Sindrom limfoproliferatif autoimun

Sindrom limfoproliferatif autoimun (ALPS) adalah penyakit yang disebabkan oleh cacat bawaan pada apoptosis yang dimediasi Fas. Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1995, tetapi sejak tahun 1960-an penyakit dengan fenotipe serupa telah dikenal sebagai sindrom CanaLe-Smith.

Penyakit ini ditandai oleh limfoproliferasi non-ganas kronis dan hipergamaglobulinemia, yang dapat dikombinasikan dengan berbagai gangguan autoimun.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenesis

Apoptosis, atau kematian sel fisiologis, merupakan salah satu mekanisme integral untuk menjaga homeostasis tubuh. Apoptosis berkembang sebagai akibat dari aktivasi berbagai mekanisme pensinyalan. Apoptosis yang dimediasi oleh aktivasi reseptor Fas (CD95) selama interaksinya dengan ligan yang sesuai (ligan Fas, FasL) memainkan peran khusus dalam pengaturan sistem hematopoiesis dan sistem imun. Fas terdapat pada berbagai sel hematopoietik; ekspresi reseptor Fas yang tinggi merupakan karakteristik limfosit yang teraktivasi. Fasl diekspresikan terutama oleh limfosit T CD8+.

Aktivasi reseptor Fas melibatkan serangkaian proses intraseluler berurutan yang mengakibatkan disorganisasi inti sel, denaturasi DNA, dan perubahan pada membran sel yang menyebabkan disintegrasinya menjadi sejumlah fragmen tanpa pelepasan enzim lisosomal ke lingkungan ekstraseluler dan tanpa memicu peradangan. Sejumlah enzim yang disebut kaspase, termasuk kaspase 8 dan kaspase 10, berpartisipasi dalam transmisi sinyal apoptosis ke inti sel.

Apoptosis yang dimediasi Fas berperan penting dalam eliminasi sel dengan mutasi somatik, limfosit autoreaktif, dan limfosit yang telah memenuhi perannya dalam respons imun normal. Apoptosis limfosit T yang terganggu menyebabkan perluasan sel T yang diaktifkan, serta apa yang disebut limfosit T negatif ganda yang mengekspresikan reseptor sel T dengan rantai a/b (TCRa/b), tetapi tidak memiliki molekul CD4 maupun CD8. Kematian sel B terprogram yang cacat dikombinasikan dengan peningkatan kadar interleukin 10 (IL-10) menyebabkan hipergammaglobulinemia dan peningkatan kelangsungan hidup limfosit B autoreaktif. Konsekuensi klinis meliputi akumulasi limfosit yang berlebihan dalam darah dan organ limfoid, peningkatan risiko reaksi autoimun, dan pertumbuhan tumor.

Hingga saat ini, beberapa cacat molekuler telah diidentifikasi yang menyebabkan kegagalan apoptosis dan perkembangan ALL. Ini adalah mutasi pada gen Fas, FasL, caspase 8, dan caspase 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gejala sindrom limfoproliferatif autoimun.

ALPS ditandai dengan variabilitas yang besar dalam spektrum manifestasi klinis dan tingkat keparahan perjalanan penyakit, dan usia manifestasi klinis juga dapat berfluktuasi tergantung pada tingkat keparahan gejala. Ada beberapa kasus yang diketahui tentang debut manifestasi autoimun pada usia dewasa, saat ALPS didiagnosis. Manifestasi sindrom limfoproliferatif hadir sejak lahir dalam bentuk peningkatan semua kelompok kelenjar getah bening (perifer, intratoraks, intra-abdominal), peningkatan ukuran limpa, dan sering kali hati. Ukuran organ limfoid dapat berubah selama hidup, terkadang peningkatannya dicatat dengan infeksi interkuren. Kelenjar getah bening memiliki konsistensi normal, terkadang padat; tidak nyeri. Ada beberapa kasus manifestasi parah sindrom hiperplastik yang diketahui, meniru limfoma, dengan peningkatan kelenjar getah bening perifer, yang menyebabkan deformasi leher, hiperplasia kelenjar getah bening intratoraks hingga perkembangan sindrom kompresi dan gagal napas. Infiltrat limfoid di paru-paru telah dijelaskan. Namun, dalam banyak kasus, manifestasi sindrom hiperplastik tidak begitu dramatis dan tidak disadari oleh dokter dan orang tua. Tingkat splenomegali juga sangat bervariasi.

