Astrosit: Sumber Tersembunyi PTSD

Pasien gangguan stres pascatrauma (PTSD) seringkali kesulitan melupakan ingatan traumatis, bahkan lama setelah ancaman tersebut hilang. Kegagalan proses "pemadaman" rasa takut ini telah lama membingungkan para ilmuwan dan menjadi hambatan utama bagi pengobatan yang efektif, terutama karena obat-obatan yang ada yang menargetkan reseptor serotonin hanya membantu sejumlah kecil pasien.

Dalam sebuah studi baru, para peneliti dari Institute of Basic Science (IBS) dan Ewha Womans University (Korea Selatan) telah menemukan mekanisme otak baru yang mendasari PTSD, serta obat yang menjanjikan untuk memblokir efeknya. Hasil studi ini dipublikasikan dalam jurnal Signal Transduction and Targeted Therapy.

Dipimpin oleh Dr. C. Justin Lee dari Pusat Penelitian Kognitif dan Sosial IBS dan Profesor Lyoo In Kyoon, tim tersebut menunjukkan bahwa produksi GABA (asam gamma-aminobutirat) yang berlebihan oleh astrosit – sel pendukung otak berbentuk bintang – mengganggu kemampuan otak untuk menekan ingatan akan rasa takut. Defisit ini merupakan ciri utama PTSD, yang menjelaskan mengapa ingatan traumatis tetap ada lama setelah ancaman berakhir.

Yang terpenting, para peneliti menemukan bahwa KDS2010, obat yang menembus sawar darah-otak dan secara selektif memblokir enzim monoamine oksidase B (MAOB), yang bertanggung jawab atas pembentukan GABA abnormal, dapat menekan gejala PTSD secara reversibel pada tikus. Obat ini telah melewati uji klinis fase I pada manusia, menjadikannya kandidat kuat untuk terapi PTSD di masa mendatang.

Temuan utama penelitian:

• Kesulitan dalam mengobati PTSD terkait dengan ketidakefektifan pengobatan berbasis serotonin saat ini.
• Penelitian ini berfokus pada korteks prefrontal medial (mPFC), area otak yang berperan dalam regulasi rasa takut. Pasien dengan PTSD mengalami peningkatan kadar GABA dan penurunan aliran darah di area ini.
• Saat kondisi pasien membaik, kadar GABA menurun, menunjukkan peran pentingnya dalam proses pemulihan.

Untuk mengetahui sumber kelebihan GABA, para ilmuwan memeriksa sampel otak manusia postmortem dan menggunakan model tikus PTSD. Mereka menemukan bahwa GABA diproduksi bukan oleh neuron, melainkan oleh astrosit, menggunakan enzim yang disebut MAOB. Aktivitas abnormal ini menekan fungsi neuron normal dan menghalangi kemampuan otak untuk "melupakan" rasa takut.

Ketika tikus disuntik dengan KDS2010, penghambat MAOB yang sangat selektif dan reversibel yang dikembangkan di IBS, aktivitas otak kembali normal, respons rasa takut menghilang, kadar GABA menurun, aliran darah di mPFC dipulihkan, dan kepunahan rasa takut dipulihkan.

Dengan demikian, MAOB pada astrosit dipastikan sebagai mekanisme patologis utama PTSD, dan penghambatannya sebagai pilihan terapi yang layak.

Pendekatan unik: "siaran terbalik"

Biasanya dalam biomedis, jalur penelitian dimulai dari model laboratorium hingga manusia. Dalam kasus ini, para ilmuwan menggunakan strategi yang berlawanan:

• Pertama, pemindaian otak klinis pasien.
• Kemudian - pencarian sumber seluler dari gangguan tersebut.
• Dan akhirnya, konfirmasi mekanisme dan pengujian obat pada hewan.

Pendekatan ini memberikan perspektif baru mengenai peran sel glia, yang sebelumnya dianggap hanya sebagai “pembantu pasif” neuron.

"Ini adalah studi pertama yang mengidentifikasi GABA yang berasal dari astrosit sebagai faktor patologis kunci dalam defisit pemadaman rasa takut pada PTSD," ujar Dr. Won Woojin, salah satu penulis makalah tersebut.
"Temuan kami tidak hanya mengungkap mekanisme baru pada tingkat astrosit, tetapi juga memberikan bukti potensi pengobatan dengan inhibitor MAOB."

Direktur Pusat IBS Dr. Justin Lee menekankan:

Ini adalah contoh keberhasilan penelitian 'terbalik', di mana observasi klinis pada pasien menghasilkan penemuan mekanisme seluler.
Dengan mengidentifikasi GABA astrosit sebagai faktor patologis pada PTSD dan menargetkannya melalui MAOB, kami membuka paradigma terapi yang sepenuhnya baru - tidak hanya untuk PTSD, tetapi juga untuk penyakit mental lainnya, termasuk gangguan panik, depresi, dan skizofrenia.

Apa berikutnya?

Para ilmuwan berencana untuk terus mempelajari terapi yang menargetkan astrosit untuk berbagai gangguan neuropsikiatri. Obat KDS2010 sudah menjalani uji klinis fase II, dan jika efektivitasnya terkonfirmasi, obat ini dapat mengarah pada pengobatan baru untuk PTSD pada pasien yang tidak merespons pendekatan tradisional.