasanya padat, tanpa penurunan massa organ yang signifikan. Secara mikroskopis, heterogenitas perubahan morfologi di berbagai areanya terdeteksi, yang disebabkan oleh keterlibatan lobulus secara bertahap dalam proses nekrotik: bersama dengan nekrosis masif dan submasif, regenerasi aktif hepatosit yang tersisa terlihat di beberapa lobulus dengan lokalisasi sel-sel regenerasi terutama di sekitar saluran portal, dengan proliferasi jaringan ikat dan gangguan arsitektur parenkim. Di zona regenerasi seluler, obesitas hepatosit tetesan halus yang khas diamati dengan peningkatan ukurannya dan pelestarian nukleus di bagian tengah. Proses di berbagai bagian hati berlangsung secara berbeda. Di area sentral, terutama perifer, dekat pembuluh darah besar, perkembangan proses patologis melampaui perubahan di area perifer organ. Selain itu, lobus kiri hati biasanya lebih terpengaruh daripada kanan. Bila nekrosis hati akut berlangsung dalam jangka waktu panjang (5-6 bulan atau lebih), maka akan timbul gambaran sirosis hati pascanekrotik.

Pada hepatitis maligna, perubahan distrofik tidak hanya ditemukan di hati, tetapi juga di ginjal, limpa, otak, dan organ lainnya. Pada pasien yang meninggal karena koma hepatik, berbagai tingkat distrofi lemak dan protein ditemukan di ginjal, hingga nekrosis epitel ginjal yang meluas; di limpa - hiperemia, hiperplasia retikuler, dan mielosis pulpa; di otak - perubahan distrofik parah pada sel saraf, dinding pembuluh glia dengan lokalisasi dominan di korteks, daerah batang subkortikal, dan serebelum. Dalam beberapa kasus, pemeriksaan histologis otak anak-anak yang meninggal karena koma hepatik menunjukkan infiltrat perivaskular seluler di sekitar ganglia basal, di pia mater, dan materi subkortikal putih. Gangguan peredaran darah, stasis, edema perivaskular, perubahan distrofik parah pada makroglia yang menyebabkan kematiannya, serta mikroglia biasanya diamati. Dalam beberapa kasus distrofi subakut, perubahan proliferatif pada makroglia dicatat. Perubahan morfologi di otak biasanya dikaitkan dengan efek toksik yang berkembang sehubungan dengan pembusukan jaringan hati yang cepat.

Mengapa hepatitis menjadi ganas pada beberapa pasien?

Pertanyaannya sangat kompleks. Mengingat hepatitis fulminan berkembang hampir secara eksklusif pada anak kecil, dan terutama sering terjadi pada bayi prematur berusia 2-6 bulan, dapat diasumsikan bahwa faktor penentunya adalah ketidaksempurnaan sistem imunokompeten dan sensitivitas khusus proses metabolisme yang terjadi dalam kondisi parenkim hati yang tidak cukup berdiferensiasi.

Perlu juga memperhitungkan fakta bahwa pada usia hingga 1 tahun, anak mengalami pertumbuhan yang sangat cepat dan peningkatan massa hati, yang pada gilirannya, menentukan intensitas proses metabolisme dan, akibatnya, peningkatan kerentanannya.

Faktor yang dapat mempengaruhi perjalanan hepatitis virus juga dapat berupa daya infeksi patogen yang tinggi. Penting untuk ditegaskan bahwa semua anak yang meninggal karena nekrosis hati masif didiagnosis dengan hepatitis B atau hepatitis B dan D; mereka terinfeksi melalui transfusi plasma atau darah intravena, terkadang multipel, yaitu infeksinya masif.

Sekilas, tidak adanya HBsAg dalam serum darah anak-anak dengan hepatitis maligna tampak paradoks. Dari 36 pasien dengan nekrosis hati masif yang kami periksa, HBsAg terdeteksi pada 9 anak. Selain itu, antigen pada pasien ini hanya ditentukan pada hari-hari pertama penyakit; dalam penelitian selanjutnya pada periode prakoma dan koma, antigen tidak lagi ditentukan. Data ini dapat dijelaskan oleh kerusakan total parenkim hati, yang berfungsi sebagai substrat morfologis untuk replikasi virus.

Rupanya, pada hepatitis fulminan, akibat sintesis HBsAg yang lemah pada hepatosit yang rusak parah dan pasokannya yang tidak mencukupi ke dalam darah, alih-alih terjadi kelebihan antigen (seperti yang terjadi pada bentuk ringan dan sedang), terdapat kelebihan antibodi yang sesuai (anti-HBe;, anti-HBs, dan anti-HBV).

Dengan demikian, penelitian kami telah memperdalam pemahaman kami tentang imunopatogenesis hepatitis virus. Hingga taraf tertentu, penelitian tersebut telah memungkinkan kami untuk mempertimbangkan bahwa serangan hiperimun pada hati yang terinfeksi berperan dalam perkembangan bentuk ganas penyakit tersebut. Ada juga alasan untuk menganggap aksi virus dan kompleksnya dengan antibodi sebagai faktor penentu dalam perkembangan nekrosis hati masif. Dalam mekanisme interaksi virus dengan hepatosit yang erat, peran utama dimainkan oleh proses peroksidasi lipid yang diaktifkan dan aksi hidrolase lisosomal.

Hipotesis yang kami ajukan dapat berfungsi sebagai dasar untuk membangun terapi patogenetik untuk bentuk hepatitis virus yang parah dan menjadi titik awal untuk studi lebih mendalam tentang patogenesis penyakit ini.

Bagaimana hepatitis maligna berkembang?

Peran virus hepatotropik

Pertanyaan tentang patogenesis bentuk ganas masih sulit dan kurang dipahami. Pertama-tama, tidak mudah untuk menjawab pertanyaan tentang apa yang mendasari disintegrasi parenkim hati yang tak terkendali seperti longsoran salju, apa peran virus dan faktor agresi autoimun di dalamnya, apa mekanisme pendorong sitolisis dan autolisis.

Kami mencoba menjawab pertanyaan-pertanyaan ini berdasarkan studi komprehensif tentang persistensi virus hepatotropik, studi tentang peroksidasi lipid, aktivitas hidrolase lisosomal, dan fiksasi antibodi dan autoantibodi spesifik pada jaringan hati.

Pada isolat HBV yang diperoleh dari pasien dengan hepatitis B fulminan, mutasi ganda dan unik pada daerah pra-inti dan inti gen C, serta pada gen polimerase, terdeteksi secara signifikan lebih sering daripada pada pasien dengan varian jinak penyakit tersebut. Selain itu, dengan frekuensi tinggi pada hepatitis B fulminan, pelanggaran sintesis daerah pra-82 yang lengkap dicatat dalam genom HBV.

Terdapat bukti deteksi dominan strain mutan HBVe-minus pada pasien dengan hepatitis B fulminan.

Dalam terjadinya bentuk ganas pada hepatitis virus akut, selain strain patogen mutan, infeksi campuran juga sangat penting. Misalnya, koinfeksi dengan virus hepatitis B dan D, serta superinfeksi dengan virus hepatitis D pada pembawa HBV kronis atau hepatitis B kronis dapat dengan frekuensi tinggi menyebabkan pembentukan bentuk hepatitis fulminan.

Sebagaimana telah dibuktikan oleh berbagai penelitian, pada kasus infeksi bersamaan dengan hepatitis B dan D, bentuk penyakit yang ringan tercatat pada 14% pasien, sedang pada 18% pasien, parah pada 30% pasien, dan ganas pada 52% pasien.

Superinfeksi hepatitis D pada pembawa kronis virus HBV dalam bentuk fulminan ditemukan pada 42% pengamatan.

Menurut pendapat umum para ahli hepatologi, hepatitis fulminan berkembang terutama dengan hepatitis B dan D, tetapi ada laporan terisolasi tentang terjadinya bentuk ganas dengan hepatitis C. Namun, lebih sering dengan hepatitis fulminan, genom HCV terdeteksi bersamaan dengan virus hepatitis B.

Hepatitis A dan E enteral dapat berkembang dalam bentuk fulminan yang relatif jarang.

Virus hepatitis E dikaitkan dengan tingginya insiden hepatitis fulminan pada wanita hamil di daerah endemis hepatitis E, mencapai 20-40%.

Hepatitis A paling berbahaya bagi orang lanjut usia dalam hal kemungkinan berkembangnya bentuk ganas.

Mekanisme perkembangan nekrosis hati akut atau subakut masif atau submasif merupakan salah satu mekanisme yang paling rumit dan paling sedikit dipelajari dalam bidang hepatologi. Sebagian besar hepatolog modern mengaitkan terjadinya nekrosis hati masif dengan sindrom sitolitik, yang secara umum dipahami sebagai sekumpulan semua perubahan dalam hepatosit, yang mencerminkan gangguan histologis, biokimia, dan humoral di hati, yang timbul sebagai respons terhadap kerusakan sel hati oleh faktor agresif (terutama virus hepatotropik).

Artikel ini mencoba menyajikan patogenesis nekrosis hati berdasarkan studi peroksidasi lipid, peran proteinase lisosomal, status imunologi dan proses autoimun.

Sindrom peroksidasi lipid dan sitolisis

Diketahui bahwa tanda utama dan paling awal dari berbagai kerusakan sel adalah perubahan pada membran sel, dan di antara penyebab gangguan ini, peroksidasi lipid adalah salah satu yang pertama.

Peroksidasi terjadi di sel mana pun dan di berbagai struktur membran. Proses ini memiliki rantai, sifat radikal bebas dalam kondisi patologis. Dalam kondisi fisiologis, hal ini tidak terjadi, karena ada keseluruhan sistem yang mengatur peroksidasi. Tingkat rendah stasioner dari proses endogen biasanya diatur terutama oleh antioksidan jaringan (tokoferol, glukokortikoid, dll.), keberadaan glutation peroksidase, yang menguraikan hidroperoksida lipid tanpa pembentukan radikal bebas, dan struktur sel yang teratur ketat. Namun, dalam berbagai kondisi patologis, ketika efek pengekangan antioksidan menurun atau organisasi struktural sel berubah, peroksidasi dapat meningkat tajam, memperoleh sifat "eksplosif" yang berbahaya.

Untuk mempelajari peroksidasi lipid, metode kinetik digunakan untuk mengukur kemiluminesensi serum darah, yaitu, pendaran ultra-lemah yang diprakarsai oleh ion besi divalen. Menurut Yu. A. Vladimirov dkk. (1969), pendaran tersebut disebabkan oleh rekombinasi radikal peroksida, sehingga intensitasnya mencirikan laju peroksidasi lipid. Aktivitas yang terakhir juga diperkirakan berdasarkan jumlah produk akhir yang terbentuk - malondialdehid (MDA). Spektrum lipid serum darah dipelajari menggunakan kromatografi lapis tipis pada gel tetap yang dimodifikasi oleh Yu. A. Byryshkov dkk. (1966); Yu. E. Veltishev dkk. (1974). Teknik ini memungkinkan identifikasi fosfolipid, kolesterol bebas, mono-, di- dan trigliserida, ester kolesterol, serta NEFA. Dengan penambahan sederhana, dimungkinkan untuk menghitung kadar kolesterol total dan lipid total, serta untuk memperoleh koefisien esterifikasi kolesterol.

Ternyata pada periode akut hepatitis virus, jumlah indeks peroksidasi lipid yang meningkat secara signifikan dalam serum darah meningkat tajam dan cahaya superlemah serum darah meningkat. Tingkat ekspresi gangguan yang terdeteksi secara langsung bergantung pada tingkat keparahan penyakit.

