Kekurangan protein S

Defisiensi protein S adalah kelainan langka yang ditandai dengan penurunan aktivitas protein S, suatu protease serin plasma dengan peran kompleks dalam koagulasi, inflamasi, dan apoptosis.[ 1 ] Protein S adalah protein antikoagulan yang ditemukan di Seattle, Washington pada tahun 1979 dan dinamai sesuai kota tersebut. Protein S memfasilitasi aksi protein C teraktivasi (APC) pada faktor 5 teraktivasi (F5a) dan faktor 8 teraktivasi (F8a). Defisiensi protein S secara khas menunjukkan ketidakmampuan untuk mengendalikan pembekuan darah, yang menyebabkan pembentukan bekuan darah berlebihan (trombofilia) dan tromboemboli vena (VTE).[ 2 ] Defisiensi protein S dapat diwariskan atau didapat. Defisiensi yang didapat biasanya disebabkan oleh penyakit hati, sindrom nefrotik, atau defisiensi vitamin K. Defisiensi protein S herediter adalah sifat dominan autosomal. Trombosis diamati pada defisiensi genetik protein S heterozigot dan homozigot.

Epidemiologi

Defisiensi protein S kongenital bersifat dominan autosomal dengan penetrasi yang bervariasi. Insidensi tahunan trombosis vena adalah 1,90%, dengan usia rata-rata saat timbulnya penyakit adalah 29 tahun. Defisiensi protein S dapat terjadi dalam keadaan homozigot, dan individu-individu ini mengalami purpura fulminans. Purpura fulminans muncul pada periode neonatal dan ditandai oleh trombosis pembuluh darah kecil dengan nekrosis kulit dan subkutan. Insidensi defisiensi protein S kongenital ringan diperkirakan 1 dari 500 individu. Defisiensi protein S yang parah jarang terjadi, dan prevalensinya pada populasi umum masih belum diketahui karena sulitnya mendiagnosis kondisi ini.

Defisiensi protein S jarang terjadi pada individu sehat tanpa riwayat tromboemboli vena. Dalam sebuah penelitian terhadap donor darah sehat, prevalensi defisiensi protein S familial ditemukan antara 0,03 dan 0,13%. [ 3 ] Ketika sekelompok pasien terpilih dengan riwayat trombosis berulang atau riwayat keluarga yang signifikan terhadap trombosis diperiksa, insidensi defisiensi protein S meningkat hingga 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studi yang melaporkan signifikansi klinis dari hubungan antara kadar protein S dan risiko tromboemboli vena menunjukkan penurunan kadar protein S ambang batas yang diperlukan untuk diagnosis. Hal ini, pada gilirannya, akan mengubah prevalensi penyakit. [ 6 ] Data dari studi Amerika dan Eropa tidak mengungkapkan perbedaan dalam prevalensi defisiensi protein S. Namun, prevalensi defisiensi protein S lebih tinggi pada populasi Jepang: sebesar 12,7% pada pasien dengan VTE dan sekitar 0,48-0,63% pada populasi umum. [ 7 ]

Defisiensi protein S jarang terjadi pada populasi sehat. Dalam sebuah penelitian terhadap 3.788 individu, prevalensi defisiensi protein S familial adalah 0,03 hingga 0,13%. Pada pasien dengan riwayat keluarga trombosis atau trombosis berulang, insidensi defisiensi protein S meningkat hingga 3 hingga 5%.

Penyebab kekurangan protein S

Defisiensi protein S dapat bersifat kongenital atau didapat. Mutasi pada gen PROS1 menyebabkan defisiensi protein S kongenital. [ 8 ] Sebagian besar mutasi PROS adalah mutasi titik, seperti mutasi transversi, yang menghasilkan kodon stop prematur dan dengan demikian menghasilkan molekul protein S yang lebih pendek. [ 9 ], [ 10 ] Lebih dari 200 mutasi PROS telah dijelaskan, yang dapat menyebabkan tiga bentuk defisiensi protein S yang berbeda:

• Tipe 1: Cacat kuantitatif yang ditandai dengan rendahnya kadar protein S total (TPS) dan protein S bebas (FPS), dengan berkurangnya kadar aktivitas protein S.
• Tipe 2 (juga dikenal sebagai tipe 2b): penurunan aktivitas protein S dengan kadar antigen TPS dan FPS normal.
• Tipe 3 (juga dikenal sebagai tipe 2a): cacat kuantitatif yang ditandai dengan kadar TPS normal tetapi kadar FPS dan aktivitas protein S berkurang.

Defisiensi protein S merupakan kelainan dominan autosomal. Mutasi pada satu salinan pada individu heterozigot menyebabkan defisiensi protein S ringan, sedangkan individu dengan mutasi homozigot mengalami defisiensi protein S parah.

