Sindrom disregulasi imun, poliendokrinopati, enteropati (IPEX)

Imunodisregulasi, Poliendokrinopati, dan Enteropati (Terkait-X - IPEX) adalah kelainan langka dan parah. Penyakit ini pertama kali dideskripsikan lebih dari 20 tahun yang lalu dalam sebuah keluarga besar yang teridentifikasi memiliki pewarisan terkait jenis kelamin.

Patogenesis sindrom disfungsi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati dan enteropati

Telah ditunjukkan bahwa IPEX berkembang sebagai akibat dari gangguan regulasi fungsi sel CD4+ dalam bentuk peningkatan aktivitas sel T dan hiperproduksi sitokin. Model IPEX adalah tikus "Scurfy" (sf). Penyakit pada tikus tersebut terkait kromosom X dan ditandai dengan lesi kulit, keterlambatan perkembangan, anemia progresif, trombositopenia, leukositosis, limfadenopati, hipogonadisme, infeksi, diare, pendarahan usus, cachexia, dan kematian dini. Studi imunologi telah mengungkapkan peningkatan aktivitas sel CD4+, hiperproduksi sitokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, dan TNF-a). Pada tahun 2001, mutasi pada gen f0xp3 terdeteksi pada tikus. Gen ini mengkode protein scurfin, yang terlibat dalam regulasi transkripsi gen.

Gen f0xp3 yang bertanggung jawab atas perkembangan IPEX dipetakan ke Xp11.23-Xq13.3 di dekat gen WASP. Gen ini secara khusus diekspresikan oleh sel T regulator CD4+CD25+. Mutasi pada gen ini telah diidentifikasi pada pasien dengan IPEX.

Biasanya, sel T dan B autoreaktif mengalami eliminasi cepat selama pematangan. Bersama dengan mekanisme pasif toleransi diri, sel T CD4+ regulator (sel T) berpartisipasi dalam proses ini, mempertahankan toleransi diri perifer dengan menekan aktivasi dan perluasan limfosit T autoreaktif. Sebagian besar sel T CD4+ secara konstitusional mengekspresikan CD25.

Gen F0xp3 yang mengkode protein scurfin, yang menghambat transkripsi, secara spesifik diekspresikan pada sel T CD25+ CD4+ di timus dan perifer. Sel T CD25+ CD4+ merupakan populasi limfosit yang matang secara fungsional yang mengenali berbagai macam antigen "diri" dan "asing". Tidak adanya sel T di timus menyebabkan perkembangan penyakit autoimun. Telah ditunjukkan bahwa sel T CD25+ CD4+ dalam darah perifer mengekspresikan f0xp3 dan mampu menekan aktivasi dan perluasan sel T lainnya. Aktivasi sel T CD25- CD4+ melalui stimulasi TCR menginduksi ekspresi f0xp3, dan sel T CD25- CD4+ f0xp3+ memiliki aktivitas supresif yang sama dengan sel T CD25+ CD4+. Sel CD25- Tr dapat menjadi CD25+ setelah stimulasi antigen.

Gejala sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati, dan enteropati

Gejala utama sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati, dan enteropati adalah endokrinopati, enteropati negatif celiac, eksim, anemia hemolitik autoimun. Manifestasi klinis biasanya berkembang pada periode perinatal atau bulan-bulan pertama kehidupan. Kasus-kasus terisolasi dari "onset lambat" IPEX (setelah tahun pertama kehidupan dan bahkan pada orang dewasa) telah dijelaskan.

Biasanya, gejala pertama sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati, dan enteropati adalah diabetes melitus tipe 1 dan enteropati, yang ditandai dengan diare sekretori atau ileus. Pada pasien diabetes, meskipun menggunakan insulin, sulit untuk mencapai keadaan euglikemia. Penyebab diabetes pada IPEX adalah kerusakan sel-sel islet akibat peradangan, dan bukan agenesisnya, seperti yang diasumsikan sebelumnya. Diare terkadang terjadi sebelum dimulainya pemberian makanan, dan selalu meningkat seiring dengan pemberian makanan, yang sering kali menyebabkan ketidakmungkinanan pemberian nutrisi enteral. Penggunaan diet agliadin dalam banyak kasus tidak efektif. Diare sering kali disertai dengan pendarahan usus.