Tingkat peroksidasi lipid yang tinggi juga diamati selama perkembangan hepatodistrofi, dalam periode pengurangan akut ukuran hati. Selama perkembangan koma hepatik, tingkat ini pada beberapa pasien menunjukkan kecenderungan menurun. Pada saat yang sama, selama periode koma hepatik yang dalam, intensitas chemiluminescence menurun tajam (3 kali lipat dibandingkan dengan prekoma), dan kandungan MDA, setelah beberapa penurunan, meningkat lagi, mendekati nilai yang dicatat dalam bentuk yang parah, pada awal perkembangan nekrosis hati. Pergeseran dalam fase terminal nekrosis hati ini tampaknya terkait dengan disintegrasi dan penghancuran total parenkim organ ini. Proses peroksidasi lipid pada hepatitis virus ditingkatkan dengan latar belakang perubahan signifikan dalam spektrum lipid serum darah. Pada periode akut, dalam semua bentuk penyakit, kandungan trigliserida, fosfolipid, NEFA, beta-lipoprotein, kolesterol bebas meningkat dengan penurunan simultan dalam koefisien esterifikasi kolesterol.

Tingkat keparahan gangguan ini, serta indeks peroksidasi, secara langsung bergantung pada tingkat keparahan penyakit. Jika dalam bentuk ringan kandungan trigliserida, fosfolipid, mono- dan digliserida, kolesterol bebas dan total lipid meningkat sebesar 44-62%, maka dalam bentuk sedang dan berat - sebesar 70-135% dibandingkan dengan norma. Kandungan PEFA meningkat lebih signifikan lagi. Dalam bentuk ringan jumlahnya melebihi normal sebesar 2,8 kali, dan dalam bentuk berat - sebesar 4,3 kali. Ketergantungan lain mencirikan dinamika ester kolesterol; dalam bentuk ringan kandungannya berada dalam kisaran normal, dalam bentuk berat - di bawah norma sebesar 40,2%. Tingkat kolesterol total tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Dalam semua bentuk, ia meningkat sebesar 16-21% terutama karena peningkatan fraksi bebas, yang kandungannya dalam bentuk ringan meningkat sebesar 1,6 kali, dan dalam bentuk berat - sebesar 2,2 kali terhadap norma. Makin parah bentuk penyakitnya, makin menurun koefisien esterifikasi kolesterol.

Dengan berkembangnya nekrosis hati masif, kandungan beta-lipoprotein, ester kolesterol, dan trigliserida menurun tajam disertai penurunan sedang pada fraksi lipid lainnya, kecuali fosfolipid dan PEFA, yang kandungannya meningkat lebih banyak lagi seiring perkembangan koma hepatik.

Bila membandingkan indeks peroksidasi lipid dengan spektrum lipid serum darah dalam dinamika penyakit, terlihat korelasi langsung antara intensitas peroksidasi lipid di satu sisi, dengan kandungan NEFA, mono- dan digliserida, fosfolipid, trigliserida di sisi lain. Jika semakin tinggi indeks fraksi lipid tersebut, maka semakin intens pendaran cahaya serum darahnya dan semakin tinggi kandungan MDA-nya.

Banyak penulis juga memasukkan hipoksia ke dalam salah satu faktor yang meningkatkan proses peroksidasi lipid.

Selama hipoksia, terjadi gangguan parsial pada struktur membran, berkurangnya zat besi yang terakumulasi, dan terciptalah kondisi yang menyebabkan meningkatnya peroksidasi lipid.

Penelitian telah menunjukkan adanya hipoksia pada pasien dengan hepatitis virus. Sifat hipoksia belum dapat dipastikan. Diasumsikan bahwa terjadi perkembangan hipoksia sirkuler dengan gangguan sirkulasi lokal di hati dan hipoksia jaringan akibat penurunan aktivitas proses oksidasi-reduksi. MV Melk menetapkan hubungan langsung antara tingkat keracunan dan tingkat keparahan hipoksia.

Fenomena hipoksia, akumulasi zat besi, asam lemak tak jenuh dan perubahan nyata dalam spektrum lipid menciptakan kondisi yang diperlukan untuk peningkatan peroksidasi lipid pada hepatitis virus.

Yang tidak kalah pentingnya dalam meningkatkan peroksidasi lipid adalah gangguan sistem antioksidan - penekan proses. Dalam kondisi fisiologis, antioksidan mengurangi intensitas peroksidasi lipid. Beberapa peneliti mengaitkan sifat antioksidan dengan zat tertentu, seperti tokoferol, hormon steroid. Yang lain percaya bahwa sifat antioksidan melekat pada jumlah komponen lipid, yang pengaruh timbal baliknya mengarah pada perubahan sifat antioksidan.

Telah ditunjukkan bahwa zat yang kaya akan gugus sulfhidril (SH) dapat menetralkan efek merusak dari produk peroksidasi lipid. Akan tetapi, mekanisme penetralan peroksida toksik ini tidak dapat terjadi pada hepatitis virus, karena kandungan gugus sulfhidril pada penyakit ini menurun drastis. Kadar gugus SH yang sangat rendah dalam serum darah diamati pada nekrosis hati masif dengan hasil yang fatal. Akibatnya, peningkatan peroksidasi lipid dan akumulasi peroksida toksik, yang menyebabkan kerusakan pada membran sel pada hepatitis virus, dikaitkan dengan penurunan aktivitas sistem antioksidan.

Dengan demikian, penelitian yang dilakukan memungkinkan untuk menetapkan gangguan signifikan dalam metabolisme lipid pada hepatitis virus, yang intinya terletak pada peningkatan kandungan NEFA, mono-, di- dan trigliserida serta kolesterol bebas dalam serum darah, dan peningkatan proses peroksidasi lipid. Gangguan ini sebanding dengan tingkat keparahan proses patologis di hati. Dapat diasumsikan bahwa sebagai akibat dari penetrasi virus ke dalam sel epitel hati dan interaksi selanjutnya dengan substrat sel, reaksi radikal berantai terjadi, yang bertindak sebagai inisiator peroksidasi lipid - komponen terpenting dari membran sel. Gugus hidroksil yang terbentuk dalam kasus ini menyebabkan munculnya "lubang" pada penghalang hidrofobik membran biologis. Pertama-tama, permeabilitas membran untuk ion hidrogen, kalium, natrium, dan kalsium meningkat. Sel-sel kehilangan zat aktif biologis, termasuk enzim. Potensi biologis hepatosit menurun. Proteinase lisosom diaktifkan, yang dapat menjadi tahap akhir kematian parenkim hati.

Enzim proteolitik lisosomal dan sindrom autolisis

Lisosom mengandung lebih dari 60 enzim hidrolitik (termasuk cathepsin A, B, D, C), yang mampu memecah senyawa aktif biologis dari semua kelas utama dan dengan demikian menyebabkan kematian sel. Namun, saat ini gagasan yang dominan adalah bahwa lisosom adalah "kantong" yang berisi semua yang diperlukan untuk kehidupan sel.

Proteolisis intraseluler berperan penting dalam reaksi imun, sintesis, dan pemecahan zat aktif fisiologis. Misalnya, hidrolase asam telah terbukti berperan dalam pembentukan isoform beberapa enzim, serta zat hormonal yang bersifat protein (tiroksin, insulin, dll.). Reaksi yang terjadi dalam lisosom dalam kondisi fisiologis dapat dicirikan sebagai autolisis terbatas, yang merupakan bagian integral dari proses pembaruan sel yang berkelanjutan. Banyak data telah diperoleh tentang peran lisosom dan enzim lisosom dalam mempercepat proses pengelupasan dan lisis sel yang tidak sesuai secara fungsional. Energi dan bahan plastik yang dilepaskan dalam proses ini digunakan dalam pembangunan struktur seluler baru. Dengan demikian, lisosom "membersihkan jalan" untuk regenerasi intraseluler, membebaskan sel dari produk pembusukan. Isolasi struktural hidrolase asam di dalam lisosom sangat penting secara biologis, karena memberikan perlindungan fisiologis protein intraseluler dari tindakan destruktif enzimnya sendiri. Kehadiran inhibitor proteolisis dalam sel memberikan perlindungan tambahan. Saat ini, penghambat katepsin B, C, D dan enzim proteolitik lainnya telah diketahui.

PH lingkungan, konsentrasi ion kalsium dan natrium dapat memainkan peran utama. Hidrolase lisosomal terutama mudah diaktifkan ketika pH bergeser ke sisi asam, karena dalam lingkungan asam tidak hanya hidrolase diaktifkan, tetapi ini juga mendorong denaturasi substrat protein, sehingga memfasilitasi pemecahannya oleh enzim lisosomal. Keadaan membran lisosomal sangat penting untuk aktivasi hidrolase lisosomal. Dengan peningkatan permeabilitas yang terakhir atau dalam kasus pecahnya, kontak antara enzim dan substrat dapat menjadi sangat mudah. Dalam hal ini, hidrolase asam dapat berdifusi ke dalam sitoplasma dan menyebabkan kerusakan hidrolitik sel. Dapat diasumsikan bahwa kondisi serupa tercipta pada hepatitis virus, terutama dalam kasus yang disertai dengan nekrosis hati masif.

Studi yang dilakukan memungkinkan untuk mengungkap perubahan yang sangat penting dalam sistem aktivitas proteolitik dan antiproteolitik serum darah pada hepatitis virus pada anak-anak. Inti dari perubahan ini adalah bahwa pada periode akut penyakit terjadi peningkatan teratur dalam aktivitas asam RNase, leusin aminopeptidase, cathepsin D, C dan, pada tingkat yang lebih rendah, cathepsin B. Pada saat yang sama, aktivitas penghambatnya - a2-makroglobulin - menunjukkan kecenderungan yang jelas untuk menurun.

Perubahan yang dicatat lebih jelas terlihat pada bentuk penyakit yang parah daripada pada bentuk yang ringan. Ketika manifestasi klinis penyakit menurun dan kapasitas fungsional hati pulih, aktivitas enzim lisosomal menurun, sementara aktivitas makroglobulin a2 meningkat, mendekati nilai normal selama periode pemulihan, tetapi hanya pada bentuk penyakit yang ringan.

Peningkatan aktivitas enzim lisosomal menunjukkan peningkatan tajam dalam permeabilitas membran lisosom - "penyimpanan" enzim proteolitik. Kondisi diciptakan untuk tindakan destruktif enzim pada parenkim hati yang terkena virus. Namun, dalam kasus yang terjadi tanpa nekrosis masif, tindakan destruktif hidrolase lisosomal dibatasi oleh organisasi struktural sel yang terpelihara dan, tampaknya, tidak adanya kondisi lingkungan yang optimal (pH, konsentrasi K+, Ca2+, Na2+, dll.), serta efek pengekangan dari sistem penghambatan.

Pada nekrosis masif dan submasif akibat proses distrofi yang dalam di parenkim hati, sintesis penghambat proteinase lisosom, makroglobulin a2, berkurang tajam dan terjadi pergeseran pH ke sisi asam, kondisi optimal muncul untuk aktivasi dan pelepasan hidrolase asam dari vakuola lisosom. Fase akhir aksinya mungkin autolisis parenkim hati.

Pada tahap awal nekrobiosis, dalam periode "sel hidup" - "sel mati", intensifikasi proses autolitik terjadi baik karena peningkatan "kemampuan menyerang" protein oleh enzim maupun sebagai akibat dari peningkatan aktivitas enzim proteolitik. Dengan nekrobiosis yang lebih dalam (terutama dalam periode "sel mati" - "sel nekrotik"), aktivitas enzim proteolitik menurun karena disintegrasinya sendiri, selain itu, kemampuan proteinase untuk memengaruhi protein berkurang tajam, karena terjadi koagulasi protein dan senyawa yang stabil dan sulit larut dapat terbentuk. Jelas, pada hepatitis virus, ada interaksi kompleks antara proses nekrobiosis, koagulasi, dan proteolisis. Nekrobiosis dan proteolisis dalam sel tampaknya berkembang secara bersamaan, saling memperkuat. Dalam hal ini, enzim proteolitik mungkin dapat mengubah keadaan fisikokimia struktur seluler, menyebabkan degenerasinya, dan ini, pada gilirannya, berkontribusi pada peningkatan proteolisis. Sebuah lingkaran setan pun tercipta - hepatosit menjadi “korban” dari sistem proteolitiknya sendiri.

