Sistitis interstisial

Sistitis interstisial merupakan sindrom klinis yang gejala utamanya dianggap sebagai nyeri panggul kronis, sering buang air kecil yang menyakitkan, keinginan mendesak dan nokturia (dengan adanya urin steril). Pada sebagian besar pasien, tanpa adanya ulkus Hunner, yang merupakan ciri khas penyakit ini, diagnosis ini merupakan pengecualian.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Mengingat kompleksitas dan ambiguitas kriteria diagnostik, studi epidemiologi menjadi sangat sulit. Menurut Oravisto, di Finlandia pada tahun 1975 insiden sistitis interstisial pada wanita adalah 18,1 kasus per 100.000; insiden gabungan pria dan wanita adalah 10,6 per 100.000. Sistitis interstisial parah didiagnosis pada 10% pasien. Pada tahun 1989, sebuah studi populasi di Amerika Serikat menemukan 43.500 pasien dengan diagnosis sistitis interstisial yang dikonfirmasi. Beberapa saat kemudian, pada tahun 1990, Held mendiagnosis 36,6 kasus penyakit per 100.000. Pada tahun 1995, di Belanda, 8 hingga 16 kasus sistitis interstisial ditemukan per 100.000 populasi. Namun, tidak ada data tentang prevalensinya di negara kita.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Penyebab sistitis interstisial

Faktor risiko untuk berkembangnya sistitis interstisial meliputi intervensi bedah dalam ginekologi, kebidanan, kolitis spastik, sindrom iritasi usus besar, artritis reumatoid, asma bronkial, reaksi alergi terhadap obat-obatan, autoimun dan beberapa penyakit lainnya.

Dengan demikian, meskipun terdapat berbagai teori tentang perkembangan sistitis interstisial (gangguan permeabilitas sel urotelial, mekanisme autoimun, predisposisi genetik, faktor neurogenik dan hormonal atau paparan zat beracun), etiologi dan patogenesisnya tidak diketahui. Dalam hal ini, pengobatan kategori pasien ini merupakan tugas yang rumit, dan dari sekian banyak obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit ini, tidak ada yang 100% efektif.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gejala sistitis interstisial

Gejala utama sistitis interstisial adalah nyeri di daerah panggul dan sering buang air kecil (hingga seratus kali sehari tanpa inkontinensia) dan berlanjut di malam hari, yang menyebabkan ketidaksesuaian sosial pasien: 60% pasien menghindari hubungan seksual; jumlah bunuh diri di antara pasien dua kali lebih tinggi daripada populasi umum.

Sistitis interstisial adalah salah satu penyebab nyeri panggul kronis pada wanita dan prostatitis abakteri kronis atau prostatodynia pada pria.

Teori multifaktorial tentang perubahan dinding kandung kemih pada pasien dengan sistitis interstisial telah diadopsi, yang meliputi perubahan pada permukaan urothelium dan matriks ekstraseluler, peningkatan permeabilitas urothelium, pengaruh sel mast, dan perubahan pada persarafan aferen dinding kandung kemih (mekanisme neuroimun).

Formulir

Ulkus adalah retakan, sering kali ditutupi fibrin, yang menembus ke dalam lamina propria, tetapi tidak lebih dalam dari lapisan otot. Infiltrat inflamasi yang terdiri dari limfosit dan sel plasma terjadi di sekitar ulkus. Lesi ulseratif kandung kemih pada sistitis interstisial harus dibedakan dari cedera radiasi, tuberkulosis, dan tumor kandung kemih serta organ panggul.

Hanya adanya ulkus Hunner pada kandung kemih yang dianggap sebagai indikasi untuk perawatan endoskopi (TUR, koagulasi, reseksi laser transuretral).

Bila kapasitas kandung kemih menurun, disertai gangguan urodinamik saluran kemih bagian atas, maka dilakukan berbagai jenis operasi plastik usus augmentasi atau sistektomi disertai operasi plastik penggantian kandung kemih.

