Sindrom Hiper-IgM yang terkait dengan defisiensi CD40 (HIGM3): gejala, pengobatan

Varian resesif autosomal yang terkait dengan defisiensi CD40 (HIGM3) merupakan bentuk langka sindrom hiper-IgM (HIGM3) dengan tipe pewarisan resesif autosomal, sejauh ini hanya ditemukan pada 4 pasien dari 3 keluarga yang tidak terkait. Molekul CD40 merupakan anggota superfamili reseptor faktor nekrosis tumor, yang diekspresikan secara konstitutif pada permukaan limfosit B, fagosit mononuklear, serat dendritik, dan sel epitel yang diaktifkan.

Sel T yang teraktivasi mengekspresikan CD40L, yang mengikat CD40 pada sel B, memberi sinyal kepada sel B untuk mensintesis protein/enzim yang diperlukan untuk pergantian kelas imunoglobulin dan hipermutasi somatik. Pengikatan CD40 memicu sinyal yang meningkatkan ekspresi B7 oleh sel B. Interaksi B7 dengan molekul permukaan sel T CD28 dan CTLA-4 menghasilkan penyertaan sinyal kostimulasi tambahan untuk aktivasi sel T. Meskipun transduksi sinyal yang dimediasi ligan CD40 pada sel T masih kontroversial, ada bukti eksperimental bahwa kostimulasi sel T setelah interaksi ligan CD40 diperlukan untuk aktivasi sel T langsung melalui fosforilasi protein seluler yang bergantung pada tirosin termasuk PLC-γ.

Namun, pasangan reseptor intraseluler untuk ligan CD40 pada limfosit CD4+ tidak diketahui.

Gejala

Seperti pasien dengan defisiensi ligan CD40, pasien dengan mutasi CD40 mengembangkan penyakit ini pada anak usia dini, dengan manifestasi klinis yang parah, termasuk infeksi oportunistik, kegagalan pertumbuhan, dan perkembangan fisik, yang mengingatkan pada defisiensi imun gabungan. Aktivasi monosit dan sel dendritik yang tidak memadai tanpa adanya CD40 dapat menjelaskan perkembangan infeksi oportunistik pada pasien dengan defisiensi CD40 dan CD40L.

Pasien dengan defisiensi CD40 yang teridentifikasi hingga saat ini tidak memiliki ekspresi CD40 sama sekali pada permukaan limfosit B dan monosit. Stimulasi in vitro limfosit B dengan antibodi anti-CD40 dan IL-10 tidak menginduksi sintesis IgA dan IgG, berbeda dengan bentuk sindrom hiper-IgM terkait kromosom X. Seperti pasien dengan XHIGM, pasien dengan defisiensi CD40 memiliki jumlah limfosit B memori IgD CD27+ yang berkurang.

Perlakuan

Pengobatan meliputi terapi penggantian dengan imunoglobulin intravena setiap 3-4 minggu, profilaksis terhadap infeksi Pneumocystis carinii, dan pemeliharaan status gizi normal. Transplantasi sel punca sumsum tulang kemungkinan kurang efektif karena hanya akan memulihkan ekspresi CD40 pada lini sel yang berasal dari sel punca hematopoietik, yang tidak akan terjadi pada sel lain yang fungsi normalnya juga bergantung pada ekspresi CD40 pada sel tersebut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]