Defisiensi imun primer

Imunodefisiensi primer - kelainan bawaan sistem imun yang terkait dengan cacat genetik pada satu atau lebih komponen sistem imun, yaitu imunitas seluler dan humoral, fagositosis, dan sistem komplemen. Keadaan imunodefisiensi primer (IDS) hanya mencakup kasus-kasus gangguan terus-menerus pada fungsi efektor akhir dari mata rantai yang rusak, yang ditandai dengan stabilitas dan karakteristik laboratorium yang dapat direproduksi.

Apa itu imunodefisiensi primer?

Gambaran klinis keadaan imunodefisiensi primer ditandai dengan penyakit infeksi berulang dan kronis, dengan beberapa bentuk memiliki insiden alergi, penyakit autoimun, dan perkembangan beberapa tumor ganas yang meningkat. Terkadang imunodefisiensi primer dapat tidak bergejala untuk waktu yang lama.

Epidemiologi

Cacat genetik sistem imun jarang terjadi, menurut perkiraan paling umum sekitar 1 dari 10.000 kelahiran. Pada saat yang sama, prevalensi berbagai bentuk PIDS tidak sama. Ide tentang frekuensi berbagai bentuk PIDS dapat diperoleh dengan meninjau banyak registri imunodefisiensi primer yang dikelola di berbagai negara dan bahkan wilayah. Imunodefisiensi primer humoral adalah yang paling umum, yang dikaitkan dengan kemudahan diagnosis dan kelangsungan hidup yang lebih baik dari pasien tersebut. Sebaliknya, dalam kelompok defisiensi imun gabungan yang parah, sebagian besar pasien meninggal dalam bulan-bulan pertama kehidupan, seringkali tanpa menerima diagnosis seumur hidup. Imunodefisiensi primer dengan cacat utama lainnya sering kali memiliki penanda klinis dan laboratorium ekstraimun yang cerah yang memfasilitasi diagnosis, defisiensi imun gabungan dengan ataksia-telangiektasia, sindrom Wiskott-Aldrich, kandidiasis mukokutan kronis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Penyebab imunodefisiensi primer

Saat ini, lebih dari 140 kelainan genetik molekuler yang menyebabkan disfungsi imun persisten telah diuraikan. Gen yang cacat telah dipetakan, produk abnormal yang terkait dengannya, dan sel yang terkena berbagai bentuk defisiensi imun primer telah diidentifikasi.

Karena terbatasnya ketersediaan diagnostik genetik molekuler untuk defisiensi imun primer, pendekatan fenotipik berdasarkan parameter imunologi dan klinis eksternal dari berbagai bentuk IDS berlaku dalam praktik klinis sehari-hari.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Gejala imunodefisiensi primer

Meskipun terdapat heterogenitas yang nyata pada manifestasi klinis dan imunologis, adalah mungkin untuk mengidentifikasi ciri-ciri umum yang menjadi ciri semua bentuk defisiensi imun primer.

Defisiensi imun primer mempunyai ciri utama kerentanan yang tidak memadai terhadap infeksi, sedangkan manifestasi defisiensi imun lainnya; meningkatnya frekuensi alergi dan manifestasi autoimun, serta kecenderungan neoplasia relatif kecil dan sangat tidak merata.

Lesi alergi wajib terjadi pada sindrom Wiskott-Aldrich dan sindrom hiper-IgE dan lebih sering terjadi pada defisiensi selektif (dermatitis atopik, asma bronkial) - terjadi pada 40%, dengan perjalanan normal. Rata-rata, manifestasi alergi terjadi pada 17% pasien. Sangat penting untuk memahami sifat reaksi alergi dengan mengamati bahwa lesi alergi pada sebagian besar bentuk defisiensi imun primer (ID) yang paling parah tidak ada bersamaan dengan hilangnya kemampuan untuk memproduksi IgE dan mengembangkan reaksi hipersensitivitas tipe tertunda; reaksi pseudoalergi (paraalergi) (toksikoderma, eksantema pada intoleransi obat dan makanan) mungkin terjadi pada semua bentuk ID, termasuk yang paling dalam.

Lesi autoimun ditemukan pada 6% pasien, yang jauh lebih umum daripada pada populasi anak normal, tetapi frekuensinya sangat tidak merata. Artritis reumatoid, sindrom mirip skleroderma, anemia hemolitik, endokrinopati autoimun ditemukan dengan frekuensi yang meningkat pada beberapa imunodefisiensi primer, seperti kandidiasis mukokutan kronik, imunodefisiensi variabel umum, defisiensi IgA selektif. Lesi pseudoautoimun (artritis reaktif, sitopenia infeksius, hepatitis virus) dapat diamati pada semua bentuk imunodefisiensi primer.