Kesimpulan penting mengikuti dari analisis hasil penentuan aktivitas proteinase mirip tripsin dalam darah,

Pada hepatitis virus, pada periode akut penyakit, aktivitas proteinase mirip tripsin lebih rendah dari biasanya, dan pada bentuk penyakit yang parah, aktivitas tersebut tidak terdeteksi sama sekali. Penurunan aktivitas proteinase mirip tripsin dapat dijelaskan oleh peningkatan tajam kandungan inhibitornya dalam serum darah - 1-antitripsin, yang aktivitasnya dalam bentuk ringan melebihi norma sebanyak 0,5-2 kali, dan dalam bentuk parah - sebanyak 2-3 kali.

Ketika manifestasi klinis hepatitis virus mereda dan tes fungsi hati kembali normal, aktivitas penghambat proteinase mirip tripsin menurun, sementara aktivitas enzim proteolitik serum meningkat, mendekati normal. Normalisasi lengkap proteinase mirip tripsin terjadi pada hari ke-15-20 penyakit, terlepas dari tingkat keparahannya, dan penghambatnya - pada hari ke-25-30 penyakit dan hanya dalam bentuk ringan.

Pada penderita hepatitis fulminan pada masa prakoma dan terutama koma, aktivitas proteinase mirip tripsin mulai meningkat tajam, sedangkan aktivitas inhibitornya menurun cepat.

Kita cenderung menganggap peningkatan aktivitas a1-antitripsin dalam perjalanan hepatitis virus yang menguntungkan sebagai reaksi perlindungan yang ditujukan untuk menekan aktivitas proteinase mirip tripsin - tripsin, kalikrein, plasmin, dll. Posisi ini dikonfirmasi oleh tingkat aktivitas rendah proteinase serum dalam bentuk ringan, sedang dan berat yang tidak disertai dengan nekrosis hati.

Gambaran yang berbeda terlihat pada pasien dengan nekrosis hati masif, perkembangan koma hepatik, dan kematian berikutnya. Dalam kasus ini, penurunan tajam aktivitas inhibitor disertai dengan peningkatan tajam yang sama dalam aktivitas proteinase mirip tripsin dalam darah, yang menciptakan kondisi optimal untuk tindakan patologisnya. Diketahui bahwa peningkatan aktivitas proteinase mirip tripsin menyebabkan peningkatan pembentukan prekursornya - zat aktif biologis kinin (bradikinin, kalidin), yang secara tajam meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah, menurunkan tekanan darah dan diuresis, menyebabkan nyeri, asma, dan palpitasi. Ada banyak alasan untuk percaya bahwa kinin yang diaktifkan oleh enzim proteolitik dalam darah memainkan peran penting dalam patogenesis koma hepatik dan terutama dalam genesis sindrom hemoragik pada hepatitis virus. Dengan demikian, sebagai akibat dari peningkatan permeabilitas membran lisosom pada periode akut hepatitis virus, aktivitas proteinase asam jaringan - RNase - meningkat tajam dalam serum darah. leusin aminopeptidase (LAP), cathepsin B dan C. Dalam kasus hepatitis virus yang menguntungkan, tindakan destruktif proteinase dibatasi oleh organisasi struktural hepatosit yang terpelihara, produksi yang cukup dari 1-antitrypsin dan a2-makroglobulin dan, mungkin, tidak adanya kondisi lingkungan yang optimal (pH, konsentrasi ion, dll.).

Dalam bentuk ganas, karena proses destruktif yang dalam di parenkim hati, gangguan organisasi struktur subseluler, dan penurunan tajam kandungan inhibitor proteolisis, kondisi optimal diciptakan untuk pelepasan hidrolase asam dari vakuola lisosom dan efek destruktifnya pada substrat protein di dalam hepatosit. Hal ini sampai batas tertentu difasilitasi oleh pergeseran pH ke sisi asam, akumulasi ion natrium dan kalsium dalam hepatosit. Fase terakhir dari aksi hidrolase lisosom pada pasien dengan hepatitis fulminan adalah autolisis parenkim hati dengan pemecahan proteinnya sendiri menjadi zat yang lebih sederhana - asam amino dan peptida. Secara klinis, hal ini dimanifestasikan oleh penurunan ukuran hati dan massa parenkim hati, peningkatan cepat gejala keracunan, dan perkembangan koma hepatik. Penurunan aktivitas enzim lisosom hingga nol menyusul pengurangan akut ukuran hati selama periode koma hepatik yang dalam, mengindikasikan kerusakan total aparatus lisosom hepatosit, yang kemudian menyebabkan penghentian aktivitas fungsionalnya.

Ini tampaknya menjadi signifikansi patogenetik utama dari hidrolase lisosomal pada hepatitis virus, disertai dengan nekrosis hati masif atau submasif.

Peran imunitas seluler dalam patogenesis nekrosis hati masif

Respon imun seluler diketahui sangat penting dalam menentukan perjalanan hepatitis virus. Telah dikemukakan bahwa sebagai akibat dari kerusakan sel hati oleh virus dan reorganisasinya untuk mensintesis protein virus, reaksi autoimun terhadap sel hati terjadi, dengan proses patologis berkembang sebagai hipersensitivitas tipe tertunda dengan dominasi reaksi autoimun seluler. Inti dari yang terakhir adalah bahwa sebagai akibat dari interaksi virus dan hepatosit, antigen yang diinduksi virus muncul di permukaan hepatosit; sel T yang mengenali determinan baru ini menghancurkan hepatosit yang terinfeksi. Virus dilepaskan dari sel dan, pada gilirannya, menginfeksi hepatosit lainnya. Akibatnya, sel hati terbebas dari virus dengan mengorbankan kematiannya sendiri. Selain itu, sebagai akibat dari stimulasi sel T oleh hepatosit yang rusak, terjadi aktivasi sel B, yang bereaksi terhadap antigen permukaan hepatosit, termasuk lipoprotein khusus hati. Sintesis antibodi terhadap makrolipoprotein ini, yang dianggap sebagai komponen normal membran hepatosit yang utuh, terjadi. Antibodi ini, yang mencapai hati, mengikat permukaan hepatosit. Karena mekanisme yang paling mungkin menyebabkan nekrosis adalah pengikatan komplemen, aktivasi sel K juga diasumsikan. Menurut konsep ini, proses patologis dalam bentuk hepatitis virus yang parah disebabkan bukan oleh replikasi dan efek sitotoksik virus, melainkan oleh reaksi sel imunokompeten terhadap determinan antigenik.

HM Veksler dkk. mempelajari fungsi sitotoksik limfosit pada model regenerasi hepatosit dari eksplantasi jaringan hati yang dibiopsi dari pasien dengan hepatitis B (1973). Penelitian tersebut mengungkapkan efek sitotoksik yang jelas dari limfosit pada sel hati pada 55% pasien dengan hepatitis virus akut dan pada 67% pasien dengan sirosis hati. Selain itu, serum darah yang kaya akan HBsAg dan preparat HBsAg yang dimurnikan merangsang proliferasi sel dalam kultur jaringan hati dan saluran empedu yang dibiopsi.

Berdasarkan hasil penelitian ini, para ahli hepatologi mulai percaya bahwa faktor terpenting, jika tidak menentukan, dalam perkembangan nekrosis hati masif adalah aktivitas sel imunokompeten dalam kaitannya dengan determinan antigenik imunogenik virus. Akibatnya, hepatitis virus, termasuk bentuknya yang parah, dapat dianggap sebagai penyakit imunologis yang disebabkan oleh reaksi sel imunokompeten. Harus diasumsikan bahwa pada pasien dengan nekrosis hati masif, terutama partikel virus yang aktif dan lengkap mendominasi di hepatosit. Menurut sudut pandang ini, mekanisme utama perkembangan nekrosis hati adalah sitolisis imun, yang menyebabkan kematian massa parenkim hati. Karena tanda-tanda sensitisasi terhadap lipoprotein spesifik hati ditemukan pada sebagian besar pasien dengan hepatitis, mekanisme sensitisasi terhadap antigen membran sel hati mulai dianggap sebagai proses autoimun utama yang umum untuk semua jenis penyakit, dan, kemungkinan besar, menjadi penyebab kerusakan hati jangka panjang.

Akan tetapi, terlepas dari data ini, banyak ahli hepatologi yang berhati-hati dalam menginterpretasikan hasil yang diperoleh berkenaan dengan sitotoksisitas. Faktanya adalah bahwa fenomena sitotoksisitas limfosit merupakan proses yang tersebar luas secara universal dan tidak harus dianggap sebagai mata rantai utama dalam patogenesis penyakit. Perlu juga mempertimbangkan fakta bahwa pada pasien yang meninggal dengan nekrosis hati masif fulminan, infiltrasi limfosit masif tidak dapat dideteksi pada otopsi dan selama pemeriksaan morfologi; pada saat yang sama, bidang epitel hati nekrotik yang terus menerus terungkap tanpa resorpsi dan agresi limfomonosit.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada periode akut hepatitis B, baik antigen permukaan HBs maupun antigen E, yang terkait dengan membran bagian dalam virus, terdeteksi dalam darah. Sirkulasi antigen E berlangsung singkat (selama 2 minggu pertama penyakit), dan kemudian muncul antibodi - anti-HBE. Secara umum, komponen sistem e, yaitu HBeAg dan anti-HBe, terdeteksi pada 33,3% dari mereka yang diperiksa. Sirkulasi HBsAg dalam darah ternyata lebih lama (rata-rata 31 hari); pada saat yang sama, titer HBsAg pada pasien dengan bentuk sedang lebih tinggi daripada pada pasien dengan bentuk ringan. Antibodi terhadap HBsAg tidak terdeteksi. Pada varian hepatitis ganas, sebagian besar dari mereka yang diperiksa untuk sistem e pada awal penyakit menunjukkan kemunculan dalam darah bersama dengan HBeAg dan HBsAg, tetapi saat prekoma dan koma berkembang, antigen virus tidak lagi terdeteksi dalam darah. Terhadap latar belakang sirkulasi komponen virus, perubahan rasio kuantitatif subpopulasi limfosit diamati dalam dinamika hepatitis B. Jadi, pada dekade pertama dan kedua penyakit, yaitu pada puncak penyakit, tingkat E-POC dalam semua bentuk penyakit menurun secara signifikan baik dalam persentase maupun nilai absolut. Pada dekade keempat, dengan bentuk ringan dan sedang, jumlah E-POC meningkat ke nilai normal, dengan bentuk penyakit yang parah, kandungan E-POC pada periode ini belum normal, sebesar 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 sel / mm ³ ). Kandungan sel B meningkat secara andal pada puncak hepatitis hanya dengan bentuk ringan dan berfluktuasi dalam kisaran normal dengan bentuk sedang dan berat. Pada periode pemulihan dini pada pasien dengan bentuk parah, kandungan sel B meningkat menjadi 525,4±98,9 sel/mm3 ^{dibandingkan dengan} 383,9+33,2 sel/mm3 ^pada puncak penyakit (p<0,05 g). Secara umum, dinamika kandungan sel B dicirikan oleh fluktuasi kecil selama perjalanan siklus penyakit, dibandingkan dengan dinamika pada anak-anak yang sehat. Kandungan limfosit yang tidak memiliki reseptor untuk sel T dan B (sel nol) pada puncak hepatitis melebihi norma lebih dari 2 kali lipat dalam semua bentuk penyakit. Pada periode pemulihan dini, tingkat sel nol tetap meningkat secara signifikan dalam bentuk penyakit yang ringan dan parah.