Tingkat keparahan penyakit ini terutama ditentukan oleh manifestasi autoimun yang dapat berkembang pada usia berapa pun. Paling sering, berbagai hemopati imun ditemui - neutropenia, trombositopenia, anemia hemolitik, yang dapat dikombinasikan dalam bentuk sitopenia dua dan tiga baris. Episode tunggal sitopenia imun dapat terjadi, tetapi sering kali kronis atau berulang.

Manifestasi autoimun lain yang lebih jarang dapat mencakup hepatitis autoimun, artritis, sialadenitis, penyakit radang usus, eritema nodosum, pannikulitis, uveitis, dan sindrom Guiltain-Barre. Selain itu, berbagai ruam kulit, terutama urtikaria, subfebris, atau demam tanpa hubungan dengan proses infeksi dapat diamati.

Pasien dengan sindrom limfoproliferatif autoimun memiliki insiden tumor ganas yang lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Kasus hemoblastosis, limfoma, dan tumor padat (karsinoma hati dan lambung) telah dijelaskan.

[ 8 ]

Formulir

Pada tahun 1999, klasifikasi kerja sindrom limfoproliferatif autoimun diusulkan berdasarkan jenis cacat apoptosis:

• ALP5 0 - defisiensi CD95 lengkap, akibat mutasi null homozigot (mutasi nuLl homozigot) pada gen Fas/CD95;
• ALPS I - cacat dalam transduksi sinyal melalui reseptor Fas.
  • Dalam kasus ini, ALPS la merupakan konsekuensi dari cacat pada reseptor Fas (mutasi heterozigot pada gen Fas);
  • ALPS lb merupakan konsekuensi dari cacat pada ligan Fas (FasL) yang dikaitkan dengan mutasi pada gen yang sesuai - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic adalah hasil mutasi homozigot yang baru diidentifikasi pada gen FA5LG/CD178;
• ALPS II - cacat pada transmisi sinyal intraseluler (mutasi pada gen caspase 10 - ALPS IIa, pada gen caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - cacat molekuler tidak teridentifikasi.

Jenis pewarisan

ALPS tipe 0, defisiensi CD95 yang lengkap, telah dijelaskan hanya pada beberapa pasien. Karena anggota keluarga heterozigot tidak memiliki fenotipe ALPS, pola pewarisan resesif autosom telah diusulkan. Namun, data yang tidak dipublikasikan dari keluarga dengan ALPS tipe 0 tidak sepenuhnya konsisten dengan asumsi ini. Para ilmuwan telah menemukan bahwa banyak, jika tidak semua, mutasi bersifat dominan, dan ketika homozigot, mutasi tersebut mengakibatkan fenotipe penyakit yang lebih parah.

Pada ALPS tipe I, pola pewarisannya adalah dominan autosomal, dengan penetrasi yang tidak lengkap dan ekspresivitas yang bervariasi. Secara khusus, pada ALPS1a, kasus homozigositas atau heterozigositas gabungan telah dijelaskan, di mana berbagai mutasi gen Fas ditentukan pada kedua alel. Kasus-kasus ini ditandai dengan perjalanan penyakit yang parah dengan manifestasi prenatal atau neonatal (hidrops janin, hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia). Selain itu, ditemukan korelasi antara tingkat keparahan gejala klinis dan jenis mutasi pada gen Fas; perjalanan penyakit yang lebih parah merupakan karakteristik mutasi pada domain intraseluler. Secara total, lebih dari 70 pasien dengan ALPS la telah dijelaskan di seluruh dunia. Mutasi FasL pertama kali dijelaskan pada pasien dengan manifestasi klinis lupus eritematosus sistemik dan limfoproliferasi kronis. Mutasi ini dikategorikan sebagai ALPS lb, meskipun fenotipenya tidak sepenuhnya memenuhi kriteria untuk sindrom limfoproliferatif autoimun klasik (sel T negatif ganda dan splenomegali tidak ada). Mutasi homozigot pertama A247E pada gen FasL (domain ekstraseluler) baru-baru ini dijelaskan, pada tahun 2006, oleh Del-Rey M et al. pada pasien dengan ALPS non-mematikan, yang menunjukkan peran penting domain terminal FasL C0OH dalam interaksi Fas/FasL. Penulis mengusulkan untuk memasukkan subkelompok ALPS Ic dalam klasifikasi sindrom limfoproliferatif autoimun saat ini.