Hasil penelitian multisenter telah membuktikan bahwa monoterapi tidak dapat digunakan dalam pengobatan sistitis interstisial (sindrom kandung kemih yang nyeri). Hanya terapi kompleks berdasarkan karakteristik individu pasien, penggunaan obat-obatan dengan efektivitas yang terbukti, yang memengaruhi hubungan patogenesis penyakit yang diketahui dapat berhasil. Jadi, meskipun berbagai obat yang digunakan untuk mengobati sistitis interstisial, tidak ada satu pun yang dapat dianggap sepenuhnya efektif.

Diperlukan studi acak terkontrol plasebo multisenter untuk memutuskan apakah satu atau beberapa metode pengobatan tepat. Dan seperti yang dikatakan Hanash dan Pool tentang sistitis interstisial pada tahun 1969: "... penyebabnya tidak diketahui, diagnosisnya sulit, dan pengobatannya bersifat paliatif, efeknya hanya bertahan sebentar."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostik sistitis interstisial

Tahapan utama diagnostik sistitis interstisial: analisis keluhan pasien (termasuk berbagai jenis kuesioner - Skala Gejala Pasien Nyeri Panggul dan Urgensi/Frekuensi), data pemeriksaan, sistoskopi (adanya ulkus Hunner, glomerulasi) dan UDI; tes kalium, pengecualian penyakit lain pada saluran kemih bagian bawah, yang terjadi dengan gambaran klinis yang serupa.

Kriteria NIH/NIDDK untuk diagnosis sistitis interstisial

Kriteria pengecualian	Faktor positif	Kriteria Inklusi
Usia di bawah 18 tahun; Tumor kandung kemih; Batu ureter, kandung kemih; Sistitis tuberkulosis; Sistitis bakteri; Sistitis pasca radiasi, Radang vagina; Tumor genital; Herpes genital; Divertikulum uretra; Frekuensi buang air kecil kurang dari 5 kali per jam; Nokturia kurang dari 2 kali; Durasi penyakit kurang dari 12 bulan	Nyeri pada kandung kemih saat penuh, yang mereda saat buang air kecil. Nyeri terus-menerus di daerah panggul, di atas pubis, di perineum, vagina, uretra. Kapasitas sistometri kandung kemih kurang dari 350 ml, tidak ada ketidakstabilan detrusor. Glomerulasi dalam sistoskopi	Adanya ulkus Hunner di kandung kemih

Berdasarkan gambaran sistoskopi, dibedakan menjadi dua bentuk sistitis interstisial: ulseratif (berkembangnya ulkus Hunner), yang terjadi pada 6-20% kasus, dan non-ulseratif, yang lebih sering terdeteksi.

Seperti yang telah disebutkan di atas, salah satu teori perkembangan sistitis interstisial dianggap sebagai kerusakan pada lapisan glikosaminoglikan. Uji kalium yang digunakan dalam diagnosis penyakit ini menunjukkan adanya peningkatan permeabilitas urothelium terhadap kalium, yang pada gilirannya menyebabkan terjadinya nyeri hebat pada kandung kemih saat kalium dimasukkan. Perlu dicatat bahwa uji ini memiliki spesifisitas yang rendah, dan hasil negatif tidak menyingkirkan adanya sistitis interstisial pada pasien.

Metodologi untuk melakukan uji kalium

• Solusi 1: 40 ml air steril. Dalam waktu 5 menit, pasien menilai rasa sakit dan adanya keinginan untuk buang air kecil menggunakan sistem 5 poin.
• Larutan 2: 40 ml kalium klorida 10% dalam 100 ml air steril. Dalam waktu 5 menit, pasien menilai nyeri dan adanya keinginan mendesak untuk buang air kecil menggunakan sistem 5 poin.