Hal yang sama berlaku untuk penyakit ganas, yang terjadi dengan frekuensi yang meningkat hanya pada beberapa bentuk defisiensi imun primer. Hampir semua kasus neoplasia ganas adalah ataksia-telangiektasia, sindrom Wiskott-Aldrich, dan defisiensi imun variabel umum.

Infeksi yang menyertai defisiensi imun primer memiliki sejumlah ciri khas. Ciri-cirinya adalah:

• perjalanan penyakit yang kronis atau berulang, kecenderungan untuk berkembang;
• politopik (beberapa lesi pada berbagai organ dan jaringan);
• polietiologi (kerentanan terhadap banyak patogen secara bersamaan);
• pembersihan tubuh yang tidak tuntas dari patogen atau efek pengobatan yang tidak tuntas (kurangnya siklus kesehatan-penyakit-kesehatan yang normal).

Formulir

Klasifikasi fenotipik imunodefisiensi primer:

• sindrom defisiensi antibodi (imunodefisiensi primer humoral):
• terutama kelainan imun seluler (limfoid);
• sindrom defisiensi imun gabungan parah (SCID),
• cacat fagositosis;
• defisiensi komplemen;
• gangguan imunodefisiensi primer (PID) yang dikaitkan dengan kelainan utama lainnya (PID lain yang terdefinisi dengan baik).

[ 14 ]

Diagnostik imunodefisiensi primer

Defisiensi imun primer mempunyai serangkaian tanda klinis dan anamnesis khas yang memungkinkan seseorang mencurigai satu atau beberapa bentuk defisiensi imun primer.

Defisiensi imun primer dominan sel T

• Timbulnya dini, perkembangan fisik tertunda.
• Kandidiasis oral.
• Ruam kulit, rambut menipis.
• Diare berkepanjangan.
• Infeksi oportunistik: Pneurnocystis carinii, CMV, infeksi virus Epstein-Barr (sindrom limfoproliferatif), infeksi BCG sistemik pasca vaksinasi, kandidiasis parah.
• Penyakit graft-versus-host (GVHD).
• Kelainan tulang: defisiensi adenosin deaminase, dwarfisme akibat anggota tubuh pendek.
• Hepatosplenomegali (sindrom Omenn)
• Neoplasma ganas

Defisiensi imun primer sel B yang dominan

• Timbulnya penyakit setelah hilangnya antibodi ibu dari peredaran.
• Infeksi saluran pernapasan berulang: disebabkan oleh bakteri gram positif atau gram negatif, mikoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis kronis, bronkopneumonia dan pneumonia lobaris, bronkiektasis, infiltrat paru, granuloma (defisiensi imun variabel umum); pneumonia yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii (sindrom hiper-IgM terkait-X).
• Lesi pada sistem pencernaan: sindrom malabsorpsi, penyakit yang disebabkan oleh Giardia Cryptosporidia (sindrom hiper-IgM terkait-X), Campylobacter; kolangitis (sindrom hiper-IgM terkait-X, splenomegali (CVID, sindrom hiper-IgM terkait-X); hiperplasia limfoid nodular, ileitis, kolitis (CVID).
• Gangguan muskuloskeletal: radang sendi (bakteri, mikoplasma, non-infeksi), dermatomiositis atau fasciitis yang disebabkan oleh enterovirus (agamaglobulinemia terkait-X).
• Lesi SSP: moningoensefalitis yang diinduksi enterovirus.
• Tanda lainnya: limfadenopati yang mempengaruhi kelenjar getah bening perut dan toraks (CVID); neutropenia.

Cacat fagositosis

• Timbulnya penyakit pada tahap dini.
• Penyakit yang disebabkan oleh bakteri gram positif dan gram negatif, organisme katalase positif (penyakit granulomatosa kronis).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesi kulit (dermatitis seboroik, impetigo) peradangan jaringan lepas tanpa nanah (cacat adhesi leukosit).
• Pemisahan tali pusat yang terlambat (cacat adhesi leukosit).
• Kelenjar getah bening (limfadenitis purulen) (hiper-IgE-sicrom)
• Penyakit sistem pernapasan: pneumonia, abses, pneumatokel (sindrom hiper-IgE).
• Lesi oral (periodontitis, ulkus, abses)
• Penyakit gastrointestinal: penyakit Crohn, obstruksi antral lambung, abses hati.
• Lesi tulang: osteomielitis.
• Penyakit saluran kemih: obstruksi kandung kemih.