Penyebab fluktuasi yang didapat pada tingkat protein S mungkin:

• Terapi antagonis vitamin K.
• Infeksi kronis.
• Penyakit hati yang parah.
• Lupus eritematosus sistemik.
• Penyakit mieloproliferatif.
• Sindrom nefritik.
• Koagulasi intravaskular diseminata (DIC). [ 11 ]
• Risiko VTE juga meningkat pada pasien yang mengonsumsi kontrasepsi oral dan pada wanita hamil.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenesis

Protein S merupakan kofaktor non-enzimatik dari protein C dalam inaktivasi faktor Va dan VIIIa, dan mempunyai aktivitas antikoagulannya sendiri yang tidak bergantung pada protein C.

Protein S, seperti protein C, bergantung pada vitamin K dan disintesis di hati. Di aliran darah, protein S hadir dalam dua bentuk: protein S bebas dan protein S yang terikat pada komponen komplemen C4. Biasanya, 60–70% protein S terikat pada komponen komplemen C4, pengatur jalur komplemen klasik. Tingkat pengikatan protein S pada komponen komplemen C4 menentukan kandungan protein S bebas. Hanya bentuk bebas protein S yang berfungsi sebagai kofaktor untuk protein C teraktivasi (APC).

Normalnya, kadar protein S dalam plasma adalah 80–120%. Selama kehamilan, kadar protein S bebas dan terikat berkurang dan menjadi 60–80% dan lebih rendah pada periode pascaoperasi.

Defisiensi protein S diwariskan secara dominan autosomal. Pembawa mutasi gen tersebut sering kali heterozigot, sedangkan pembawa homozigot jarang ditemukan. Telah ditemukan bahwa gen protein S terletak pada kromosom 3. Saat ini, hingga 70 mutasi gen protein S telah diketahui. Defisiensi protein S yang diwariskan dapat berupa 2 jenis:

• Tipe I - penurunan tingkat protein S bebas yang terkait dengan komponen C4 komplemen, dalam batas normal;
• Tipe II - penurunan kadar protein S bebas dan terikat. Menurut para peneliti, frekuensi keguguran adalah 16,5%. Kematian bayi saat lahir lebih umum daripada keguguran pada awal kehamilan.

Defisiensi heterozigot protein plasma S merupakan predisposisi tromboemboli vena dan serupa dengan defisiensi protein C dalam hal genetika, prevalensi, pengujian laboratorium, pengobatan, dan pencegahan. Defisiensi protein S homozigot dapat menyebabkan purpura fulminans neonatal, yang secara klinis tidak dapat dibedakan dari defisiensi protein C homozigot. Defisiensi protein S (dan protein C) yang didapat terjadi dengan koagulasi intravaskular diseminata, terapi warfarin, dan pemberian L-asparaginase. Diagnosis dilakukan dengan mendeteksi antigen protein S total dan bebas. (Protein S bebas adalah bentuk yang tidak terkait dengan protein C4b.)

Gejala kekurangan protein S

Gejala pada pasien dengan defisiensi protein S heterozigot dan aktivitas protein S yang sedikit berkurang dapat bervariasi dalam tingkat keparahannya. Hampir setengah dari semua individu dengan defisiensi protein S mengalami gejala sebelum usia 55 tahun.[ 14 ] Kejadian trombotik vena (VTE), termasuk trombus parenkim, trombosis vena dalam (DVT), emboli paru (PE), dan predisposisi DIC, adalah manifestasi klinis yang umum, dengan beberapa pasien juga mengalami trombosis vena serebral, splanknik, atau aksilaris. Pada beberapa wanita, kehilangan janin mungkin merupakan satu-satunya manifestasi defisiensi protein S. Sekitar setengah dari episode VTE berulang ini terjadi tanpa adanya faktor risiko umum untuk trombosis. Variabilitas dalam risiko kejadian trombotik pada pembawa mutasi protein S mungkin disebabkan oleh konsekuensi fungsional yang berbeda dari mutasi PROS1, penetrasi gen yang tidak lengkap, paparan faktor risiko trombotik, dan pengaruh lingkungan atau genetik lainnya. [ 15 ] Riwayat keluarga trombosis menunjukkan trombofilia herediter. Trombosis sebelum usia 55 tahun atau trombosis berulang menunjukkan adanya kondisi trombofilik yang diturunkan seperti defisiensi protein S.

Defisiensi protein S yang parah, yang diakibatkan oleh mutasi homozigot bawaan, muncul pada neonatus segera setelah lahir dan memiliki pola purpura fulminans yang khas. Individu yang terkena jarang bertahan hidup hingga masa kanak-kanak tanpa diagnosis dan pengobatan dini.

Diagnostik kekurangan protein S

Pengujian diagnostik untuk defisiensi protein S dilakukan dengan menggunakan uji fungsional, termasuk uji koagulasi dan uji immunosorbent terkait enzim (ELISA), untuk menentukan tingkat aktivitas protein S.[ 16 ]

Protein antigen S

Antigen protein S dapat dideteksi sebagai antigen total atau antigen protein S bebas. Bentuk bebas protein S aktif secara fungsional. Baik protein S bebas maupun total dapat diukur dengan ELISA.

Protein fungsional S

Pengujian fungsional untuk protein S bersifat tidak langsung dan bergantung pada perpanjangan pembekuan darah karena pembentukan protein C aktif (APC) dan fungsinya dalam pengujian.