Kandungan limfosit T, yang memainkan peran regulasi dalam hubungan antara sel TT, sel T dan sel B (sel TM dan sel TG), tidak banyak bergantung pada tingkat keparahan penyakit. Ciri khasnya adalah penurunan jumlah sel TM dalam bentuk ringan dan sedang rata-rata 1,5 kali lipat dari norma, yang berjumlah 22,7+3,1% (norma 36,8±1,2%). Fraksi sel TG tetap tidak berubah selama penyakit: kadar pada puncak penyakit adalah 10,8±1,8% (norma 10,7+0,8%).

Respon limfosit terhadap stimulator mitogenik universal PHA pada pasien dengan hepatitis B siklik akut tetap mendekati normal; jumlah limfosit T dewasa pada puncak penyakit adalah 57,2±3,6% dengan norma 62,0±2%.

Reaktivitas sel T spesifik terhadap stimulasi dengan HBsAg meningkat seiring pemulihan: frekuensi hasil RTML positif meningkat dari 42% dalam dua minggu pertama penyakit menjadi 60% pada minggu ke-4. Indeks migrasi rata-rata adalah 0,75±0,05 (normal 0,99+0,03). Akibatnya, sensitisasi spesifik terhadap antigen permukaan hepatitis B terdeteksi pada 86% pasien. Selama pemeriksaan lanjutan pada bulan ke-3-9 setelah hepatitis B akut, penghambatan migrasi leukosit selama stimulasi in vitro dengan HBsAg berlanjut pada setengah dari pasien yang sembuh.

Dibandingkan dengan bentuk penyakit jinak, pada bentuk ganas, reaksi imunitas seluler dan humoral pada pasien memiliki sejumlah ciri khas. Dengan demikian, kandungan E-POC, yang cukup rendah pada prekoma, ditandai dengan penurunan yang stabil dan selama periode koma hampir 2 kali lebih rendah dari biasanya, sedangkan jumlah sel B 2 kali lebih tinggi dari biasanya. Kandungan kuantitatif subpopulasi E-POC aktif dan E-POC stabil sedikit berubah baik dalam dinamika penyakit maupun dibandingkan dengan jumlah pada pasien sehat. Sejalan dengan penurunan jumlah sel T, jumlah sel nol meningkat 3 kali lipat dari biasanya. Pada hepatitis ganas, selama periode perkembangan nekrosis hati masif dan terutama koma hepatik, terdapat ketidakmampuan total limfosit untuk menjalani transformasi ledakan di bawah pengaruh fitohemaglutinin, endotoksin stafilokokus, dan HBsAg dari inferioritas fungsionalnya, dapat disimpulkan bahwa pada hepatitis virus, terutama dalam bentuk ganas, terdapat kerusakan besar pada limfosit.

Data yang disajikan menunjukkan adanya gangguan signifikan pada hubungan seluler imunitas pada pasien dengan hepatitis virus, disertai dengan nekrosis hati masif. Sifat gangguan yang terdeteksi masih belum jelas. Gangguan tersebut mungkin menunjukkan adanya cacat pada hubungan seluler imunitas pada pasien dengan bentuk hepatitis virus ganas, tetapi kemungkinan besar perubahan ini terjadi sebagai akibat kerusakan sel imunokompeten darah tepi oleh metabolit toksik. Dalam hal ini, muncul pertanyaan: bagaimana limfosit yang mengalami degeneratif dengan membran yang berubah secara patologis, tidak mampu melakukan transformasi dan migrasi blast, dengan penurunan kuantitatif yang begitu tajam di dalamnya, memiliki efek destruktif pada parenkim hati, hingga nekrosis dan lisis totalnya. Itulah sebabnya hipotesis agresi autoimun dengan partisipasi sel imunokompeten memerlukan studi lebih lanjut yang lebih mendalam.

Peran autoantibodi dalam patogenesis nekrosis hati pada hepatitis virus

Gagasan modern tentang sifat autoimun kerusakan hati didasarkan pada deteksi antibodi antiorgan yang sangat sering pada hepatitis virus. Banyak penulis percaya bahwa autoantibodi lebih sering terdeteksi pada bentuk penyakit yang parah.

Akan tetapi, deteksi sederhana antibodi anti-organ yang beredar dalam darah belum menentukan peran sebenarnya mereka dalam patogenesis penyakit. Yang lebih menjanjikan dalam hal ini adalah metode mempelajari perubahan imunomorfologi langsung di jaringan hati. Dalam salah satu karya pertama tentang studi imunopatokimia jaringan hati pada hepatitis, antibodi yang diberi label dengan pewarna fluoresen terhadap y-globulin manusia digunakan. Ditunjukkan bahwa pada hepatitis virus akut, sel-sel yang mengandung y-globulin terus-menerus ditemukan di jaringan hati, yang terletak terutama di saluran portal dan sinusoid di dalam lobulus. Menurut F. Paronetto (1970), sel-sel yang mensintesis y-globulin tidak terkait dengan virus; jumlahnya saling berhubungan dengan tingkat kerusakan jaringan hati. Hasil penelitian ini sebagian besar telah dikonfirmasi oleh karya-karya beberapa tahun terakhir, di mana serum monovalen berlabel yang mengandung antibodi terhadap IgA, IgG, IgM digunakan.

Untuk menetapkan peran autoagresi dalam perkembangan nekrosis hati masif pada anak-anak, studi histokimia dan imunofluoresensi jaringan hati dari 12 anak yang meninggal dengan koma hepatik dilakukan (8 di antaranya mengalami nekrosis hati masif, 2 mengalami nekrosis submasif, dan 2 mengalami hepatitis kolestatik sel raksasa aktif subakut). Selain metode studi morfologi dan histokimia yang diterima secara umum, versi langsung dari metode Coons digunakan.

Faktor imunitas humoral (imunoglobulin dan autoantibodi) diteliti pada 153 pasien dengan hepatitis virus. Bentuk penyakit yang parah terjadi pada 12 pasien, sedang pada 48 pasien, dan ringan pada 80 pasien; 13 anak menderita hepatitis virus laten atau bentuk anikterik.

Penentuan antibodi antiorgan yang beredar dilakukan berulang kali dalam dinamika penyakit. Dalam serum yang sama, kadar IgA dan IgM dipelajari.

Antibodi organ terhadap hati dan otot polos usus ditentukan dalam reaksi PGA, menurut Boyden, kandungan imunoglobulin - dengan metode difusi radial sederhana dalam agar. Pemrosesan statistik hasil dilakukan dengan menggunakan sistem multisaluran untuk reaksi serologis tunggal dan ganda, dengan mempertimbangkan hasil negatif.

Metode pemrosesan statistik yang kami gunakan didasarkan pada distribusi titer antibodi yang normal secara logaritmik; nomor urut pengenceran dalam serangkaian tabung reaksi didistribusikan menurut hukum normal. Perataan pada rangkaian dilakukan setelah menetapkan posisi tabung reaksi dengan penilaian reaksi 2+ di setiap baris dan memperhitungkan hasil negatif, yang karenanya seluruh bahan terlibat dalam pemrosesan.

Keandalan perbedaan antara tinggi titer antibodi pada berbagai kelompok pasien dihitung menggunakan kriteria Student. Korelasi antara titer antibodi anti-jaringan dan kandungan imunoglobulin dalam serum ditentukan pada komputer menggunakan program standar.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada individu sehat, antibodi anti-organ dalam titer 1:16 dan lebih tinggi jarang terdeteksi; antibodi terhadap jaringan hati terdeteksi pada 2 dari 20 subjek, antibodi terhadap jaringan ginjal pada 2 subjek, dan antibodi terhadap otot polos usus pada 1 subjek. Dari pasien dengan hepatitis virus, antibodi terhadap jaringan hati dalam titer diagnostik (1:16) dan lebih tinggi terdeteksi pada 101 (66%) dari 153 subjek, antibodi terhadap jaringan ginjal pada 13 (21,7%) dari 60 subjek, dan antibodi terhadap otot polos usus pada 39 (26,4%) dari 144 subjek. Antibodi terhadap jaringan hati pada pasien dengan bentuk penyakit sedang dan ringan terjadi dengan frekuensi yang hampir sama (masing-masing pada 36 dari 48 dan 52 dari 80), dan secara signifikan lebih jarang pada pasien dengan bentuk parah (pada 4 dari 12).

Dalam perjalanan siklus hepatitis virus, kurva titer antibodi antihepatik dalam bentuk penyakit ringan dan sedang mengalami peningkatan yang nyata dalam periode penurunan manifestasi klinis dan biokimia penyakit. Kurva titer antibodi otot polos mengulangi kurva sebelumnya, tetapi pada tingkat yang lebih rendah. Gambar tersebut menunjukkan bahwa dengan meningkatnya keparahan penyakit, titer antibodi organ menurun secara signifikan, dan titer antibodi terendah terdapat pada bentuk hepatitis virus yang parah. Pada pasien dengan bentuk ganas, titer antibodi terhadap jaringan hati sangat rendah, dan pada periode koma hepatik yang dalam, autoantibodi tidak terdeteksi.

Hasil berikut diperoleh selama studi simultan tingkat imunoglobulin dalam serum darah.

Pada bentuk penyakit yang parah, pada puncak manifestasi klinis, terjadi peningkatan sedang (1,5-1,8 kali dibandingkan dengan norma) dalam konsentrasi imunoglobulin semua kelas, dengan kandungan IgM sebesar 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. Pada periode pemulihan awal, penurunan kadar IgM signifikan secara statistik. Konsentrasi IgA dan IgG yang tinggi tetap ada.

Pada pasien dengan bentuk ganas, selama periode koma hepatik yang dalam, kandungan imunoglobulin cenderung menurun dan rata-rata 1,58 versus 2,25 g/l pada periode prakoma.

Hasil analisis korelasi titer antibodi hati dan imunoglobulin memungkinkan untuk membangun korelasi tinggi antara antibodi hati dan IgM (koefisien korelasi 0,9 dan 0,8).

Karena autoantibodi (anti-jaringan, antibodi terhadap komponen sel, faktor rheumatoid, dll.) terdeteksi pada hepatitis virus, kumpulan imunoglobulin total juga dapat mencakup antibodi terhadap jaringan dan sel inang. Diketahui juga bahwa pada hepatitis virus akut, antibodi terhadap otot polos yang terbentuk adalah antibodi IgM, sehingga ada kemungkinan bahwa kadar IgM yang lebih rendah pada pasien dengan hepatitis B dijelaskan oleh rendahnya kandungan antibodi anti-organ dalam serum darah. Pada pasien dengan bentuk ganas, yang autoantibodinya tidak terdeteksi atau ditentukan dalam titer rendah, kandungannya menurun dengan perkembangan koma hepatik yang dalam.

Dengan demikian, data penelitian mengonfirmasi kemungkinan reaksi autoimun pada hepatitis virus pada anak-anak. Partisipasi autoantibodi dalam patogenesis nekrosis hati secara tidak langsung dikonfirmasi oleh penurunan titer autoantibodi yang bersirkulasi pada bentuk penyakit yang lebih parah, terutama pada pasien dengan bentuk ganas. Rupanya, kedalaman kerusakan hati pada hepatitis virus berkorelasi dengan tingkat fiksasi antibodi pada organ tersebut. Titer antibodi hati dan otot polos yang lebih tinggi pada bentuk hepatitis virus yang ringan dapat mencerminkan tingkat fiksasi yang rendah.