ALPS tipe II diwariskan secara resesif autosomal, dan banyak pasien dengan jenis penyakit ini memiliki ALPS klinis dan imunologis yang khas, termasuk gangguan apoptosis yang dimediasi Fas, yang dalam pelaksanaannya melibatkan kaspase 8 (terlibat dalam tahap awal pensinyalan antar sel pada tingkat interaksi TCR dan BCR) dan kaspase 10 (terlibat dalam kaskade apoptosis pada tingkat semua reseptor yang diketahui yang menginduksi apoptosis limfosit).

Lebih dari 30 pasien memiliki gambaran klinis ALPS sedang, termasuk hipergammaglobulinemia dan peningkatan kadar sel T negatif ganda dalam darah, dan limfosit aktif dari pasien dengan ALPS tipe III (sebutan untuk sindrom ini) menunjukkan aktivasi normal jalur yang dimediasi Fas secara in vitro, dan tidak ditemukan cacat molekuler. Ada kemungkinan bahwa penyakit ini disebabkan oleh gangguan pada jalur apoptotik lainnya, seperti yang dimediasi oleh Trail-R, DR3, atau DR6. Yang menarik adalah pengamatan oleh R. Qementi terhadap mutasi N252S pada gen perforin (PRF1) pada pasien dengan ALPS tipe III, yang mengalami penurunan aktivitas NK yang signifikan. Penulis mencatat bahwa perbedaan signifikan antara frekuensi deteksi N252S pada pasien dengan ALPS (2 dari 25) dan frekuensi deteksinya pada kelompok kontrol (1 dari 330) menunjukkan hubungannya dengan perkembangan ALPS pada populasi Italia. Di sisi lain, F. Rieux-Laucat mencatat bahwa ia mendeteksi varian mutasi PRF1 ini pada 18% individu sehat dan pada 10% pasien dengan ALPS (data tidak dipublikasikan). Selain itu, bersama dengan polimorfisme N252S, ia menemukan mutasi gen Fas pada pasien dengan ALPS dan ayahnya yang sehat, yang menurut F. Rieux-Laucat, menunjukkan non-patogenisitas mutasi heterozigot N252S pada gen perforin, yang dijelaskan sebelumnya oleh R. Qementi pada pasien dengan ALPS (mutasi Fas) dan limfoma sel besar B. Dengan demikian, pertanyaan tentang penyebab ALPS tipe III masih terbuka hingga saat ini.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik sindrom limfoproliferatif autoimun.

Salah satu tanda sindrom limfoproliferatif dapat berupa limfosit absolut dalam darah tepi dan sumsum tulang. Kandungan limfosit meningkat karena limfosit B dan T, dalam beberapa kasus - hanya karena salah satu subpopulasi,

Peningkatan kandungan limfosit negatif ganda dengan fenotipe CD3+CD4-CD8-TCRa/b dalam darah tepi merupakan ciri khas. Sel-sel yang sama ini ditemukan di sumsum tulang, kelenjar getah bening, dan infiltrat limfosit di organ.

Penurunan ekspresi CD95 (reseptor Fas) pada limfosit bukanlah kriteria diagnostik untuk sindrom limfoproliferatif autoimun, karena kadarnya mungkin tetap dalam kisaran normal pada beberapa cacat Fas dengan mutasi pada domain intraseluler, serta pada ALPS tipe II dan III.

Tanda khas sindrom limfoproliferatif autoimun adalah hiperimunoglobulinemia, yang disebabkan oleh peningkatan kadar semua kelas imunoglobulin dan masing-masing kelas. Tingkat peningkatannya dapat bervariasi.

Terdapat beberapa kasus sindrom limfoproliferatif autoimun dengan hipoimunoglobulinemia yang sifatnya tidak jelas. Defisiensi imun lebih umum terjadi pada pasien dengan ALPS IIb, meskipun juga telah dijelaskan pada ALPS tipe 1a.

Pasien mungkin memiliki berbagai autoantibodi: antibodi terhadap sel darah, ANF, antibodi terhadap DNA asli, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodi terhadap faktor koagulasi VIII.

Kadar trigliserida serum yang tinggi telah dilaporkan pada pasien dengan sindrom limfoproliferatif autoimun; hipertrigliseridemia diduga terjadi akibat peningkatan produksi sitokin yang memengaruhi metabolisme lipid, khususnya faktor nekrosis tumor (TNF). Peningkatan kadar TNF yang signifikan ditemukan pada sebagian besar pasien dengan sindrom limfoproliferatif autoimun. Pada beberapa pasien, kadar hipertrigliseridemia berkorelasi dengan perjalanan penyakit, meningkat selama eksaserbasi.