Korelasi antara uji kalium positif dan skor skala PUF selama uji kalium

Skor skala PUF	Hasil tes positif, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Karena peningkatan tanda-tanda penyakit yang bersifat intermiten dan progresif, serta gejala yang tidak spesifik, yang mungkin disebabkan oleh penyakit ginekologi dan urologi lainnya, mendiagnosis sistitis interstisial cukup sulit.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Pengobatan sistitis interstisial

Prinsip pengobatan sistitis interstisial:

• pemulihan integritas urothelium;
• pengurangan aktivasi neurogenik;
• penekanan rangkaian reaksi alergi.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, jenis utama pengobatan konservatif untuk sistitis interstisial dibagi menjadi tiga kategori:

• Obat-obatan yang secara langsung atau tidak langsung mengubah fungsi saraf: analgesik narkotik atau non-narkotik, antidepresan, antihistamin, obat antiinflamasi, antikolinergik, antispasmodik;
• metode sitodestruktif yang menghancurkan sel-sel payung kandung kemih dan menyebabkan remisi setelah regenerasinya: hidrobougienage kandung kemih, instillasi dimetil sulfoksida, perak nitrat;
• Metode sitoprotektif yang melindungi dan memulihkan lapisan musin di kandung kemih. Obat-obatan ini meliputi polisakarida: natrium heparin, natrium pentosan polisulfat, dan mungkin asam hialuronat.

Asosiasi Urologi Eropa telah mengembangkan tingkat bukti dan rekomendasi untuk pengobatan sistitis interstisial (sindrom kandung kemih yang nyeri).

• Tingkatan bukti:
  • 1a - data dari meta-analisis atau uji coba acak;
  • 1c - data dari setidaknya satu studi acak;
  • 2a - satu studi terkontrol yang dirancang dengan baik tanpa pengacakan;
  • 2c - satu studi terorganisir dengan baik dari jenis lain;
  • 3 penelitian non-eksperimental (penelitian komparatif, serangkaian pengamatan);
  • 4 - komite ahli, pendapat ahli.
• Tingkat rekomendasi:
• A - Rekomendasi klinis didasarkan pada penelitian berkualitas tinggi, termasuk setidaknya satu uji coba acak:
• B - rekomendasi klinis didasarkan pada penelitian tanpa pengacakan;
• C - kurangnya studi klinis yang berlaku dengan kualitas yang memadai.

Pengobatan sistitis interstisial: penggunaan antihistamin

Histamin adalah zat yang dilepaskan oleh sel mast dan menyebabkan timbulnya rasa nyeri, vasodilatasi, dan hiperemia. Secara umum diterima bahwa infiltrasi dan aktivasi sel mast merupakan salah satu dari banyak kaitan dalam patogenesis sistitis interstisial. Teori ini menjadi dasar penggunaan antihistamin dalam pengobatan sistitis interstisial.

Hidroksizin merupakan antagonis reseptor histamin-1 trisiklik piperazina. TS Theoharides dkk. adalah yang pertama kali melaporkan kemanjurannya pada dosis 25-75 mg per hari pada 37 dari 40 pasien dengan sistitis interstisial.

Simetidin merupakan penghambat reseptor H2. Khasiat klinis simetidin (400 mg dua kali sehari) telah terbukti dalam studi prospektif acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada 34 pasien dengan sistitis interstisial non-ulkus. Penurunan signifikan dalam keparahan gambaran klinis diperoleh pada kelompok pasien yang menerima pengobatan (dari 19,7 menjadi 11,3) dibandingkan dengan plasebo (19,4 menjadi 18,7). Nyeri di atas pubis dan nokturia merupakan gejala yang berkurang pada sebagian besar pasien.

Perlu dicatat bahwa tidak ada perubahan pada mukosa kandung kemih yang terdeteksi selama biopsi sebelum dan sesudah pengobatan dengan antihistamin, sehingga mekanisme kerja obat ini masih belum jelas.

Pengobatan sistitis interstisial: penggunaan antidepresan

Amitriptyline adalah antidepresan trisiklik yang memengaruhi aktivitas antikolinergik sentral dan perifer, memiliki efek antihistamin, sedatif dan menghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin.