Cacat pelengkap

• Penyakit ini dapat dimulai pada usia berapa pun.
• Meningkatnya kerentanan terhadap infeksi yang berhubungan dengan defisiensi C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokus, penyakit infeksi neisserial); C5-C9 (penyakit infeksi neisserial), faktor D (penyakit infeksi berulang); faktor B, faktor I, properdin (penyakit infeksi neisserial).
• Gangguan reumatoid (paling sering disertai kekurangan komponen awal.
• Lupus eritematosus sistemik, lupus diskoid, dermatomiositis, skleroderma, vaskulitis, glomerulonefritis membranoproliferatif yang berhubungan dengan defisiensi: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 dan C7 (jarang) (lupus eritematosus sistemik); C3, faktor F (glomerulonefritis).
• Defisiensi inhibitor C1 esterase (angioedema, lupus eritematosus sistemik).

Penelitian laboratorium

Diagnostik laboratorium untuk defisiensi imun primer memerlukan penggunaan gabungan kedua metode yang digunakan secara luas untuk menilai imunitas dan penelitian yang rumit dan mahal yang umumnya hanya tersedia di pusat penelitian medis khusus.

Pada awal tahun 80-an abad lalu, LV Kovalchuk dan AN Cheredeev mengidentifikasi tes skrining untuk menilai sistem kekebalan tubuh dan mengusulkan untuk menyebutnya tes tingkat 1. Ini termasuk:

• Tes darah klinis:
• studi konsentrasi serum imunoglobulin M, G, A; uji infeksi HIV (ditambahkan kemudian sehubungan dengan perkembangan pandemi HIV).

Sulit untuk melebih-lebihkan peran penentuan konsentrasi serum IgM, IgG, IgA (total) dalam mendiagnosis kondisi seperti defisiensi imun primer. Studi-studi ini mencakup hingga 70% kasus yang ternyata menjadi acuan untuk menegakkan diagnosis. Pada saat yang sama, kandungan informasi dalam penentuan subkelas IgG relatif rendah. Kehilangan total subkelas individual hampir tidak pernah ditemukan, tetapi penurunan relatif dalam bagiannya ditemukan dalam berbagai kondisi klinis, termasuk yang jauh dari kompleks gejala keadaan defisiensi imun. Penilaian mendalam terhadap imunitas sel B mungkin memerlukan penentuan respons antibodi terhadap vaksinasi (vaksin difteri-tetanus atau pneumokokus), penentuan sintesis IgG in vitro dalam kultur limfosit perifer setelah stimulasi dengan mitogen dan keberadaan anti-CD40 dan limfokin, mempelajari respons proliferatif sel B in vitro terhadap anti-CD40 dan interleukin-4.

Program penilaian imun yang diperluas yang digunakan saat ini mencakup penentuan sitofluorometrik antigen CD dari limfosit darah tepi pada pasien dengan defisiensi imun primer:

• Sel T (CD3)
• Sel T pembantu (CD4)
• Pembunuh T (CD8)
• Sel NK (CD16/CD56)
• Limfosit B (CD19,20);
• Sel T memori (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pengobatan imunodefisiensi primer

Defisiensi imun primer paling sering terdeteksi pada anak-anak, biasanya pada masa kanak-kanak awal. Beberapa bentuk defisiensi imun primer (misalnya, defisiensi IgA selektif) terkompensasi dengan baik pada sebagian besar pasien, sehingga dapat dideteksi pertama kali pada orang dewasa baik dengan latar belakang manifestasi klinis maupun sebagai temuan yang tidak disengaja. Sayangnya, defisiensi imun primer sangat berbahaya, tidak dapat diobati dengan baik, dan karenanya signifikan, dan dalam beberapa nosologi, sebagian besar pasien tersebut tidak bertahan hidup hingga dewasa dan tetap diketahui terutama oleh dokter anak (defisiensi imun gabungan yang parah, ataksia-telangiektasia, sindrom Wiskott-Aldrich, sindrom hiper-IgE, dll.). Meskipun demikian, keberhasilan yang dicapai dalam pengobatan, dan dalam beberapa kasus faktor individu lainnya, mengarah pada fakta bahwa semakin banyak pasien, bahkan dengan bentuk defisiensi imun primer yang parah, bertahan hidup hingga dewasa.