Studi yang dilakukan dengan menggunakan metode antibodi fluoresens juga menunjukkan keterlibatan hati dalam proses imunopatologis pada hepatitis virus. Semua pasien yang meninggal karena nekrosis hati masif dan submasif memiliki imunoglobulin - kandungan sel - di jaringan hati, limpa, dan kelenjar getah bening. Sel-sel ini terletak baik secara individu maupun berkelompok di sekitar hepatosit yang tersisa, serta di zona sentral dan intermediet yang dikosongkan dari sel-sel hati. Merupakan karakteristik bahwa sel-sel yang mengandung IgA, IgG, dan IgM jumlahnya kira-kira sama. Kelompok hepatosit bercahaya dengan imunoglobulin yang terfiksasi di permukaannya juga terdeteksi.

Berdasarkan data literatur yang menunjukkan bahwa hati pada periode postnatal dalam kondisi normal tidak berpartisipasi dalam imunogenesis dan tidak mengandung sel plasma dan tidak menghasilkan imunoglobulin, dapat dianggap bahwa dalam bentuk ganas hati termasuk dalam proses imunopatologis dan bahwa luminesensi spesifik kelompok hepatosit tampaknya karena pembentukan kompleks antigen-antibodi. Diketahui bahwa komplemen atau beberapa komponennya, ketika difiksasi pada kompleks antigen-antibodi, menyebabkan sejumlah proses patologis yang berkontribusi terhadap nekrosis (koagulasi darah intravaskular, agregasi leukosit dengan gangguan integritas membrannya dan pelepasan enzim hidrolitik lisosom, pelepasan histamin, dll.). Kemungkinan efek kerusakan langsung dari antibodi tetap pada hepatosit juga dimungkinkan.

Dengan demikian, studi komprehensif tentang proses imunologi pada pasien dengan hepatitis virus menunjukkan bahwa sebagai respons terhadap banyak antigen yang muncul selama pembusukan autolitik, antibodi anti-organ, kemungkinan besar IgM, terakumulasi dalam serum darah pasien. Karena titer antibodi anti-organ menurun seiring dengan meningkatnya keparahan penyakit, dan kompleks antigen-antibodi ditemukan di bagian hati yang diobati dengan serum anti-IgM monovalen, IgA, dan Ig-fluoresen, dapat diasumsikan bahwa autoantibodi difiksasi ke jaringan hati pada hepatitis virus. Proses ini terutama intens dalam bentuk penyakit yang parah. Autoantibodi yang terfiksasi mampu memperdalam proses patologis di hati. Di sinilah mungkin peran antibodi organ dalam patogenesis nekrosis hati pada hepatitis virus terwujud.

Hipotesis patogenesis nekrosis hati masif pada hepatitis virus

Hasil penelitian komprehensif tentang proses peroksidasi lipid, penanda, hidrolase lisosomal dalam kombinasi dengan penghambatnya, status imun dan pergeseran autoimun memungkinkan kita untuk menyajikan patogenesis nekrosis hati sebagai berikut.

Virus hepatitis, karena tropismenya terhadap sel epitel hati, menembus ke dalam hepatosit, di mana, sebagai akibat interaksi dengan makromolekul biologis (mungkin dengan komponen membran retikulum endoplasma yang mampu berpartisipasi dalam proses detoksifikasi, dengan analogi dengan agen perusak lainnya, seperti yang ditunjukkan dalam kaitannya dengan karbon tetraklorida), radikal bebas terbentuk, yang bertindak sebagai inisiator peroksidasi lipid membran sel. Peningkatan tajam dalam peroksidasi lipid menyebabkan perubahan dalam organisasi struktural komponen lipid membran karena pembentukan gugus hidroperoksida, yang menyebabkan munculnya "lubang" pada penghalang hidrofobik membran biologis dan, akibatnya, peningkatan permeabilitasnya. Zat aktif biologis menjadi mungkin untuk bergerak sepanjang gradien konsentrasi. Karena konsentrasi enzim di dalam sel puluhan dan bahkan beberapa ribu kali lebih tinggi daripada di ruang ekstraseluler, aktivitas enzim dengan fungsi sitoplasma, mitokondria, lisosomal, dan fungsi lainnya meningkat dalam serum darah. lokalisasi, yang secara tidak langsung menunjukkan penurunan konsentrasi mereka dalam struktur intraseluler, dan akibatnya, berkurangnya rezim bioenergi transformasi kimia. Penggantian kalium intraseluler dengan ion natrium dan kalsium meningkatkan kerusakan dalam fosforilasi oksidatif dan mendorong perkembangan asidosis intraseluler (akumulasi ion H).

Reaksi lingkungan yang berubah pada hepatosit dan gangguan organisasi struktural membran subseluler menyebabkan aktivasi dan pelepasan hidrolase asam (RNAse, DNAse, cathepsin, dll.) dari vakuola lisosomal. Hal ini sampai batas tertentu difasilitasi oleh penurunan aktivitas inhibitor proteinase - a2-makroglobulin dan a1-antitripsin. Tindakan enzim proteolitik pada akhirnya mengarah pada disintegrasi sel-sel hati dengan pelepasan komponen protein. Mereka dapat bertindak sebagai autoantigen dan, bersama dengan virus hepatotropik, merangsang pembentukan antibodi antihepatik spesifik yang mampu menyerang parenkim hati. Ini dapat menjadi tahap akhir dalam terjadinya perubahan ireversibel pada parenkim hati. Masalah sensitisasi limfosit T dan B dan partisipasinya dalam patogenesis nekrosis hati masif memerlukan studi tambahan.

Produk peroksidasi lipid, yang kini terbukti mengendalikan permeabilitas membran sel, memicu proses patologis. Hasil penelitian menunjukkan peningkatan tajam dalam proses peroksidasi sejak hari-hari pertama hepatitis virus.

Hipotesis tentang peran peroksidasi lipid dan kematian sel secara umum diajukan dan dibuktikan oleh Yu. A. Vladimirov dan AI Archakov (1972). Menurut hipotesis ini, dalam kondisi akses oksigen yang cukup, semua jenis kerusakan jaringan pada beberapa tahap mencakup oksidasi radikal rantai lipid, dan ini merusak sel karena pelanggaran tajam terhadap permeabilitas membran sel dan inaktivasi enzim dan proses vital. Di antara konsekuensi pembentukan peroksida lipid yang berlebihan, menurut penulis, akumulasi Ca2+ dalam sel, pelepasan awal fosforilasi oksidatif, dan aktivasi hidrolase lisosomal mungkin sangat penting.

Penelitian telah menunjukkan bahwa pada hepatitis virus terjadi peningkatan tajam dalam aktivitas hidrolase asam dan pergerakan alami elektrolit sepanjang gradien konsentrasi diamati.

Dalam hipotesis yang diajukan mengenai patogenesis nekrosis hati, penyebab langsung kematian hepatosit pada tahap awal penyakit adalah reaksi terdisosiasi dari fosforilasi oksidatif. Proses ini terjadi dengan partisipasi hidrolase lisosomal dan kemungkinan besar terbatas pada tahap awal dengan disintegrasi autolitik hepatosit individu dan pelepasan kompleks antigen. Namun, kemudian proses tersebut memperoleh karakter longsor. Ada beberapa alasan untuk mekanisme perkembangan proses tersebut.

Pertama, peroksidasi lipid pada dasarnya memiliki karakter longsoran rantai, sehingga pada puncak penyakit, sejumlah besar produk peroksida toksik terakumulasi. Mereka menyebabkan polimerisasi protein, menghancurkan gugus sulfhidril enzim, mengganggu organisasi struktural membran sel, yang akhirnya mengarah pada pelepasan total fosforilasi oksidatif. Kedua, pada puncak penyakit, aktivitas hidrolase lisosomal yang sangat tinggi dicatat: tindakan patologisnya difasilitasi oleh disorganisasi struktural sel yang lengkap dan penurunan tajam dalam aktivitas inhibitor proteolisis. Dan, akhirnya, pada periode ini, titer antibodi antihepatik yang cukup tinggi terakumulasi dalam darah, yang memengaruhi parenkim hati.

Perkembangan nekrosis hati masif didahului oleh produksi virus yang intensif, sebagaimana dibuktikan oleh adanya HBsAg dan HBeAg dalam darah pada tahap awal perkembangan bentuk hepatitis ganas. Pada saat yang sama, jumlah limfosit T terus menurun dengan peningkatan yang jelas dalam kandungan sel B dan pelepasan konsentrasi tinggi imunoglobulin, terutama IgM, ke dalam aliran darah dicatat. Data ini berkorelasi baik dengan data bahwa banyak pasien dengan hepatitis B ganas memiliki kelebihan anti-HBg-IgM, sedangkan dalam perjalanan penyakit yang menguntungkan, anti-HBe sangat jarang terdeteksi pada periode akut.

Deteksi antigen HBV yang tidak memadai dan jangka pendek dalam darah pada hepatitis fulminan sulit dijelaskan dengan penghentian produksi secara tiba-tiba; kemungkinan besar, antigen tersebut diproduksi dalam jumlah yang cukup, tetapi diblokir dalam darah dan hati oleh antibodi yang berlebihan, seperti yang ditunjukkan oleh deteksi kompleks HBsAg-anti-HBs dalam darah, penurunan titer autoantibodi humoral, dan fiksasi imunoglobulin pada hepatosit pada mereka yang meninggal karena nekrosis hati masif. Dapat diduga bahwa sebagai akibat dari invasi masif agen infeksius (biasanya pada pasien yang menerima transfusi darah dan komponennya), reaksi imun yang kuat dari tipe IgM terjadi di dalam tubuh, yang sedikit bergantung pada pengaruh sel T dan menyebabkan pemblokiran virus in situ, dan, akibatnya, kematian sel yang terinfeksi. Karena ada invasi masif virus, kerusakan masif jaringan epitel juga terjadi karena mekanisme yang disajikan dalam diagram.

Penurunan jumlah sel T terutama pada pasien koma, begitu pula paresis kapasitas fungsional limfosit (pembentukan roset pada toast RBTL dan RTML, kurangnya redistribusi pada subpotensi limfosit T; dan peningkatan permeabilitas membran limfosit menjadi fenomena sekunder akibat efek toksik metabolit dan radikal dari metabolisme antara yang tidak lengkap pada sel imunokompeten.

Sebagai kesimpulan, perlu ditegaskan bahwa hipotesis di atas tentang patogenesis bentuk penyakit yang parah dapat diperluas ke kasus hepatitis virus dengan perjalanan yang baik, dengan satu-satunya kekhasan adalah bahwa semua hubungan patogenesis terwujud pada tingkat yang berbeda secara kualitatif. Tidak seperti bentuk ganas, dengan perjalanan hepatitis virus yang baik, proses peroksidasi lipid tidak ditingkatkan secara signifikan: aktivasi hidrolase asam hanya mengarah pada autolisis terbatas dengan pelepasan kompleks antigen yang tidak signifikan, oleh karena itu, tanpa autoagresi masif. Artinya, semua hubungan patogenesis dengan hasil yang baik terwujud dalam kerangka organisasi struktural parenkim hati yang terpelihara dan kecukupan sistem pertahanan, dan oleh karena itu prosesnya tidak memiliki kekuatan destruktif seperti pada hepatitis fulminan.

Gejala Hepatitis Maligna

Gejala klinis hepatitis maligna bergantung pada prevalensi nekrosis hati masif, laju perkembangannya, dan tahap proses patologis. Merupakan kebiasaan untuk membedakan antara periode awal penyakit, atau periode prekursor, saat perkembangan nekrosis hati masif (yang biasanya berhubungan dengan keadaan prekoma), dan periode dekompensasi fungsi hati yang berkembang pesat, yang secara klinis dimanifestasikan oleh koma I dan koma II.

