Fact-checked
х

Semua konten iLive ditinjau secara medis atau diperiksa fakta untuk memastikan akurasi faktual sebanyak mungkin.

Kami memiliki panduan sumber yang ketat dan hanya menautkan ke situs media terkemuka, lembaga penelitian akademik, dan, jika mungkin, studi yang ditinjau secara medis oleh rekan sejawat. Perhatikan bahwa angka dalam tanda kurung ([1], [2], dll.) Adalah tautan yang dapat diklik untuk studi ini.

Jika Anda merasa salah satu konten kami tidak akurat, ketinggalan zaman, atau dipertanyakan, pilih dan tekan Ctrl + Enter.

Sindrom limfoproliferatif terkait-X: gejala, diagnosis, pengobatan

Ahli medis artikel

Ahli genetika anak, dokter anak
, Editor medis
Terakhir ditinjau: 07.07.2025

Sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X (XLP) merupakan penyakit keturunan langka yang ditandai dengan gangguan respons imun terhadap virus Epstein-Barr (EBV). XLP pertama kali diidentifikasi pada tahun 1969 oleh David T. Purtilo dkk., yang mengamati sebuah keluarga di mana anak laki-laki meninggal karena mononukleosis infeksiosa. Penyakit tersebut disebut "sindrom Duncan" - sesuai dengan nama keluarga keluarga tersebut. Setelah beberapa waktu, defisiensi imun ini mulai disebut dalam literatur sebagai sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X, dan pada tahun 1998 gen yang menyebabkan penyakit Duncan - SH2D1A (SAP, DSHP) berhasil diidentifikasi.

Patogenesis sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X

EBV termasuk dalam famili virus herpes manusia, virus ini bertahan dalam sel inang sepanjang hidup. Masuknya EBV ke dalam tubuh menyebabkan perkembangan berbagai kondisi, mulai dari pembawaan tanpa gejala hingga perkembangan infeksi EBV yang parah, penyakit limfoproliferatif, dan onkologis.

Partikel virus terdiri dari membran - superkapsid, yang membawa gen kapsid (antigen kapsid virus - VCA dan antigen awal - EA) dan glikoprotein permukaan yang memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel; penanda, termasuk protein yang diperlukan untuk replikasi virus; inti yang mengandung DNA virus, terbungkus dalam membran - nukleokapsid. Salah satu bagian dari protein ini bertanggung jawab untuk masuknya virus ke dalam sel target dan replikasi virus. Tindakan protein virus lainnya ditujukan untuk mengurangi deteksi EBV oleh sistem imun inang selama persistensi laten. Genom virus adalah DNA untai ganda yang terdiri dari sekitar 172 ribu pasangan nukleotida yang mengkode sekitar 100 protein.

Tingkat infeksi EBV di antara populasi rata-rata 90%. Dalam 70% kasus, infeksi terjadi sebelum usia 3 tahun. Pada usia 50 tahun, infeksi EBV mencapai 100%. Kebanyakan orang membawa infeksi secara subklinis atau sebagai sindrom kataral ringan pada masa kanak-kanak dan remaja. Infeksi primer yang dinyatakan secara klinis terjadi terutama dalam bentuk mononukleosis infeksius pada usia 5-15 tahun. Setelah infeksi EBV primer, virus bertahan dalam sel B memori sepanjang hidup.

Pengenalan E8V ke dalam sel-sel sistem imun menyebabkan penerapan serangkaian interaksi kompleks antara protein virus dengan protein seluler, yang hasilnya adalah aktivasi poliklonal limfosit yang ditransformasi oleh virus.

Biasanya, respons imun terhadap infeksi EBV produktif (akut atau reaktivasi laten) dilakukan melalui eliminasi sel B yang terinfeksi virus oleh limfosit T sitotaktik (terutama CD8+) dan sel NK serta aksi antibodi penetral, yang menghambat penyebaran virus di antara sel target.

Aktivasi sel T dan sel NK dimulai dengan interaksi ligan limfosit B yang terinfeksi dengan molekul permukaan yang termasuk dalam superfamili imunoglobulin yang homolog dengan CD2: molekul aktivasi limfosit pensinyalan - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Sebagai hasil dari koneksi SLAM dengan protein terkait SLAM (SAP) dalam sitoplasma sel T, sinyal untuk aktivasi limfosit ditransmisikan. SAP juga diperlukan untuk transmisi sinyal aktivasi dari 2B4 pada sel NK.

Ketika individu dengan cacat pada gen SAP terinfeksi EBV, fenotipe sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X akan terwujud. Pasien tersebut ditandai dengan gangguan aktivasi dan penurunan sitotoksisitas sel CD8+ dan sel NK, serta penurunan sintesis sitokin proinflamasi dan regulatori.