Kebutuhan untuk diagnosis banding dengan limfoma ganas menentukan indikasi untuk biopsi terbuka kelenjar getah bening. Pemeriksaan morfologi dan imunohistokimia kelenjar getah bening menunjukkan hiperplasia zona parakortikal dan, dalam beberapa kasus, folikel, infiltrasi oleh limfosit T dan B, imunoblas, sel plasma. Dalam beberapa kasus, ditemukan histiosit. Struktur kelenjar getah bening biasanya dipertahankan, dalam beberapa kasus dapat agak terhapus karena infiltrasi seluler campuran yang nyata.

Pada pasien yang telah menjalani splenektomi untuk hematopati imun kronis, infiltrasi limfoid campuran terdeteksi, termasuk sel-sel populasi ganda-negatif.

Metode khusus untuk mendiagnosis sindrom limfoproliferatif autoimun adalah studi apoptosis sel mononuklear perifer (PMN) pasien secara in vitro, dengan induksi oleh antibodi monoklonal terhadap reseptor Fas. Pada ALPS, tidak ada peningkatan jumlah sel apoptosis saat PMN diinkubasi dengan antibodi anti-FasR.

Metode diagnostik molekuler ditujukan untuk mengidentifikasi mutasi pada gen Fas, caspase 8, dan caspase 10. Jika hasil apoptosis PMN normal dan ada gambaran fenotip ALPS, studi gen FasL diindikasikan.

[ 11 ], [ 12 ]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding sindrom limfoproliferatif autoimun dilakukan dengan penyakit berikut:

• Penyakit menular (infeksi virus, tuberkulosis, leishmaniasis, dll.)
• Limfoma ganas.
• Limfohistiositosis hemofagositosis.
• Penyakit penyimpanan (penyakit Gaucher)
• Sarkoidosis.
• Limfadenopati pada invasi jaringan ikat sistemik.
• Keadaan imunodefisiensi lainnya (imunodefisiensi variabel umum, sindrom Wiskott-Aldrich).

Pengobatan sindrom limfoproliferatif autoimun.

Pada sindrom limfoproliferatif terisolasi, terapi biasanya tidak diperlukan, kecuali pada kasus hiperplasia berat dengan sindrom kompresi mediastinum, perkembangan infiltrat limfoid pada organ. Dalam kasus ini, terapi imunosupresif digunakan (glukokortikoid, siklosporin A, siklofosfamid),

Pengobatan komplikasi autoimun dilakukan sesuai dengan prinsip umum terapi penyakit terkait - dalam kasus hemopati, (metil)prednisolon diresepkan dengan dosis 1-2 mg/kg, atau dalam mode terapi pulsa dengan transisi berikutnya ke dosis pemeliharaan; dalam kasus efek tidak mencukupi atau tidak stabil, kombinasi kortikosteroid dengan imunosupresan lain digunakan, misalnya: mikofenolat mofetil, siklosporin A, azatioprin, antibodi monoklonal terhadap anti-CD20 (rituximab). Terapi dengan dosis tinggi imunoglobulin intravena (IVIG), sebagai suatu peraturan, memberikan efek yang tidak memuaskan atau tidak stabil. Karena kecenderungan perjalanan kronis atau berulang, terapi jangka panjang dengan dosis pemeliharaan diperlukan, yang dipilih secara individual. Dalam kasus efek terapi obat yang tidak mencukupi, kebutuhan akan dosis obat yang tinggi, splenektomi mungkin efektif.

Dalam kasus penyakit yang parah atau diprediksi adanya perkembangan penyakit, transplantasi sel punca hematopoietik diindikasikan, namun, pengalaman dengan transplantasi pada sindrom limfoproliferatif autoimun terbatas di seluruh dunia.

Ramalan cuaca

Prognosis bergantung pada tingkat keparahan penyakit, yang paling sering ditentukan oleh tingkat keparahan manifestasi autoimun. Pada hemopati berat yang resistan terhadap terapi, kemungkinan besar hasilnya tidak baik.

Seiring bertambahnya usia, keparahan sindrom limfoproliferatif dapat menurun, tetapi ini tidak mengesampingkan risiko manifestasi komplikasi autoimun yang parah. Dalam kasus apa pun, prognosis yang memadai membantu mengembangkan pendekatan terapi yang optimal untuk setiap pasien.

[ 13 ]