Oligofrenia fenilpiruvin atau fenilketonuria

Menurut statistik, satu dari 10-15 ribu bayi baru lahir didiagnosis dengan patologi neurokognitif yang ditentukan secara genetik - oligofrenia fenilpiruvat, yang berkembang karena kelainan bawaan metabolisme asam amino esensial fenilalanin.

Penyakit ini pertama kali diidentifikasi pada tahun 1930-an di Norwegia oleh dokter Ivar Foelling, yang menyebutnya hiperfenilalaninemia. Sekarang patologi ini secara umum disebut fenilketonuria, kode ICD 10-nya adalah E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Penyebab oligofrenia fenilpiruvat

Penyebab genetik oligofrenia fenilpiruvat adalah pewarisan resesif oleh anak dari orang tua yang merupakan pembawa dua alel enzim fenilalanina hidroksilase (fenilalanina-4-monooksigenase) yang bermutasi. Akibatnya, anak tersebut tidak memiliki enzim ini secara keseluruhan atau sebagian, yang diperlukan untuk pemecahan fenilalanina (asam α-amino-β-fenilpropionat proteinogenik) menjadi tirosin [asam 2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanoat].

Ahli genetika telah menetapkan bahwa patogenesis penyakit ini dikaitkan dengan lebih dari 500 mutasi struktural homozigot atau heterozigot yang berbeda pada kromosom 12 - pada gen enzim hati fenilalanin hidroksilase 12q23.2 atau 12q22-q24.1. Mutasi gen tersebut menyebabkan kadar enzim ini, yang diperlukan untuk oksidasi fenilalanin yang terkandung dalam makanan berprotein, menurun hingga 4 kali lipat atau lebih.

Akibatnya, di satu sisi, terjadi penumpukan fenilalanin berlebih dalam darah, yang bersifat racun bagi perkembangan otak. Dalam hal ini, fenilalanin, yang tidak dapat diubah menjadi tirosin, dipecah melalui deaminasi untuk menghasilkan asam fenilpiruvat (asam 2-okso-3-fenilpropionat atau fenilpiruvat). Asam ini, pada gilirannya, diubah menjadi asam fenilasetat (fenilasetat) dan asam fenilaktat (fenilaktat), yang memiliki efek negatif pada sel-sel otak dan sistem saraf pusat.

Di sisi lain, penyebab utama oligofrenia fenilpiruvat (defisiensi kongenital fenilalanina hidroksilase dan akibatnya - kelebihan fenilalanina) menyebabkan penurunan kadar asam amino lain di otak (triptofan, treonina, metionina, valina, isoleusina, leusin), yang sepenuhnya mengganggu proses biosintesis neurotransmitter yang mengirimkan impuls saraf - dopamin dan norepinefrin - dan menyebabkan gangguan progresif pada perkembangan mental dan fisik pada anak-anak.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Gejala oligofrenia fenilpiruvat

Kelebihan fenilalanin dalam tubuh mulai tampak pada bayi, dengan tanda-tanda pertamanya: kelesuan dan rasa kantuk; masalah dalam mengisap; kejang-kejang; muntah-muntah; lesi eksim pada epidermis; bau apek (tikus) pada badan, urin, dan napas (disebabkan oleh meningkatnya kandungan fenilasetat, yang dioksidasi menjadi fenilketon).

Gejala khas oligofrenia fenilpiruvat berikut ini diamati: retardasi pertumbuhan; hiperkinesis otot, tremor atau penurunan tonus otot; serangan psikotik disertai dengan sifat mudah marah dan iritabilitas yang tidak beralasan; penurunan kemampuan intelektual atau retardasi mental.

Anak-anak dengan fenilketonuria juga mengalami hipopigmentasi - warna kulit, rambut, dan mata yang jauh lebih terang dan tipis dibandingkan dengan orang tua mereka. Penyebab langsung dari gejala ini adalah kekurangan tirosin, yang, ketika dioksidasi dalam melanosit epidermis, membentuk pigmen melanin.

Seperti yang dicatat oleh para spesialis di bidang psikiatri anak, gambaran klinis oligofrenia fenilpiruvat bergantung pada tingkat kerusakan sel-sel otak, dan bayi dengan patologi tersebut mungkin tampak normal selama beberapa bulan pertama kehidupan. Jika penyakit tersebut tidak terdeteksi segera setelah lahir, dan anak tersebut tidak menerima perawatan untuk waktu yang lama, maka konsekuensinya adalah: kerusakan otak yang tidak dapat dipulihkan dan komplikasinya dalam bentuk keterbelakangan mental yang parah atau sangat parah (kebodohan atau kebodohan).

Lalu, gejala-gejala oligofrenia fenilpiruvat berikut ini dapat terjadi: perawakan pendek, kelainan kraniofasial (mikrosefali, rahang atas menonjol, gigi renggang, gangguan perkembangan email gigi), peningkatan tonus otot dan refleks tendon, hiperaktif, koordinasi gerakan buruk dan gaya berjalan canggung, peningkatan sifat mudah tersinggung dan masalah perilaku serta neurologis lainnya hingga gangguan mental.