Gejala sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X

Akibat gangguan respons imun yang menyebabkan proliferasi limfosit B yang ditransformasi EBV secara tidak terkendali dan infeksi sel target baru dengan virus, manifestasi klinis dan imunologis XLP muncul. Empat fenotipe XLP yang paling umum telah dijelaskan: mononukleosis infeksiosa yang parah dan seringkali fatal, kondisi limfoproliferatif ganas (limfoma, leukemia - terutama sel B), anemia atau pansitopenia, termasuk yang disebabkan oleh sindrom hemofagositosis yang diinduksi virus, disgammaglobulinemia. Perkembangan vaskulitis limfoid nekrotikans sistemik dengan korioretinitis juga telah dijelaskan. Penyebab perkembangan satu atau beberapa fenotipe XLP belum cukup dipelajari. Kemungkinan besar, kombinasi faktor genetik dan eksternal telah menentukan berbagai manifestasi klinis.

Di antara faktor eksternal, yang paling signifikan untuk pengembangan manifestasi klinis tertentu adalah kontak pasien XLP dengan EBV. Infeksi virus merupakan mekanisme pemicu pembentukan penyakit yang paling parah, berkembang cepat, dan fatal, seperti mononukleosis infeksiosa fulminan, sindrom hemofagositosis. Dalam 10% kasus, fenotipe XLP muncul sebelum infeksi EBV. Sebagai aturan, dalam kasus ini, disgammaglobulinemia dan limfoma berkembang.

Manifestasi XLP yang paling parah adalah mononukleosis infeksiosa fulminan, yang berakibat fatal pada 58% pasien. Pasien mengalami episode demam dengan leukositosis dan munculnya sel mononuklear atipikal, limfadenopati, dan hepatosplenomegali akibat infiltrasi limfosit. Ruam makulopapular, gejala katarak, dan tonsilitis berat dapat diamati. Tingkat keparahan perjalanan penyakit ditentukan oleh kerusakan progresif pada hepatosit dengan pembentukan nekrosis yang luas. Kerusakan pada sel hati dan pembuluh darah terjadi di bawah pengaruh sitokin yang diproduksi oleh limfosit T sitotoksik yang bermigrasi dari sirkulasi. Gagal hati akut yang progresif cepat merupakan penyebab kematian paling umum pada pasien XLP yang telah mengalami mononukleosis infeksiosa.

Sitopenia sebagai kondisi akut pada pasien dengan XLP berkembang lebih jarang. Ini mungkin anemia sel darah merah terisolasi, anemia aplastik atau autoimun. Sitopenia yang paling parah diamati karena perkembangan limfohistiositosis hemofagositosis (HLH) terkait virus, yang merupakan hasil dari ekspansi sel B sumsum tulang, sitotoksisitas sel T, dan sitokinemia. Klinik HLH terkait virus dapat berkembang baik dengan latar belakang mononukleosis infeksius yang parah maupun secara independen. Manifestasi utamanya adalah sitopenia progresif dengan kerusakan pada satu atau lebih kuman hematopoietik, hiperplasia limfohistiositik, dan fagositosis sel darah di sumsum tulang, lebih jarang - di organ lain. Tanpa pengobatan, aktivasi limfohistiositik menyebabkan hasil yang fatal karena komplikasi (infeksi berat, perdarahan, gagal jantung paru) pada hampir 100% kasus.

Disgamaglobulinemia, seperti yang disebutkan di atas, dapat berkembang pada pasien XLP yang positif EBV maupun yang negatif EBV. Jenis hipogamaglobulinemia yang paling umum adalah: penurunan kadar semua imunoglobulin, defisiensi IgA selektif, defisiensi IgA dan IgG dengan kadar IgM normal atau meningkat. Hipergamaglobulinemia lebih jarang terjadi. Defisiensi imun pada pasien XLP bersifat gabungan, yang menyebabkan perkembangan tidak hanya infeksi bakteri yang parah, tetapi juga infeksi jamur, virus, dan oportunistik.

Limfoproliferasi poli dan oligoklonal yang tidak terkontrol pada 30% pasien dengan XLP menyebabkan perkembangan limfoma. Paling sering, ini adalah limfoma non-Hodgkin atau Hodgkin sel B, termasuk sarkoma imunoblastik, yang lebih jarang adalah limfoma sel T dan NK, karsinoma nasofaring dan gastrointestinal, tumor otot polos. Lokalisasi mereka dalam banyak kasus bersifat ekstranodal, sekitar 80% di antaranya berkembang di sudut ileosekal.

Diagnosis XLP sering kali sulit karena polimorfisme gambaran klinis dan kelangkaan penyakit ini. Namun, terkadang prognosis penyakit ini bergantung pada diagnosis dini dan tepat.