Penyakit ini sering dimulai secara akut - suhu tubuh naik hingga 38-39 °C, lesu, adinamia, terkadang kantuk muncul, diikuti oleh serangan kecemasan atau agitasi motorik. Gangguan dispepsia diekspresikan: mual, muntah (sering berulang), terkadang diare. Namun, tidak semua gejala ini muncul pada hari pertama penyakit. Di antara pasien yang kami amati, onset akut diamati pada hampir 70%, muntah berulang dicatat pada setengahnya, kecemasan dengan serangan kantuk - pada 40%, diare - pada 15% pasien. Dalam beberapa kasus, pada awal penyakit, gejala keracunan sama sekali tidak ada, dan timbulnya penyakit dianggap sebagai munculnya penyakit kuning. Durasi periode pra-ikterik dalam bentuk ganas pendek: hingga 3 hari - pada 50%, hingga 5 hari - pada 75% pasien.

Dengan munculnya penyakit kuning, kondisi pasien memburuk dengan cepat: gejala keracunan meningkat, muntah menjadi sering dan bercampur darah. Penyakit kuning disertai dengan sindrom hemoragik yang berkembang pesat, ukuran hati mengecil, gejala gagal jantung muncul.

Gangguan neuropsikiatri. Tanda klinis utama dan paling awal dari bentuk ganas yang berkembang pada anak kecil adalah agitasi psikomotor, yang ditandai dengan kecemasan berat, tangisan tanpa sebab, dan teriakan. Serangan berlangsung selama berjam-jam dan biasanya terjadi pada malam hari. Anak itu bergegas, meminta untuk digendong, mencari payudara ibu, mencoba mengisap dengan rakus, tetapi kemudian segera menolak payudara dengan menangis, menendang kakinya, dan menoleh. Penyebab agitasi ini kemungkinan besar adalah lesi pada pusat subkortikal, yang memanifestasikan dirinya pada tahap awal penyakit dengan disinhibisi ganglia subkortikal dan basal. Saat gagal hati berkembang dan semakin dalam dan koma hepatik berkembang, proses penghambatan terjadi, menyebar ke nodus subkortikal, batang otak, dan korteks serebral.

Frekuensi gejala klinis pada berbagai periode hepatitis virus ganas (%)

Gejala klinis	Periode
	Timbulnya penyakit	Prekoma	Koma
Kelesuan	100	100	100
Nafsu makan menurun, anssheksia	42.2	100	100
Muntah berulang atau berulang kali	44.4	66.6	97.7
Muntah disertai darah	17.7	66.6	86.6
Kecemasan	64.4	86.6	95.5
Inversi tidur	26.6	42.2	64.4
Jeritan	26.6	44.4	66.6
Sindrom kejang	22,22	53.3	84.6
Peningkatan suhu tubuh	48.8	31.3	46.6
Takikardia	45.4	81.5	85.2
Napas Beracun	13 3	55.5	86.6
Ruam hemoragik	40	62.2	66.6
Jaringan pucat	17.7	33.3	41.5
Kembung	26.6	64.4	91.5
Asites	-	4.4	8.8
Bau hati	-	28.8	40.0
Gejala hipokondrium kosong	-	6.8	60.4
Anuria	-	Bahasa Indonesia: _	31.1
Melena	-	-	15.5
Edema paru	-	-	13.5

Pada anak-anak yang lebih besar dan orang dewasa, gejala yang mengindikasikan kerusakan sistem saraf pusat meliputi ketidakstabilan mental, mudah tersinggung, dan disorientasi dalam waktu dan ruang. Anak-anak yang lebih besar mungkin mengeluhkan serangan melankolis, kehilangan ingatan, dan gangguan tulisan tangan. Perkembangan lebih lanjut dari gejala-gejala yang tercantum dapat disertai dengan psikosis akut dan keadaan mengigau dengan agitasi motorik, delirium, dan halusinasi. Pada tahap akhir penyakit, keadaan agitasi dan kejang diamati.

Menurut data penelitian, pada anak-anak pada bulan-bulan pertama kehidupannya, terjadi perubahan pada susunan saraf pusat yang ditandai dengan munculnya gejala-gejala seperti gelisah, menjerit, mengantuk, dagu gemetar, kejang tonik-klonik, dan pada kasus lanjut terjadi penurunan refleks tendon, gangguan kesadaran, dan sering kali munculnya berbagai refleks patologis (belalai, gejala Babinski, klonus kaki).

Tremor "mengepak" yang merupakan ciri khas bentuk ganas pada orang dewasa, yang oleh banyak penulis dianggap sangat penting untuk diagnosis koma hepatik yang akan datang, tidak diamati pada anak kecil. Mereka biasanya mengalami kedutan jari yang tidak disengaja dan kacau, lebih jarang pada tangan. Banyak gejala yang tercantum yang menunjukkan kerusakan pada sistem saraf pusat muncul bahkan sebelum timbulnya keadaan pra-koma, tetapi paling sering dan paling lengkap diekspresikan dalam periode koma.

Muntah merupakan gejala khas hepatitis maligna. Jika muntah terjadi pada periode pra-ikterik pada hepatitis virus bentuk ringan, maka pada pasien dengan bentuk maligna muntah terjadi berulang-ulang selama penyakit berlangsung. Selain itu, regurgitasi sering terjadi terus-menerus pada anak kecil. Pada awal penyakit, muntah biasanya terjadi setelah makan, minum atau minum obat, kemudian muncul secara spontan, sering kali berwarna seperti bubuk kopi. Darah dalam muntahan hanya ditemukan pada pasien dengan bentuk maligna. Gejala ini menunjukkan terjadinya gangguan berat pada sistem pembekuan darah. Campuran darah pada awalnya mungkin tidak signifikan, warna coklat tua hanya ditemukan pada sebagian muntahan, sehingga gejala penting ini terkadang tidak terekam. Dengan perdarahan lambung dan usus yang banyak, yang biasanya terjadi pada puncak manifestasi klinis bentuk maligna, muntahan berwarna lebih pekat dan memperoleh warna coklat tua. Tinja berwarna gelap seperti tar juga muncul. Di antara anak-anak yang kami amati, muntah berulang diamati pada semua, muntah dengan darah pada 77%, dan tinja seperti tar (melena) pada 15%.

Selain itu, mimisan, pendarahan ringan, dan bahkan ekimosis pada kulit leher, badan, dan yang lebih umum pada ekstremitas juga dicatat.

Mungkin ada pendarahan pada selaput lendir orofaring dan pendarahan rahim. Sindrom hemoragik didasarkan pada gangguan tajam sintesis faktor pembekuan darah di hati dan kerusakan toksik pada pembuluh darah. Koagulopati konsumsi (koagulasi darah intravaskular), yang terjadi dengan latar belakang peningkatan aktivitas faktor prokoagulasi, sangat penting. Dipercayai bahwa proses koagulopati dilakukan terutama oleh tromboplastin yang dilepaskan dari hepatosit nekrotik dan, mungkin, oleh efek virus pada sel endotel dan trombosit.

Sindrom hemoragik dapat dianggap sebagai tanda khas hepatitis B ganas. Menurut data penelitian, ruam hemoragik pada kulit dan selaput lendir yang terlihat hadir pada 66,6% pasien, dan selama pemeriksaan morfologis, pendarahan pada organ dalam terdeteksi dalam semua kasus dengan hasil yang sah: lebih sering - di bawah pleura, di epikardium, materi otak, paru-paru, hati, lambung dan usus, lebih jarang - di ginjal, limpa, timus, kadang-kadang di kelenjar adrenal, pankreas, otot jantung dan mesenterium.

Bau hati (Peach's foetor) juga dapat dianggap sebagai tanda patognomonik dari bentuk ganas penyakit ini. Bau ini biasanya menyerupai bau hati mentah segar. Bau ini paling mudah dideteksi dari napas pasien, tetapi urin, muntahan, dan kain kotor memiliki bau yang hampir sama. Tanda ini diasumsikan disebabkan oleh gangguan metabolisme metionina, yang mengakibatkan metil merkaptan terakumulasi dalam darah, sehingga menghasilkan bau yang khas. Munculnya bau ini hampir selalu menunjukkan kerusakan hati yang parah, tetapi tidak terjadi pada semua kasus hepatitis ganas. Gejala ini hanya terjadi pada sepertiga pasien.

Demam biasanya terjadi pada periode terminal bentuk ganas, tetapi terkadang muncul pada saat pengurangan akut ukuran hati, yang memungkinkan kita untuk memikirkan hubungan antara peningkatan suhu tubuh dan disintegrasi parenkim hati. Pada pasien dengan bentuk ganas penyakit yang kami amati, demam tercatat pada 46,6% kasus. Suhu tubuh mencapai 40 °C dan lebih tinggi. Pada periode terminal, demam terus-menerus dan tidak merespons obat antipiretik. Dapat dianggap bahwa hipertermia pada pasien ini merupakan konsekuensi dari kerusakan parah pada daerah diensefalik dengan pelanggaran fungsi pusat termoregulasi.

Pada beberapa pasien, penyakit ini dapat terjadi pada suhu tubuh normal. Kadang-kadang munculnya demam dikaitkan dengan adanya penyakit penyerta - penyakit pernapasan akut, pneumonia, dll.

Demam pada bentuk ganas pada dasarnya tidak memiliki ciri-ciri khusus. Paling sering, suhu tubuh meningkat secara bertahap. Ada beberapa kasus di mana suhu tubuh naik dengan cepat ke nilai yang tinggi.

Sindrom nyeri dapat dikaitkan dengan tanda-tanda awal perkembangan bentuk ganas penyakit ini. Orang dewasa biasanya mengeluhkan nyeri tumpul dan nyeri di hipokondrium kanan. Terkadang nyeri tajam terjadi, yang dalam beberapa kasus dapat menyerupai serangan penyakit batu empedu atau radang usus buntu akut. Munculnya nyeri pada anak kecil terutama ditunjukkan oleh kecemasan tajam dan teriakan berkala, ketika mencoba meraba hati, terjadi kegelisahan motorik dan teriakan semakin kuat.

Penyebab nyeri kemungkinan besar adalah nekrosis dan pembusukan autolitik parenkim hati. Yang kurang signifikan, tampaknya, adalah kerusakan pada saluran empedu, kapsul, dan pankreas.

Bahasa Indonesia: Pengurangan akut dalam ukuran hati adalah salah satu tanda paling khas dari bentuk ganas yang sedang berkembang. Pada pasien yang meninggal, penurunan massa organ sebanyak 1,5-2 atau bahkan 3 kali terdeteksi. Penting untuk memperhatikan laju penurunan ukuran hati dan konsistensinya. Pada tahap awal penyakit, hati biasanya masih membesar, tetapi konsistensinya menjadi kurang padat, bahkan seperti adonan. Kemudian, penurunan cepat pada hati dimulai, dan lajunya mencerminkan dinamika perkembangan nekrosis masif parenkim hati, pembusukan dan autolisisnya. Dalam kasus bentuk ganas akut, ukuran hati biasanya berkurang cukup cepat, secara harfiah dalam 12-24 jam, dengan perjalanan penyakit yang sangat cepat - secara bertahap, dalam semburan, dengan setiap penurunan organ berikutnya disertai dengan peningkatan gejala keracunan. Terkadang, dengan perjalanan penyakit yang akut, penurunan ukuran hati tidak begitu cepat - dalam 2-3 hari; dalam beberapa kasus, dengan perjalanan penyakit yang sangat cepat, proses ini tidak dapat dideteksi, karena pada saat masuk ukuran hati sudah kecil (tepinya teraba di lengkung kosta dan memiliki konsistensi seperti adonan). Penurunan ukuran hati biasanya juga terlihat pada kasus koma hepatik pada hepatitis kronis. Keadaan ini harus diperhitungkan saat mendiagnosis bentuk ganas.