Diagnosis oligofrenia fenilpiruvat

Diagnosis dini oligofrenia fenilpiruvat dan pengobatan yang cepat sangatlah penting, mengurangi risiko timbulnya keterbelakangan mental dari 80-90% menjadi 6-8% (menurut CLIMB – Pusat Informasi Nasional untuk Penyakit Metabolik, Inggris).

Untuk tujuan ini, skrining neonatal untuk fenilketonuria harus dilakukan pada bayi pada hari ketiga hingga keempat setelah kelahiran (dalam keadaan luar biasa antara hari ke-5 dan ke-8) menggunakan tes darah mikrobiologis untuk kandungan fenilalanin – yang disebut tes Guthrie.

Tes biokimia urin untuk fenilpiruvat juga mengungkap fenilketonuria pada bayi baru lahir, tetapi tes ini hanya boleh dilakukan 10-12 hari setelah lahir. Oleh karena itu, standar diagnostik internasional adalah penentuan konsentrasi fenilalanin dalam plasma darah.

Diagnostik instrumental modern yang didasarkan pada teknologi baru seperti spektrometri massa tandem memungkinkan kita mendeteksi banyak kelainan metabolik bawaan yang menyebabkan disabilitas intelektual. Ini memastikan diagnostik diferensial patologi metabolik genetik, termasuk: galaktosemia, ketonuria (kelainan metabolisme leusin, isoleusin, dan valin), homosistinuria, asiduria glutarat, asidemia isovalerik, anemia sel sabit, tirosinemia, hipotiroidisme bawaan, dll.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pengobatan oligofrenia fenilpiruvat

Terapi diet praktis merupakan satu-satunya pengobatan yang efektif untuk oligofrenia fenilpiruvat, yang memungkinkan otak berkembang secara normal. Namun, ketika memulai pengobatan untuk anak-anak di atas tiga atau empat tahun, terapi diet tidak akan menghilangkan gejala patologi yang telah muncul.

Bayi dengan defisiensi fenilalanin hidroksilase tidak dapat mengonsumsi ASI, dan ada formula khusus tanpa fenilalanin untuk mereka - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 dan pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Diet ini tidak mengizinkan konsumsi daging, ikan, unggas, susu, telur, keju, keju cottage, es krim, kacang-kacangan, kacang-kacangan, dan banyak produk lain yang mengandung protein. Kasein hidrolisat digunakan sebagai pengganti makanan untuk produk-produk terlarang guna menjaga keseimbangan protein dalam tubuh - campuran asam amino tanpa fenilalanin yang diekstrak dari protein susu (obat Berlofan atau Ipofenat).

Jika sebelumnya dokter percaya bahwa mengonsumsi campuran tanpa fenilalanin dan mengikuti diet khusus harus dilanjutkan hingga 10 tahun (yaitu, hingga akhir proses mielinisasi otak), sekarang diketahui bahwa menghentikan pengobatan dapat menyebabkan perjalanan oligofrenia fenilpiruvat yang lebih parah dan konsekuensi yang tidak dapat dipulihkan. Sementara pasien yang mengikuti pantangan makanan tidak menunjukkan gejala apa pun.

Saat ini, obat-obatan untuk pengobatan oligofrenia fenilpiruvat (fenilketonuria) diwakili oleh obat Kuvan berdasarkan sapropterin dihidroklorida - pengganti sintetis untuk kofaktor enzim fenilalanin hidroksilase tetrahidrobiopterin (BH4). Tablet Kuvan, dilarutkan dalam air, diminum sekali sehari - di pagi hari, saat makan. Dosis dihitung secara individual - sesuai dengan berat badan pasien (10 mg per kilogram). Efek samping obat ini termasuk keluarnya cairan dari hidung, hidung tersumbat, sakit kepala, nyeri di laring, muntah, diare, dan kadang-kadang - sakit perut. Mengonsumsi obat ini tidak membatalkan diet anti-fenilalanin. Petunjuk penggunaan obat tersebut mencatat bahwa penggunaannya pada anak di bawah usia empat tahun belum diteliti.

Dalam kasus ini, pengobatan oligofrenia fenilpiruvat dilakukan dengan pemantauan konstan kadar fenilalanin dalam darah.

Oligofrenia fenilpiruvat atau fenilketonuria merupakan penyakit keturunan dan tidak dapat dicegah. Namun, saat berencana untuk memiliki anak, pencegahan dapat dilakukan - tes darah enzim dan tes genetik untuk menentukan apakah calon orang tua merupakan pembawa gen mutan. Tes fenilalanin darah juga dapat dilakukan selama kehamilan.

Sebagaimana ditulis dalam Journal of Inherited Metabolic Disease, "prognosis bagi pasien dengan patologi ini, jika tidak diobati, adalah harapan hidup maksimum hingga 30 tahun dalam status penyandang cacat dengan gangguan fungsi otak yang parah (karena kadar fenilalanin dalam darah akan meningkat seiring waktu), dan dengan pengobatan – hingga usia lanjut, dengan pendidikan tinggi dan karier yang sukses."