Defisiensi imun primer diobati dengan menggunakan metode isolasi (pemisahan) pasien dari sumber infeksi. Tingkat pemisahan yang diperlukan bervariasi dari blok abakteri (gnotobiologis) hingga bangsal rejimen umum, tergantung pada bentuk defisiensi imun primer. Selama periode kompensasi cacat imun dan di luar eksaserbasi manifestasi infeksi, tindakan pembatasan ketat tidak diperlukan untuk sebagian besar bentuk defisiensi imun primer: anak-anak harus pergi ke sekolah dan berpartisipasi dalam permainan dengan teman sebayanya, termasuk olahraga. Pada saat yang sama, sangat penting untuk membesarkan mereka sebagai bukan perokok dan tidak mengekspos mereka pada perokok pasif, dan terutama tidak pada penggunaan narkoba. Kebersihan kulit dan selaput lendir dan penggunaan metode fisik yang meluas untuk menekan infeksi sangat penting.

Pasien dengan defisiensi imun primer dengan semua bentuk defisiensi antibodi total yang parah dan defisiensi imun seluler yang mendalam tidak dapat divaksinasi dengan vaksin hidup terhadap polio, campak, gondongan, rubella, cacar air, tuberkulosis karena risiko mengembangkan infeksi yang diinduksi vaksin. Polio paralitik, ensefalitis kronis, ekskresi virus polio yang berkepanjangan telah berulang kali dijelaskan dengan pemberian vaksin hidup yang tidak disengaja kepada pasien tersebut. Di lingkungan rumah pasien tersebut, hanya vaksin polio yang tidak aktif yang juga harus digunakan. Pengamatan terhadap anak-anak yang terinfeksi HIV telah menunjukkan bahwa pada tingkat sel CD4 di atas 200 per µl, penggunaan vaksin hidup aman. Namun, anak-anak dengan defisiensi imun primer tidak mampu memberikan respons antibodi, sehingga upaya untuk memvaksinasi mereka tidak efektif. Penggunaan vaksin hidup aman dalam kasus defisiensi IgA selektif, kandidiasis mukokutan pada pasien dengan defisiensi imun primer dengan kekebalan seluler yang terjaga terhadap antigen lain, dengan defek pada fagositosis (kecuali untuk vaksin BCG) dan komplemen. Pasien dengan respons antibodi yang cukup (misalnya, dengan insufisiensi subkelas IgG, ataksia-telangiektasia) dapat diresepkan vaksin yang tidak aktif.

Prinsip umum terapi antimikroba pada pasien dengan defisiensi imun primer adalah sebagai berikut: pemberian antibiotik spektrum luas atau sulfonamida kombinasi secara dini jika terdapat risiko infeksi; penggantian obat secara dini jika tidak efektif, tetapi penggunaan jangka panjang (hingga 3-4 minggu atau lebih) jika obat tertentu memberikan efek positif; pemberian obat parenteral, intravena, dan intralesional secara luas; pemberian obat antijamur dan, jika diindikasikan, agen antimikobakteri, antivirus, dan antiprotozoa secara bersamaan. Durasi terapi antimikroba pada pasien dengan defisiensi imun primer, tergantung pada manifestasi klinis dan tolerabilitas pengobatan, dapat bersifat jangka panjang, seumur hidup; antirelaps periodik atau episodik. Terapi antivirus berhasil digunakan untuk banyak defisiensi imun. Untuk influenza, amantadine, rimantadine atau inhibitor neuraminidase, zanamivir dan oseltamivir digunakan. Pada episode Herpes simpleks, cacar air, dan herpes zoster yang parah, asiklovir diresepkan; pada infeksi parainfluenza dan infeksi sinsitial pernapasan, ribavirin diresepkan. Pemberian cidofovir secara lokal dapat digunakan untuk mengobati episode infeksi moluskum kontagiosum yang parah. Pemberian antibiotik secara preventif juga dianjurkan sebelum intervensi gigi dan bedah. Pemberian antibiotik profilaksis jangka panjang digunakan pada sindrom imunodefisiensi dengan perkembangan komplikasi infeksi yang cepat pada defisiensi komplemen, pada pasien yang menjalani splenektomi dengan sindrom Wiskott-Aldrich, defek fagositosis yang parah, dan pada pasien dengan defisiensi antibodi terhadap infeksi yang berkembang meskipun telah menjalani terapi penggantian imunoglobulin. Regimen yang paling sering diresepkan adalah amoksisilin atau dikloksasilin dengan dosis 0,5–1,0 g per hari: rejimen lain yang cukup efektif didasarkan pada pemberian azitromisin dengan dosis harian 5 mg/kg, tetapi tidak lebih dari 250 mg, diberikan dalam satu dosis, tiga hari pertama berturut-turut setiap 2 minggu. Pada defisiensi imun sel T primer atau sekunder yang berat, profilaksis pneumonia Pneumocystis (disebabkan oleh Pneumocystis carinii atau jiraveci) direkomendasikan jika kadar limfosit CD4 turun di bawah 200 sel/μl pada anak di atas 5 tahun, kurang dari 500 sel/μl pada usia 2 hingga 5 tahun, kurang dari 750 sel/μl pada usia 1 tahun hingga 2 tahun, dan kurang dari 1500 sel/μl untuk anak di bawah 1 tahun. Pencegahan dilakukan dengan trimetoprimsulfametoksazol dengan dosis 160 mg/m2 luas tubuh untuk trimetoprim atau 750 mg/m2 untuk sulfametoksazol per hari. Dosis harian dibagi menjadi 2 dosis dan diberikan pada tiga hari pertama setiap minggu.