Penyakit kuning, ketika bentuk ganas penyakit terjadi, meningkat dengan cepat dan mencapai ekspresi maksimumnya pada periode koma. Namun, bentuk ganas juga terjadi dengan ikterus yang relatif lemah. Ini biasanya terjadi dengan perjalanan penyakit yang fulminan, ketika nekrosis masif terjadi pada periode awal penyakit, pra-ikterus, tetapi terkadang penyakit kuning yang lemah terjadi pada perjalanan subakut bentuk ganas. Benar, pada pasien seperti itu, pada awal penyakit, penyakit kuning diucapkan, kemudian, sebelum timbulnya koma, ia mulai berkurang dan mungkin sudah lemah pada periode koma. Dalam kasus yang jarang terjadi, dengan bentuk ganas, sifat penyakit kuning yang berulang juga dapat dicatat.

Dalam menilai penyakit kuning sebagai indikator keparahan, perlu ditekankan bahwa pada anak-anak usia satu tahun, kadar bilirubin rata-rata dalam darah dengan bentuk ganas secara signifikan lebih rendah daripada pada anak-anak yang lebih tua dengan bentuk penyakit yang serupa. Jadi, menurut data kami, pada anak-anak kecil, indikator ini pada puncak bentuk ganas berada dalam kisaran 137-222 μmol/l, sedangkan pada anak-anak yang lebih tua dengan bentuk yang sama, lebih tinggi dari 250 μmol/l.

Perubahan pada sistem kardiovaskular diamati pada semua pasien dengan bentuk penyakit ganas. Biasanya ditandai dengan munculnya takikardia dan penurunan tekanan darah - lebih jarang sistolik, lebih sering diastolik. Pada periode koma, mungkin ada penurunan aktivitas kardiovaskular berdasarkan jenis kolaps. Pada puncak manifestasi klinis, pelanggaran ritme denyut nadi dalam bentuk ekstrasistol dalam kombinasi dengan takikardia terkadang diamati. Dipercayai bahwa munculnya nada kedua yang prematur karena pengosongan jantung yang dipercepat ("ketukan pelatuk") merupakan ciri khas bentuk ganas. Fenomena ini muncul sebagai akibat dari pelanggaran berat proses kontraktil di otot jantung.

Saat bentuk ganas berkembang ke tahap terminal, perubahan pada sistem kardiovaskular sering kali disertai gejala insufisiensi kardiopulmoner, yang dibuktikan dengan meningkatnya pucat, sianosis, dan edema paru.

Perubahan pada sistem kardiovaskular pada pasien dengan bentuk ganas, di satu sisi, dapat dijelaskan oleh pengaruh ekstrakardiak akibat kerusakan pada sistem saraf pusat (otak tengah dan medula oblongata), serta sistem saraf otonom; dan di sisi lain, oleh perkembangan apa yang disebut sindrom hepatokardial pada gagal hati akibat gangguan metabolisme pada miokardium (kegagalan jantung energi-dinamik yang disebabkan oleh gangguan metabolisme ATP).

Namun, terlepas dari mekanisme kerusakan pada sistem kardiovaskular, secara praktis penting untuk mengetahui bahwa munculnya takikardia pada hepatitis virus merupakan tanda prognostik yang tidak menguntungkan.

Perubahan elektrokardiografi pada bentuk ganas ditunjukkan dengan pendataran dan pengurangan gelombang T, pemanjangan interval QT, dan seringkali dalam bentuk penurunan interval ST.

Perubahan patologis pada jantung ditandai dengan pelebaran rongga jantung dan proses distrofi kasar pada miokardium.

Perubahan pada sistem pernapasan pada pasien dengan bentuk ganas meliputi dispnea (pernapasan bising yang beracun); saat keadaan koma semakin dalam, pernapasan menjadi terputus-putus, seperti Kussmaul atau Cheyne-Stokes. Pada tahap terminal, pernapasan bisa menjadi jauh lebih lambat. Edema paru muncul dan berkembang dengan cepat. Pada pasien tersebut, sejumlah besar rales basah dengan ukuran berbeda terdengar, cairan berbusa keluar dari mulut dan hidung, terkadang dengan campuran darah (edema paru hemoragik).

Untuk diagnostik, sangat penting bahwa perubahan pada sistem pernapasan pada pasien dengan bentuk ganas berupa dispnea toksik sering muncul pada tahap awal nekrosis hati.

Perubahan pada ginjal diamati pada semua pasien dengan bentuk ganas. Jumlah urin harian yang dikeluarkan berkurang secara signifikan bahkan pada tahap awal penyakit, yang memiliki signifikansi diagnostik. Terkadang, seiring berjalannya proses, anuria dapat terjadi. Dalam kasus ini, penyakit ini biasanya memiliki prognosis yang buruk. Dan, sebaliknya, peningkatan diuresis, terutama poliuria, dapat dianggap sebagai tanda prognostik yang baik, semacam krisis, yang setelahnya pemulihan bertahap dimulai.

Seiring dengan penurunan diuresis, dalam bentuk ganas, peningkatan sedang dalam kandungan nitrogen residual dengan penurunan simultan dalam kandungan inulin dan kreatinin, perkembangan hiponatremia dan hipokalemia, penurunan aliran plasma ginjal dan terutama filtrasi glomerulus dapat diamati. Perubahan ini dapat diartikan sebagai sindrom hepatorenal. Kepentingan besar dalam gangguan keadaan fungsional ginjal diberikan pada regulasi hormonal, khususnya sistem renin-angiotensin-aldosteron. Menurut data penelitian, pada pasien dengan bentuk ganas, sintesis, pemecahan dan inaktivasi beberapa hormon terganggu secara tajam.

Pada bagian korteks adrenal, orientasi promineralokortikoid yang jelas dengan tanda-tanda hiperaldosteronisme dicatat. Akumulasi aldosteron dalam darah menyebabkan retensi natrium dan kalium, yang mengakibatkan peningkatan penyerapan kembali air di ginjal, yang menyebabkan retensinya di dalam tubuh. Secara klinis, hal ini dimanifestasikan oleh pastositas jaringan dan bahkan asites. Namun, kami mengamati sindrom edema-asit secara eksklusif dalam perjalanan subakut dari bentuk ganas. Dalam kasus dengan perjalanan penyakit akut, disfungsi ginjal juga diekspresikan dengan tajam, tetapi sindrom edema-asit tidak terjadi.

Harus diasumsikan bahwa disfungsi ginjal pada pasien dengan bentuk ganas disebabkan oleh banyak faktor. Di antara faktor-faktor tersebut, tempat yang penting adalah perubahan morfologis pada parenkim ginjal, yang tampaknya disebabkan oleh reaksi imunopatologis yang dipicu oleh virus itu sendiri dan efek toksik dari banyak produk metabolisme yang terganggu. Gangguan fungsional (terutama ekstrarenal) yang terkait dengan akumulasi aldosteron dan hormon antidiuretik hipofisis dalam darah juga penting. Asidosis metabolik dan gangguan keseimbangan air-elektrolit, serta hipoproteinemia yang berkembang pesat, memainkan peran penting.

Dengan demikian, pada pasien dengan bentuk ganas, gejala klinis yang paling konstan adalah agitasi psikomotorik, muntah berulang disertai darah, takikardia, napas beracun, perut kembung, sindrom hemoragik berat, peningkatan suhu tubuh, dan penurunan diuresis. Penting untuk ditekankan bahwa gejala seperti muntah seperti kopi, inversi tidur, sindrom kejang, hipertermia, takikardia, napas beracun, bau hati, dan penurunan ukuran hati hanya diamati pada bentuk penyakit ganas. Setelah gejala-gejala ini atau bersamaan dengan gejala-gejala tersebut, terjadi pengaburan kesadaran dengan gambaran klinis khas koma hepatik.

Diagnosis Hepatitis Maligna

Untuk diagnosis dini bentuk ganas, laju perkembangan penyakit kuning dan kadar bilirubin dalam serum darah penting. Dalam bentuk ganas, kandungan bilirubin dalam darah meningkat sangat cepat dan mencapai nilai maksimumnya pada hari ke-3-5 sejak timbulnya penyakit kuning. Yang paling penting adalah peningkatan cepat kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam serum darah. Akibatnya, rasio jumlah bilirubin bebas terhadap kandungan fraksi terkonjugasi mendekati satu, terkadang lebih besar dari satu, sedangkan pada pasien dengan bentuk parah tanpa perkembangan nekrosis hati masif, indikator ini selalu kurang dari satu. Namun, nilainya memiliki signifikansi prognostik hanya dalam kasus kandungan bilirubin total yang tinggi dalam serum darah; dalam hal ini, perlu memperhitungkan tingkat keparahan gambaran klinis.

Bentuk ganas juga ditandai dengan disosiasi bilirubin-enzim - dengan kandungan bilirubin yang tinggi dalam serum darah, terjadi penurunan aktivitas enzim sitoplasma, mitokondria, lisosom, dan enzim lainnya. Proses ini dikaitkan dengan disintegrasi parenkim hati, dan oleh karena itu, dengan menentukan aktivitas enzim dengan lokalisasi subseluler yang berbeda, dimungkinkan untuk menetapkan tidak hanya lokasi kerusakan primer pada struktur hepatosit, tetapi juga tahap di mana gangguan fungsi sel menjadi ireversibel.

Menurut data penelitian, aktivitas semua enzim sitoplasma, mitokondria, dan lisosomal paling tinggi pada awal bentuk ganas penyakit, kemudian, saat gejala keracunan meningkat dan hati menyusut, aktivitasnya menurun dengan cepat. Pada saat yang sama, dinamika penurunan aktivitas bervariasi secara signifikan dalam kelompok enzim yang mencerminkan keadaan berbagai struktur subseluler. Inti dari perbedaan ini adalah bahwa aktivitas enzim lisosomal turun sangat cepat saat hati menyusut dan tidak ditentukan sama sekali selama koma hepatik yang dalam, sedangkan aktivitas enzim mitokondria dan sitoplasma menurun lebih lambat, dan bahkan segera sebelum kematian, peningkatan aktivitas enzim ini ditentukan dalam serum darah. Data kami memungkinkan kami untuk percaya bahwa kematian hepatosit dalam bentuk ganas terjadi karena penipisan sistem enzim lisosom, kemudian sistem enzim mitokondria benar-benar tidak teratur, kapasitas fungsional matriks sitoplasma dipertahankan paling lama.

Indikator lipidogram juga sangat informatif. Pada pasien dengan bentuk ganas, kandungan beta-lipoprotein, trigliserida, kolesterol bebas dan terikat eter berkurang tajam. Koefisien esterifikasi kolesterol menurun. Beta-lipoprotein sangat indikatif, yang kandungannya mulai menurun bahkan pada tahap awal nekrosis hati masif, ketika manifestasi klinis dan indikator biokimia normal belum menunjukkan tingkat keparahan kerusakan hati tertentu.

Perubahan dalam darah tepi mungkin penting untuk diagnosis hepatitis ganas. Dalam bentuk ganas, anemia mikrositer sedang sering diamati pada tahap awal, dan kecenderungan yang jelas terhadap penurunan jumlah hemoglobin dan trombosit diamati. Leukositosis lebih sering diamati dalam darah putih, lebih jelas pada periode prakoma; neutrofilia dengan pergeseran ke sel pita (kadang-kadang ke bentuk muda dan mielosit), limfopenia dan eosinopenia merupakan karakteristik; LED biasanya berkurang.

Untuk diagnosis dini bentuk ganas, deteksi antibodi terhadap antigen permukaan - anti-HBs - dalam sirkulasi bebas juga penting. Menurut data penelitian, anti-HBs sering terdeteksi pada tahap awal bentuk ganas, sedangkan pada perjalanan penyakit jinak, anti-HBs terdeteksi tidak lebih awal dari 2-3 bulan setelah timbulnya hepatitis.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pengobatan bentuk ganas hepatitis virus dan koma hepatik

Pasien dengan hepatitis fulminan dan koma hepatik harus dirawat di unit perawatan intensif klinik penyakit menular atau di pusat hepatologi khusus.