Pada tahun 1989, Nappo dkk. pertama kali menunjukkan efektivitas amitriptilin pada pasien dengan nyeri suprapubik dan sering buang air kecil. Keamanan dan efektivitas obat selama 4 bulan dengan dosis 25-100 mg terbukti dalam studi prospektif acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Nyeri dan urgensi buang air kecil pada kelompok perlakuan menurun secara signifikan, kapasitas kandung kemih meningkat, tetapi tidak signifikan.

Sembilan belas bulan setelah pengobatan berakhir, respons yang baik terhadap obat tersebut tetap terjaga. Amitriptilin memiliki efek analgesik yang nyata pada dosis yang dianjurkan sebesar 75 mg (25-100 mg). Dosis ini lebih rendah daripada dosis yang digunakan untuk mengobati depresi (150-300 mg). Regresi gejala klinis berkembang cukup cepat - 1-7 hari setelah dimulainya penggunaan obat. Penggunaan dosis lebih dari 100 mg dikaitkan dengan risiko kematian koroner mendadak.

Lapisan glikosaminoglikan merupakan bagian dari sel urotelial sehat yang mencegah kerusakan sel tersebut oleh berbagai agen, termasuk agen infeksius. Salah satu hipotesis untuk perkembangan sistitis interstisial adalah kerusakan pada lapisan glikosaminoglikan dan difusi agen perusak ke dalam dinding kandung kemih.

Natrium pentosan polisulfat merupakan mukopolisakarida sintetis yang diproduksi dalam bentuk oral. Tindakannya adalah untuk memperbaiki kerusakan lapisan glikosaminoglikan. Dosisnya 150-200 mg dua kali sehari. Dalam penelitian terkontrol plasebo, tercatat adanya penurunan frekuensi buang air kecil, penurunan urgensi, tetapi tidak nokturia. Nickel dkk., dengan menggunakan berbagai dosis obat, membuktikan bahwa peningkatan dosis tidak menghasilkan peningkatan kualitas hidup pasien yang lebih signifikan. Durasi penggunaan obat merupakan hal yang penting. Pemberian natrium pentosan polisulfat lebih tepat untuk bentuk sistitis interstisial non-ulkus.

Efek samping obat dengan dosis 100 mg tiga kali sehari jarang terjadi (kurang dari 4% pasien). Di antaranya adalah alopecia reversibel, diare, mual, dan ruam. Pendarahan sangat jarang terjadi. Mengingat obat in vitro meningkatkan proliferasi sel kanker payudara MCF-7, obat ini harus diresepkan dengan hati-hati kepada pasien dengan risiko tinggi terkena tumor ini dan wanita usia premenopause.

Obat oral lain yang pernah digunakan untuk mengobati sistitis interstisial meliputi nifedipine, misoprostol, methotrexate, montelukast, prednisolone, dan cyclosporine. Akan tetapi, kelompok pasien yang mengonsumsi obat-obatan tersebut relatif kecil (dari 9 hingga 37 pasien), dan efektivitas obat-obatan ini belum terbukti secara statistik.

Menurut L. Parsons (2003), pengobatan sistitis interstisial menggunakan obat-obatan berikut dapat berhasil pada 90% pasien:

• pentosan natrium polisulfat (oral) 300-900 mg/hari atau natrium heparin (intravesik) 40 ribu IU dalam 8 ml lidokain 1% dan 3 ml larutan natrium klorida isotonik;
• hidroksizin 25 mg pada malam hari (50-100 mg pada musim semi dan musim gugur);
• amitriptyline 25 mg pada malam hari (50 mg setiap 4-8 minggu) atau fluoxetine 10-20 mg/hari.