Banyak kondisi yang menurunkan kadar protein S dalam darah, baik dalam tes antigen maupun tes fungsional. Ini termasuk:

• Kekurangan vitamin K.
• Penyakit hati.
• Antagonisme dengan warfarin mengurangi kadar protein S.
• Trombosis akut.
• Kehamilan.

Kadar protein S plasma bervariasi menurut usia, jenis kelamin, dan faktor genetik atau yang didapat seperti status hormonal atau metabolisme lipid.[ 17 ] Kadar protein S total dan bebas lebih rendah pada wanita dibandingkan pada pria, meskipun kadar protein S total meningkat seiring bertambahnya usia, dan ini lebih jelas pada wanita karena kelainan hormonal. Kadar protein S bebas tidak dipengaruhi oleh usia. Yang terpenting, protein S fungsional yang rendah secara palsu dapat diamati pada pasien dengan faktor V Leiden, suatu kelainan yang mengganggu fungsi protein C. Beberapa uji komersial baru tersedia untuk mendeteksi secara akurat defisiensi protein S pada faktor V Leiden setelah pengenceran plasma uji.[ 18 ],[ 19 ]

Kekurangan protein S diklasifikasikan oleh Masyarakat Internasional Trombosis dan Hemostasis (ISTH) menjadi tiga fenotipe berdasarkan antigen protein S bebas dan total serta aktivitas protein S fungsional, seperti yang dibahas di bagian etiologi.

Defisiensi tipe 2 jarang terjadi. Tipe 1 dan 3 adalah yang paling umum.

Tes protein S total memiliki hasil yang sangat baik tetapi tidak dapat mendeteksi defisiensi protein S tipe 2 dan 3. Uji protein S bebas dapat menjadi alternatif yang berguna, meskipun tidak dapat direproduksi. Pengukuran aktivitas kofaktor APC dapat digunakan sebagai indikator tidak langsung defisiensi protein S, meskipun uji ini memiliki tingkat positif palsu yang tinggi.

Analisis mutasi gen PROS1 mungkin penting dalam diagnosis defisiensi protein S, dan ISTH memelihara daftar mutasi yang terdokumentasi.

Analisis hemostasis (menurut ISTH): Diagnosis mutasi PROS1 dilakukan dengan menggunakan amplifikasi dan analisis sekuensing DNA atau reaksi berantai polimerase (PCR) diikuti dengan elektroforesis gel.

Pengobatan kekurangan protein S

Pasien dengan defisiensi protein C dan S refrakter terhadap natrium heparin dan agen antiplatelet. Namun, pada komplikasi trombotik akut, penggunaan natrium heparin dan kemudian heparin molekular rendah dibenarkan. Plasma beku segar dalam kombinasi dengan natrium heparin digunakan sebagai sumber protein C dan S. Warfarin digunakan untuk jangka waktu lama di luar kehamilan pada trombofilia.

Defisiensi protein S diobati untuk tromboemboli vena akut. Pada pembawa asimtomatik tanpa kejadian trombotik, profilaksis dapat digunakan. Pengobatan trombosis akut sama dengan semua episode akut tromboemboli vena, tergantung pada tingkat keparahan penyakit dan stabilitas hemodinamik. Pengobatan VTE terdiri dari terapi antikoagulan seperti heparin (heparin berat molekul rendah atau heparin tak terfraksinasi), antagonis vitamin K, atau antikoagulan oral langsung (DOAC). Pengobatan heparin awal dapat mencakup heparin tak terfraksinasi intravena atau heparin berat molekul rendah (LMWH) subkutan. Heparin harus diberikan setidaknya selama lima hari, diikuti oleh antagonis vitamin K atau antikoagulan oral langsung (DOAC). [ 20 ]

Pasien dengan defisiensi protein S kongenital biasanya menerima terapi antikoagulan untuk jangka waktu yang lebih lama hingga aktivitas koagulasi telah stabil selama setidaknya dua hari berturut-turut. Antikoagulasi profilaksis dengan warfarin dilanjutkan selama 3–6 bulan setelah kejadian trombotik dan harus diperpanjang pada pasien dengan gangguan perdarahan bersamaan.[ 21 ] Terapi seumur hidup direkomendasikan jika episode trombotik pertama mengancam jiwa atau terjadi di beberapa tempat atau tempat yang tidak biasa (misalnya, vena serebral, vena mesenterika). Antikoagulasi seumur hidup tidak direkomendasikan jika kejadian trombotik dipicu oleh kejadian besar (trauma, pembedahan) dan trombosis tidak mengancam jiwa atau melibatkan beberapa tempat atau tempat yang tidak biasa.

Pengobatan profilaksis juga harus diberikan kepada pasien dengan defisiensi protein S yang terpapar faktor risiko kejadian trombotik, seperti perjalanan udara, operasi, kehamilan, atau periode imobilisasi yang lama. Selama kehamilan, pasien pada trimester pertama atau setelah 36 minggu harus diobati dengan heparin berat molekul rendah daripada warfarin untuk mengurangi risiko perdarahan janin dan ibu.[ 22 ]