Kandungan protein dalam makanan pasien dibatasi secara signifikan hingga 0,5 g/kg per hari, dengan peningkatan selanjutnya menjadi 1,5 g/kg saat kondisi membaik. Dengan perkembangan koma hepatik, protein dan lemak sepenuhnya dikeluarkan dari makanan. Setelah pasien keluar dari keadaan koma, kandungan protein dalam makanan sehari-hari secara bertahap ditingkatkan menjadi 20 g, dan kemudian menjadi 40-50 g, terutama karena produk susu. Nilai energi dari makanan sehari-hari adalah 900-1200 kkal. Jus buah dan sayuran, rebusan rosehip, kissel, jeli, madu, sup berlendir, keju cottage yang disaring, mentega tawar direkomendasikan. Pasien harus diberi makan setiap 2 jam; makanan diberikan dalam bentuk yang disaring.

Untuk memenuhi kebutuhan energi tubuh selama koma, dilakukan pemberian larutan glukosa 10% secara parenteral. Jika menelan tetap dilakukan, pasien diberi resep larutan glukosa 20-40%, jus buah dan sayur untuk diminum.

Untuk nutrisi enteral, digunakan komposisi yang mengandung arginin, nukleotida purin, dan asam lemak omega-3. Nutrisi enteral membantu menjaga lapisan pelindung mukosa usus, yang mencegah translokasi mikroba patogen ke dalam pembuluh darah.

Dekontaminasi usus dilakukan. Untuk tujuan ini, pasien diberikan enema pembersihan tingkat tinggi, lavage lambung berulang, dan obat antibakteri enteral diresepkan: penisilin semi-sintetik, aminoglikosida, metronidazol, dll. Dekontaminasi usus pada pasien dengan hepatitis fulminan mengurangi frekuensi komplikasi infeksi hingga 20%.

Tidak ada terapi etiotropik untuk hepatitis virus fulminan. Penggunaan preparat interferon-alfa rekombinan dalam imunopatogenesis nekrosis hati submasif dan masif akut tidak efektif.

Detoksifikasi merupakan prioritas pertama dalam pengobatan pasien dengan ensefalopati hepatik dan koma. Dalam kasus ini, pemberian parenteral larutan glukosa konsentrasi rendah dan larutan kristaloid poliionik dikombinasikan. Kombinasi hemodesis, larutan glukosa, dan larutan kristaloid poliionik efektif. Dengan mempertimbangkan gangguan mikrosirkulasi yang berkembang selama nekrosis hati masif akut, yang menciptakan kondisi untuk pengembangan "lumpur" eritrosit, trombosis diseminata berikutnya, dan peningkatan autolisis, pemberian larutan dxstran - rheopodiglucin molekul rendah ditambahkan ke terapi pasien dengan koma hepatik. Menurut AA Mikhailenko dan VI Pokrovsky (1997), dimasukkannya rheopodiglucin dalam program pengobatan untuk pasien dengan koma hepatik berkontribusi pada pemulihan dari koma pada 4 dari 5 pasien yang diobati, dibandingkan dengan 3 dari 14 yang tidak menerima obat ini.

Perjuangan melawan edema serebral dilakukan dengan bantuan pemberian larutan manitol 20% secara intravena - pemberiannya kepada pasien dengan koma hepatik meningkatkan proporsi pasien yang bertahan hidup dari 5,9 menjadi 47,1%.

Dengan mempertimbangkan gangguan elektrolit air pada defisiensi fulminan, perlu untuk memantau kadar kalium dan memperbaiki hipokalemia.

Penting untuk diingat bahwa terapi infus pada penderita hepatitis maligna harus dilakukan dengan pengendalian diuresis yang ketat, karena pemberian cairan yang berlebihan menjadi salah satu penyebab terjadinya edema serebral yang terjadi pada gagal hati komatogenik.

Akibat menurunnya fungsi detoksifikasi hati, maka harus diimbangi dengan obat-obatan. Salah satunya adalah obat dalam negeri Reamberin. Ini adalah obat infus generasi keempat - larutan infus detoksifikasi isotonik seimbang yang berbahan dasar asam suksinat. Obat ini memiliki efek antihipoksia dan antioksidan. Reamberin mengaktifkan sistem enzim antioksidan dan menghambat proses peroksidasi lipid pada organ iskemik, sehingga memberikan efek stabilisasi membran pada sel-sel otak, hati, dan ginjal; selain itu, obat ini memiliki efek diuretik sedang.

Salah satu aspek kontroversial dari perawatan intensif pada kondisi koma adalah penggunaan glukokortikoid. Sejak dipublikasikannya karya H Ducci dan K Catz pada tahun 1952, resep glukokortikoid untuk gagal hati koma telah menjadi keharusan. Banyak peneliti mencatat risiko tinggi timbulnya efek samping glukokortikoid - stimulasi katabolisme protein dengan peningkatan azotemia, perkembangan komplikasi septik dan tukak gastrointestinal.

K. Mayer (2000) percaya bahwa glukokortikoid merupakan kontraindikasi pada hepatitis fulminan.

Menurut pengamatan klinis, dalam praktik pediatrik, pemberian glukokortikoid kepada pasien dengan hepatitis virus ganas, terutama sebelum timbulnya koma, memberikan hasil positif dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Dianjurkan untuk melakukan terapi hormonal jangka pendek (7-10 hari), dengan dosis maksimum glukokortikoid yang diresepkan pada hari ke-1-2, diikuti dengan pengurangan dosis obat yang signifikan selama 4-7 hari.

Dengan mempertimbangkan peran patogenetik enzim proteolitik dalam pengembangan autolisis pada hepatitis fulminan, penghambat proteolisis dimasukkan dalam terapi bentuk hepatitis virus ganas: aprotinin (trasylol, gordox, contrikal) dalam regimen dosis yang sesuai untuk usia.

Salah satu metode penanganan koma hepatik adalah perlindungan anestesi sistem saraf pusat, yang didasarkan pada penggunaan natrium oksibutirat. Obat ini tidak hanya meredakan agitasi psikomotorik, tetapi juga memperlambat laju perkembangan keadaan koma. Dasar perlindungan anestesi sistem saraf pusat kemungkinan adalah pemutusan lingkaran setan impuls patologis dari pusat ke perifer oleh anestesi, yang berkembang pada gagal hati koma.

Dalam keadaan koma, hemostasis dikoreksi menggunakan heparin, fibrinogen, asam aminokaproat, dan transfusi plasma beku segar. Mekanisme kerja terapeutik plasma dikaitkan dengan efek detoksifikasi, koreksi defisiensi protein plasma, yang membantu memastikan transportasi, fungsi onkotik darah, dan normalisasi proses metabolisme. Larutan pekat albumin dan protein (kompleks semua fraksi protein plasma) juga dapat digunakan. Dalam efek hemodinamiknya, mereka lebih unggul daripada plasma asli, yang membuat penggunaannya lebih disukai dalam koreksi gangguan hemodinamik, edema serebral dan paru.

Metode detoksifikasi ekstrakorporeal seperti dialisis dan hemoperfusi sorben (hemosorpsi) telah digunakan untuk mengobati pasien dengan gagal hati fulminan. Metode ini secara signifikan mengurangi manifestasi ensefalopati pada penyakit hati kronis, tetapi tidak efektif pada pasien dengan hepatitis fulminan.

Penggunaan plasmaferesis volume tinggi dengan penggantian plasma 1 l/jam selama 3 hari memperbaiki parameter hemodinamik dan aliran darah otak, mengurangi manifestasi ensefalopati, kadar bilirubin serum, dan menormalkan waktu protrombin pada pasien dengan gagal hati fulminan. Namun, tidak ada penurunan angka kematian yang diamati.

Hati buatan untuk hepatitis ganas

Sel hepatoma manusia dan hepatosit babi digunakan sebagai hati buatan. Plasma atau darah dari pasien dengan gagal hati fulminan dialirkan melalui jaringan tabung kapiler tipis dan permeabel yang ditempatkan di ruang yang berisi kultur hepatosit. Tujuan penggunaan hati buatan adalah untuk menciptakan kondisi guna memulihkan fungsi hati pasien atau menggantinya sebagai persiapan untuk transplantasi organ donor.

Penggunaan hati buatan baru saja dimulai, dan banyak aspek teknis serta parameter yang perlu dikerjakan. Dilaporkan bahwa ketika menggunakan sistem dengan hepatosit babi pada pasien dengan gagal hati fulminan, terjadi penurunan tekanan intrakranial dan tahap ensefalopati.

Masih harus dilihat apakah mungkin untuk memulihkan fungsi hati pasien dengan bantuan hati buatan atau apakah itu hanya akan menjadi metode paliatif untuk mendapatkan waktu bagi persiapan dan pelaksanaan transplantasi hati.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Transplantasi hati untuk hepatitis fulminan

Transplantasi hati dilakukan pada pasien dengan hepatitis fulminan yang mengalami koma dan tidak merespons pengobatan terapeutik. Tujuan transplantasi adalah penggantian sementara fungsi hati pasien selama masa pemulihan dan regenerasi organ.

Operasi transplantasi hati pertama kali dilakukan oleh T. Starzl pada tahun 1963. Saat ini, transplantasi hati secara teratur dilakukan di banyak pusat medis khusus di luar negeri dan di negara kita.

Dalam hampir semua kasus, kita berbicara mengenai transplantasi ortotopik, yaitu transplantasi hati donor ke tempat hati penerima yang diangkat.

Transplantasi hati heterotopik, di mana hati donor ditempatkan di fossa iliaka kiri sebagai organ tambahan, saat ini hanya digunakan di beberapa pusat untuk pengobatan gagal hati fulminan.

Indikasi untuk transplantasi hati, kontraindikasi, kriteria untuk urgensi operasi, dan kriteria untuk memilih donor untuk donasi hati telah dikembangkan. Setelah operasi transplantasi hati selesai, pasien dirawat di bangsal departemen bedah transplantasi, di mana lama rawat inap rata-rata dalam periode pascaoperasi tanpa komplikasi adalah 3 minggu. Setelah keluar dari departemen bedah, pasien dipindahkan ke observasi rawat jalan oleh terapis-hepatologis.

Dasar terapi pada periode pascatransplantasi adalah imunosupresi yang memadai, yang mencegah penolakan hati yang ditransplantasikan.

Menurut SV Gauthier dkk. (2007), sejak transplantasi hati pertama di Rusia (14 Februari 1990), lebih dari 200 operasi semacam itu telah dilakukan, termasuk 123 anak berusia 6 bulan hingga 17 tahun. Beberapa operasi transplantasi hati dilakukan secara darurat pada pasien dengan hepatitis virus fulminan. Para penulis mencatat tingkat kelangsungan hidup pasien yang tinggi setelah transplantasi hati, mencapai 96,8%.

Perlu ditegaskan bahwa transplantasi hati adalah intervensi bedah luas yang secara teknis rumit, yang merupakan satu-satunya kemungkinan nyata untuk menyelamatkan nyawa pasien dengan gagal hati fulminan jika tubuh pasien tidak merespons tindakan terapeutik.

Penggunaan obat hepatoprotektif yang mengandung fosfolipid dalam pengobatan kompleks pasien dengan hepatitis virus ganas tampak menjanjikan. Obat-obatan ini perlu memiliki bioavailabilitas tinggi, yaitu disiapkan menggunakan nanoteknologi. Contoh obat tersebut adalah nanofosfolipid, yang dibuat di laboratorium nanomedicines dari Institut Penelitian Kimia Biomedis VN Orekhovich. Dalam nanofosfolipid, molekul fosfolipid berada dalam butiran terkecil berukuran 20 nm, sementara semua analog obat yang ada (misalnya, Essentiale) terdiri dari partikel berukuran makro yang beberapa kali lipat lebih besar. Penggunaan nanofosfolipid sebagai "lem membran" untuk memperkuat membran sel dan mencegah endotoxemia pada tingkat sel pada hepatitis fulminan dapat dibenarkan secara patogenetik.