Koreksi defisiensi imun (imunokoreksi) hanya dapat dicapai dengan menggunakan metode pengobatan khusus. Metode imunokoreksi dapat dibagi menjadi 3 kelompok:

1. Imunorekonstruksi - yaitu pemulihan kekebalan, biasanya melalui transplantasi sel induk hematopoietik pluripoten yang hidup.
2. Terapi penggantian - pengisian kembali faktor imun yang hilang.
3. Terapi imunomodulator merupakan tindakan untuk mengatasi gangguan pada sistem imun tubuh melalui mekanisme pengaturan dengan menggunakan imunomodulator, yaitu obat yang mampu merangsang atau menekan sistem imun secara keseluruhan atau komponen-komponennya secara individual.

Metode imunorekonstruksi terutama didasarkan pada transplantasi sumsum tulang atau sel induk yang diperoleh dari darah tali pusat.

Tujuan transplantasi sumsum tulang pada pasien dengan defisiensi imun primer adalah untuk menyediakan penerima dengan sel hematopoietik normal yang mampu memperbaiki cacat genetik pada sistem imun.

Sejak transplantasi sumsum tulang pertama pada pasien dengan defisiensi imun primer pada tahun 1968, lebih dari 800 transplantasi semacam itu telah dilakukan di seluruh dunia pada pasien dengan SCID saja; sekitar 80% penerima sumsum tulang tak terfraksinasi identik HLA dan 55% penerima sumsum tulang haploidentik yang mengalami deplesi sel T telah bertahan hidup. Selain SCID, 45 pasien dengan sindrom Omein telah menerima transplantasi sumsum tulang; 75% pasien yang menerima sumsum tulang identik HLA dari donor saudara kandung bertahan hidup, dan 41% pasien yang menerima sumsum tulang identik HLA bertahan hidup. Empat puluh dari 56 pasien dengan sindrom hiper-IgM terkait kromosom X (defisiensi ligan CD40) yang menerima BMT juga bertahan hidup.

Pilihan yang paling umum untuk terapi penggantian bagi pasien dengan defisiensi imun primer adalah penggunaan imunoglobulin alogenik. Awalnya, imunoglobulin diciptakan untuk pemberian intramuskular, dan dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan imunoglobulin untuk pemberian intravena telah menjadi dominan. Obat-obatan ini tidak mengandung protein pemberat, sangat terkonsentrasi, yang memungkinkan Anda untuk dengan mudah dan cepat mencapai tingkat IgG yang diinginkan pada pasien, relatif tidak menimbulkan rasa sakit, aman untuk sindrom hemoragik, memiliki waktu paruh IgG yang normal, dan jarang menimbulkan efek samping. Kelemahan yang signifikan adalah biaya tinggi dan teknologi yang rumit untuk menyiapkan obat-obatan ini. Di luar negeri, metode infus subkutan lambat imunoglobulin 10-16%, yang awalnya dikembangkan untuk pemberian intramuskular, telah tersebar luas; obat-obatan tersebut tidak boleh mengandung thimerosal. Defisiensi imun primer, yang diindikasikan untuk terapi imunoglobulin, tercantum di bawah ini.

Defisiensi imun primer yang memerlukan terapi imunoglobulin

• Sindrom defisiensi antibodi
• Atammaglobulinemia tertaut-X dan resesif autosomal.
• CVID, termasuk defisiensi ICOS, reseptor Baff, CD19, TACI.
• Sindrom hiper IgM (bentuk terkait-X dan resesif autosom).
• Hipogammaglobulinemia infantil sementara.
• Defisiensi subkelas IgG dengan atau tanpa defisiensi IgA.
• Defisiensi antibodi dengan kadar imunoglobulin normal
• Gabungan imunodefisiensi primer