Pengobatan sistitis interstisial: natrium heparin

Mengingat kerusakan pada lapisan glikosaminoglikan merupakan salah satu faktor dalam perkembangan sistitis interstisial, natrium heparin digunakan sebagai analog dari lapisan mukopolisakarida. Selain itu, ia memiliki efek antiinflamasi, menghambat angiogenesis dan proliferasi fibroblas dan otot polos. Parsons dkk. menunjukkan efektivitas pemberian 10 ribu IU natrium heparin 3 kali seminggu selama 3 bulan pada 56% pasien; remisi bertahan selama 6-12 bulan (pada 50% pasien).

Penggunaan natrium heparin setelah pemberian dimetil sulfoksida intravesikal dianggap sebagai metode pengobatan yang efektif.

Hasil yang baik diperoleh dengan pemberian natrium heparin intravesikal dengan hidrokortison dalam kombinasi dengan oksibutinin dan tolterodin. Efektivitas metode ini adalah 73%.

Pengobatan sistitis interstisial: asam hialuronat

Asam hialuronat merupakan komponen lapisan glikosaminoglikan, yang ditemukan dalam konsentrasi tinggi di lapisan subepitel dinding kandung kemih dan dirancang untuk melindungi dindingnya dari komponen urin yang mengiritasi. Selain itu, asam hialuronat mengikat radikal bebas dan bertindak sebagai imunomodulator.

Morales dkk. menyelidiki kemanjuran pemberian asam hialuronat secara intravesikal (40 mg seminggu sekali selama 4 minggu). Perbaikan didefinisikan sebagai pengurangan keparahan gejala lebih dari 50%. Kemanjuran penggunaan meningkat dari 56% setelah pemberian selama 4 minggu menjadi 71% setelah penggunaan selama 12 minggu. Efeknya bertahan selama 20 minggu. Tidak ditemukan tanda-tanda toksisitas obat.

Pengobatan sistitis interstisial: dimetil sulfoksida

Efek obat ini didasarkan pada peningkatan permeabilitas membran, tindakan antiinflamasi dan analgesik. Selain itu, obat ini meningkatkan pembubaran kolagen, relaksasi dinding otot, dan pelepasan histamin oleh sel mast.

Tiga penelitian telah dilakukan yang menunjukkan pengurangan keparahan gejala pada 50-70% pasien yang menggunakan dimetil sulfoksida pada konsentrasi 50%. Perez Marrero dkk. dalam penelitian terkontrol plasebo pada 33 pasien mengonfirmasi efektivitas (dalam 93% kasus) pemberian dimetil sulfoksida intravesikal dibandingkan dengan plasebo (35%). Data dikonfirmasi oleh UDI, kuesioner, dan catatan harian buang air kecil. Namun, setelah empat kali pengobatan, tingkat kekambuhan penyakit adalah 59%.

Pengobatan sistitis interstisial: penggunaan terapi BCG

Dasar patogenetik penggunaan vaksin BCG untuk imunoterapi kanker kandung kemih meliputi disregulasi imun dengan kemungkinan perkembangan ketidakseimbangan antara T2 dan T2 helper. Pemberian vaksin secara intravesikal merupakan metode imunoterapi untuk kanker kandung kemih superfisial.

Data tentang efektivitas terapi BCG sangat kontradiktif - dari 21 hingga 60%. Studi ICCTG menunjukkan bahwa pengobatan sistitis interstisial dengan penggunaan vaksin BCG untuk imunoterapi kanker kandung kemih dengan gejala klinis sedang dan berat tidak tepat.

Sebuah studi perbandingan penggunaan vaksin dimetil sulfoksida dan BCG untuk imunoterapi kanker kandung kemih menunjukkan bahwa tidak ditemukan keuntungan dari terapi BCG.

Tindakannya didasarkan pada nekrosis iskemik ujung saraf sensorik di dinding kandung kemih, peningkatan konsentrasi faktor pertumbuhan terikat heparin dan perubahan mikrovaskularisasi, tetapi saat ini tingkat bukti untuk metode pengobatan ini adalah 3C.

Tidak disarankan untuk melakukan neuromodulasi sakral di luar departemen khusus (tingkat bukti - 3B).