Konfirmasi akhir diagnosis XLP adalah deteksi mutasi gen SH2D1A melalui analisis genetik molekuler. Namun, mutasi gen SAP hanya terdeteksi pada 60-70% pasien dengan ciri klinis XLP yang khas dan riwayat keluarga yang positif. Tidak adanya mutasi selama analisis genetik tidak boleh menyingkirkan diagnosis XLP. Saat mempelajari ekspresi SAP pada pasien dengan fenotipe XLP tanpa mutasi yang teridentifikasi dan pada pasien dengan diagnosis yang dikonfirmasi secara genetik, ekspresi SAP rendah atau tidak ada pada kedua kasus. Dengan demikian, kombinasi analisis genetik SH2D1A dan penilaian ekspresi SAP direkomendasikan untuk mendiagnosis penyakit pada pasien dengan fenotipe XLP yang khas dan atipikal.

Diagnosis XLP rumit karena perjalanan penyakitnya yang atipikal, yang dapat disembunyikan di bawah topeng defisiensi imun primer lainnya, HLH primer, hemoblastosis, dan neoplasma ganas lainnya. Paling sering, dengan penurunan kadar satu atau lebih fraksi imunoglobulin yang terkait dengan komplikasi infeksi, penyakit autoimun (sitopenia imun, sindrom hemofagositosis, penyakit autoimun-inflamasi pada saluran pencernaan), proses ganas, dan dengan pengecualian defisiensi imun lainnya dengan cacat dalam produksi antibodi, imunodefisiensi variabel umum (CVID) didiagnosis. Pengujian genetik telah mendiagnosis XLP pada beberapa pasien dengan CVID dan riwayat keluarga. Dengan demikian, analisis gen 5H2D1A harus dilakukan pada semua pasien pria dengan gambaran CVID, terutama jika ada lebih dari satu kasus CVID pada pria dalam satu keluarga.

Pengobatan sindrom limfoproliferatif terkait kromosom X

Tidak ada pendekatan yang seragam untuk pengobatan pasien dengan XLP. Berbagai rejimen profilaksis dapat digunakan jika defek terdeteksi pada tahap praklinis XLP. Pertama-tama, penyakit ini dapat diasumsikan terjadi pada anak laki-laki dengan riwayat keluarga yang khas dan sero- atau PCR-negatif untuk EBV. Asiklovir dapat digunakan sebagai agen profilaksis. Pemberiannya secara dini telah terbukti menghambat replikasi virus di orofaring. Untuk tujuan profilaksis, beberapa penulis merekomendasikan terapi IVIG. Namun, baik asiklovir maupun imunoglobulin intravena tidak mencegah infeksi EBV.

Bila gambaran klinis salah satu fenotipe XLP berkembang, diperlukan terapi khusus. Bila terjadi hipogamaglobulinemia, dianjurkan penggunaan imunoglobulin intravena setiap bulan dalam dosis pemeliharaan, serta terapi antibakteri.

Untuk pengobatan mononukleosis infeksius fulminan, digunakan kombinasi asiklovir dosis tinggi - 500 mg/m2 dan metilprednisolon (hingga 5-6 mg/kg/hari), terapi IVIG dosis tinggi dengan titer antibodi anti-EBV yang tinggi, dan kombinasi terapi IVIG dosis tinggi dengan interferon-alfa. Namun, saat menggunakan kedua rejimen terapi, hanya efek positif jangka pendek yang tercapai.

Jika terjadi sindrom hemofagositosis, pengobatan sesuai dengan protokol HLH-94 direkomendasikan - kombinasi dosis tinggi deksametason dengan etoposide (VP-16) selama 15 bulan, atau sesuai dengan protokol imunosupresi yang diusulkan oleh N. Jabado. Kedua protokol memungkinkan pemantauan aktivasi limfosit-makrofag dalam kerangka XLP dan, selanjutnya, melakukan HSCT.

Untuk pengobatan keganasan yang timbul dalam konteks XLP, protokol terapi antineoplastik standar yang tepat digunakan.

Ramalan

Mengingat prognosis penyakit yang buruk, metode radikal untuk mengobati XLP adalah HSCT sebelum infeksi EBV, tetapi pengalaman dengan transplantasi sangat terbatas.


Portal iLive tidak memberikan saran, diagnosis, atau perawatan medis.
Informasi yang dipublikasikan di portal hanya untuk referensi dan tidak boleh digunakan tanpa berkonsultasi dengan spesialis.
Baca dengan cermat aturan dan kebijakan situs. Anda juga dapat hubungi kami!

Hak Cipta © 2011 - 2025 iLive. Seluruh hak cipta.