Penyakit mitokondria karena cacat pada fosforilasi oksidatif

Penyakit mitokondria disebabkan oleh cacat pada transpor elektron dan fosforilasi oksidatif

Frekuensi populasi kelompok penyakit ini adalah 1:10.000 kelahiran hidup, dan penyakit yang disebabkan oleh cacat pada DNA mitokondria sekitar 1:8000.

Penyebab. Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh cacat pada transpor elektron dan fosforilasi oksidatif dicirikan oleh heterogenitas genetik, yang disebabkan oleh dualitas kontrol genetik (DNA nuklir dan mitokondria) dari proses transpor elektron. Sebagian besar kondisi yang disebabkan oleh mutasi nuklir dalam silsilah diwariskan secara resesif autosom, kecuali trikopolistrofi Menkes.

Penyakit-penyakit yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria diwariskan melalui garis ibu (pewarisan sitoplasma). Delesinya, sebagai aturan, ditemukan secara sporadis dalam silsilah. Gangguan interaksi intergenomik - mutasi mitokondria ganda yang dikodekan oleh nukleus dan deplesi (pengurangan jumlah salinan DNA) - dapat memiliki jenis penularan herediter autosomal dominan atau autosomal.

Dalam patogenesis kelompok penyakit ini, peran utama adalah defisiensi enzim kompleks rantai pernapasan, fosforilasi oksidatif, serta defek pada protein mitokondria struktural dan gangguan transpor transmembran protein tertentu yang ditentukan secara genetik. Akibatnya, fungsi seluruh sistem respirasi jaringan terganggu, proses oksidasi-reduksi dalam sel terganggu, dan produk yang kurang teroksidasi terakumulasi dalam mitokondria dan sitoplasma, dan asidosis laktat berkembang.

Gejala. Ciri khas penyakit yang berhubungan dengan defek pada rantai pernapasan dan fosforilasi oksidatif adalah perjalanan penyakit yang progresif dan rentang usia manifestasi gejala klinis yang luas - dari periode neonatal hingga dewasa. Pada periode neonatal atau dalam 3 bulan pertama kehidupan, asidosis laktat kongenital, sindrom Pearson, miopati infantil jinak dan fatal, trikopolistrofi Menkes berkembang, dalam 1-2 tahun kehidupan - penyakit Leigh dan penyakit Alpers. Setelah usia 3 tahun dan seterusnya - sindrom Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropati optik Leber, oftalmoplegia eksternal progresif, miopati mitokondria, ensefalopati mioneurogastrointestinal, dll.

Gejala-gejala berikut muncul pada stadium lanjut penyakit ini: sindrom pernapasan dan neurodistress, perkembangan psikomotorik yang tertunda, kejang, ataksia, oftalmoplegia, penurunan toleransi terhadap aktivitas fisik, sindrom miopatik. Selain itu, tanda-tanda kerusakan pada organ dan sistem lain sering muncul: kardiovaskular (kardiomiopati, gangguan konduksi jantung), endokrin (diabetes melitus dan insipidus, disfungsi tiroid, hipoparatiroidisme), organ penglihatan dan pendengaran (atrofi saraf optik, retinitis pigmen, katarak, gangguan pendengaran), ginjal (gangguan tubulus), hati (pembesaran). Pasien sering mengalami gangguan perkembangan fisik dan seksual.

Tes laboratorium mengungkap tanda-tanda yang merupakan ciri khas penyakit mitokondria - asidosis metabolik, peningkatan kadar asam laktat dan piruvat dalam darah, ketonemia, yang sering terdeteksi hanya setelah pemuatan karbohidrat, penurunan kadar karnitin total, peningkatan ekskresi asam organik dalam urin (asam laktat, asam dikarboksilat, 3-metilglutakonat, asam trikarboksilat dari siklus Krebs, dll.). Terkadang peningkatan kandungan amonia dalam darah dan hipoglikemia dicatat. Pada leukosit atau fibroblas, penurunan aktivitas kompleks enzim rantai pernapasan ditentukan.

Pada biopsi jaringan otot, mikroskop cahaya mengungkap fenomena RRF yang khas dan tanda-tanda histokimia insufisiensi mitokondria (penurunan aktivitas enzim rantai pernapasan). Mikroskopi elektron sering mengungkap mitokondria abnormal dan perubahan jumlahnya.

Kriteria mutlak untuk kerusakan mtDNA adalah deteksi mutasi DNA mitokondria (mutasi titik, delesi tunggal dan ganda, duplikasi, dll.), yang dapat dideteksi menggunakan metode analisis genetik molekuler modern dalam biopsi jaringan otot. Namun, tidak adanya mutasi mitokondria tidak sepenuhnya menyingkirkan diagnosis penyakit mitokondria, karena hal ini mungkin disebabkan oleh adanya mutasi langka pada pasien, kerusakan sel dan jaringan mosaik, dan kemungkinan kerusakan DNA nuklir.

Diagnostik diferensial dilakukan dengan penyakit neuromuskular, miastenia, penyakit gangguan β-oksidasi asam lemak, asidosis organik, kardiomiopati, diabetes melitus, multiple sclerosis, konsekuensi kerusakan perinatal pada sistem saraf, dll.

Pengobatan anak-anak yang menderita penyakit mitokondria yang disebabkan oleh cacat pada transpor elektron dan fosforilasi oksidatif harus multikomponen dengan resep diet yang memadai dan berbagai obat-obatan. Penggunaan gabungan obat-obatan yang secara berbeda memengaruhi berbagai tahap metabolisme energi memiliki efek positif dibandingkan dengan monoterapi dengan obat-obatan individual.

Kekhasan terapi diet adalah pengurangan kandungan karbohidrat dalam makanan hingga 10 g/kg, karena konsumsi tinggi karbohidrat yang mudah dicerna dengan gangguan fungsi rantai pernapasan memperdalam cacat metabolisme energi seluler yang ada.

Untuk memperbaiki proses transportasi elektron yang terganggu, koenzim Q-10 (90-200 mg/hari selama minimal 6 bulan), asam suksinat (5 mg/kg per hari, dalam kursus berkala 3-4 hari dan durasi total 3 bulan) dan sitokrom C (4 ml intramuskular atau intravena setiap hari, 3-4 kursus 10 suntikan per tahun) diresepkan.

Korektor transpor elektron dikombinasikan dengan terapi kofaktor yang meningkatkan reaksi enzimatik metabolisme energi seluler (nikotinamida 60-100 mg/hari, vitamin B1, _B2, _B6 10-20 mg/hari, biotin 1-5 mg/hari), asam tioktik 50-100 mg/hari, preparat levokarnitin 25-30 mg/kg per hari). Untuk mengatasi asidosis, digunakan dimefosfon (30 mg/kg atau 1 ml larutan 15% per 5 kg berat badan 3 kali sehari selama 1 bulan). Antioksidan diresepkan: vitamin E (100-200 mg/hari), asam askorbat (500 mg/hari).

Dengan demikian, saat ini banyak sekali pengalaman telah terkumpul dalam mempelajari patologi mitokondria dan metode untuk mengoreksi disfungsi mitokondria yang teridentifikasi, arah baru telah terbentuk - pengobatan mitokondria, dan informasi yang disajikan dalam bagian ini hanya mencerminkan sebagian kecil dari pengetahuan bidang patologi manusia yang luas. Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab yang mempersulit pengembangan metode yang efektif untuk mendiagnosis dan mengobati penyakit ini, yang khususnya penting untuk praktik pediatrik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]