Gejala klinis lain dari sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati, dan enteropati terjadi terutama pada pasien berusia di atas tiga tahun. Seperti disebutkan di atas, gejala tersebut meliputi eksim (dermatitis eksfoliatif atau atopik), trombositopenia, anemia hemolitik Coombs-positif, neutropenia autoimun, limfadenopati, hipotiroidisme. Pada pasien tanpa diabetes melitus, poliartritis, asma, kolitis ulseratif, glomerulonefropati membranosa, dan nefritis interstisial, sarkoidosis, polineuropati perifer sering kali terjadi.

Manifestasi infeksi (sepsis, termasuk sepsis terkait kateter, peritonitis, pneumonia, artritis septik) tidak selalu merupakan komplikasi dari terapi imunosupresif. Patogen utama infeksi adalah Enterococcus dan Staphylococcus aureus. Penyebab peningkatan kerentanan terhadap infeksi mungkin adalah disregulasi imun dan/atau neutropenia. Adanya enteropati dan lesi kulit berkontribusi terhadap infeksi.

Kegagalan pertumbuhan dapat dimulai sebelum lahir, dan cachexia merupakan ciri umum sindrom IPEX. OCA berkembang karena beberapa penyebab: enteropati, diabetes melitus yang tidak terkontrol dengan baik, peningkatan pelepasan sitokin.

Penyebab kematian yang paling umum pada pasien adalah pendarahan, sepsis, diare yang tidak terkontrol, dan komplikasi diabetes. Kematian sering dikaitkan dengan vaksinasi, infeksi virus, dan efek imunostimulasi eksogen lainnya.

Temuan laboratorium sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati dan enteropati

Rasio CD4+/CD8+ dari subset limfosit T darah tepi normal pada sebagian besar pasien. Jumlah sel T HLA-DR+ dan CD 25+ meningkat. Respons proliferatif limfosit terhadap mitogen sedikit berkurang atau normal. Stimulasi limfosit dengan mitogen in vitro menyebabkan peningkatan ekspresi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dan penurunan ekspresi INF-y. Pada sebagian besar pasien, konsentrasi imunoglobulin serum IgA, IgG dan IgM normal, hanya dalam kasus terisolasi hipogamaglobulinemia, penurunan produksi antibodi spesifik setelah vaksinasi, dan penurunan aktivitas proliferatif sel T terdeteksi. Konsentrasi IgE meningkat. Eoinofilia sering terdeteksi. Autoantibodi ditemukan pada sebagian besar pasien; ini adalah antibodi terhadap sel pulau pankreas, insulin, dekarboksilase asam glutamat (GAD), otot polos, eritrosit, epitel usus, gliadin, antigen ginjal, hormon tiroid, dan keratinosit.

Pemeriksaan histologis menunjukkan atrofi mukosa usus, infiltrasi lamina propria dan lapisan submukosa oleh sel-sel inflamasi. Infiltrasi inflamasi terdapat di banyak organ. Di pankreas - fokus inflamasi dan penurunan jumlah atau tidak adanya sel-sel islet; di hati - kolestasis dan degenerasi lemak; di kulit - infiltrasi oleh sel-sel imun dan perubahan karakteristik displasia psoriatis; di ginjal - nefritis tubulointerstitial, aplasia tubular fokal, glomerulopati membranosa dan endapan imun granular di membran dasar glomerulus dan tubulus.

Pengobatan sindrom disregulasi imun terkait kromosom X, poliendokrinopati dan enteropati

Terapi imunosupresif kronis, termasuk siklosporin A, takrolimus, kortikosteroid, infliximab, dan rituximab, memiliki efek positif pada beberapa pasien. Penggunaan takrolimus jangka panjang terbatas karena toksisitasnya. Dalam kebanyakan kasus, meskipun sudah diobati, penyakit ini terus berkembang dengan stabil.

Transplantasi sel punca hanya dilakukan pada beberapa pasien, dan hasil yang tersedia tidak memungkinkan kita menilai efektivitasnya dalam sindrom IPEX.