Ilmuwan Temukan Cara Membalikkan Perubahan Otak pada Penderita Alzheimer dengan Obat Kanker

Para ilmuwan dari UC San Francisco dan Gladstone Institutes telah mengidentifikasi obat antikanker yang dapat membalikkan perubahan yang terjadi di otak pada penyakit Alzheimer, berpotensi memperlambat atau bahkan membalikkan gejalanya.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Cell, para ilmuwan membandingkan tanda ekspresi gen penyakit Alzheimer dengan perubahan yang disebabkan oleh 1.300 obat yang disetujui dan menemukan kombinasi dua obat kanker yang dapat mengobati bentuk demensia yang paling umum.

Studi ini pertama-tama menganalisis bagaimana penyakit Alzheimer mengubah ekspresi gen pada sel-sel individual di otak manusia. Para peneliti kemudian mencari obat-obatan yang sudah ada, yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA), yang menyebabkan perubahan ekspresi gen yang berlawanan.

Mereka secara khusus mencari obat yang dapat membalikkan perubahan ekspresi gen pada neuron dan jenis sel otak lainnya yang disebut glia yang rusak atau berubah pada penyakit Alzheimer.

Para peneliti kemudian menganalisis jutaan catatan medis elektronik dan menunjukkan bahwa pasien yang mengonsumsi beberapa obat ini sebagai bagian dari perawatan mereka untuk kondisi lain cenderung tidak terkena penyakit Alzheimer.

Ketika mereka menguji kombinasi dua obat utama - yang keduanya merupakan agen antikanker - pada model tikus penyakit Alzheimer, hal itu mengurangi degenerasi otak pada tikus dan bahkan memulihkan kemampuan ingatan mereka.

"Penyakit Alzheimer melibatkan perubahan kompleks di otak yang membuatnya sulit dipelajari dan diobati, tetapi perangkat komputasi kami telah membuka pintu untuk secara langsung mengatasi kompleksitas ini," kata Marina Sirota, PhD, pelaksana tugas direktur Bacharach Institute for Computational Health Sciences di UCSF, profesor pediatri, dan salah satu penulis makalah ini.
"Kami sangat senang bahwa pendekatan komputasi kami telah menghasilkan terapi kombinasi potensial untuk penyakit Alzheimer berdasarkan obat-obatan yang telah disetujui FDA."

Data besar dari pasien dan sel menunjukkan terapi Alzheimer baru

Penyakit Alzheimer memengaruhi 7 juta orang di AS dan menyebabkan penurunan fungsi kognitif, pembelajaran, dan memori yang terus-menerus. Namun, penelitian selama puluhan tahun hanya menghasilkan dua obat yang disetujui FDA, yang keduanya tidak dapat memperlambat penurunan tersebut secara signifikan.

"Penyakit Alzheimer kemungkinan besar merupakan akibat dari berbagai perubahan pada banyak gen dan protein yang bekerja sama untuk mengganggu kesehatan otak," kata Yadong Huang, MD, PhD, seorang ilmuwan senior dan direktur Gladstone Translational Research Center, seorang profesor neurologi dan patologi di UCSF, dan salah satu penulis makalah tersebut.
"Hal ini membuat pengembangan obat menjadi sangat menantang, karena secara tradisional obat-obatan dirancang untuk menargetkan satu gen atau protein penyebab penyakit."

Tim ini menggunakan data yang tersedia untuk umum dari tiga studi otak Alzheimer yang mengukur ekspresi gen dalam sel-sel otak individual dari donor yang telah meninggal, baik dengan maupun tanpa Alzheimer. Mereka menggunakan data ini untuk menciptakan tanda-tanda ekspresi gen untuk Alzheimer pada neuron dan glia.

Para peneliti kemudian membandingkan tanda-tanda ini dengan hasil dari basis data Peta Konektivitas, yang berisi data tentang efek ribuan obat pada ekspresi gen dalam sel manusia.

Dari 1.300 obat:

• 86 membalikkan tanda ekspresi gen penyakit Alzheimer dalam satu jenis sel.
• 25 membalikkannya di beberapa jenis sel otak.
• Hanya 10 yang telah disetujui oleh FDA untuk digunakan pada manusia.

Menganalisis data dari UC Health Data Warehouse (informasi anonim tentang 1,4 juta orang di atas usia 65), tim menemukan bahwa beberapa obat ini tampaknya mengurangi risiko berkembangnya penyakit Alzheimer seiring waktu.

"Dengan semua sumber data yang ada ini, kami mempersempit daftar dari 1.300 obat menjadi 86, lalu 10, dan akhirnya menjadi lima," kata Yaqiao Li, PhD, mantan mahasiswa pascasarjana di laboratorium Sirota di UCSF, yang kini menjadi peneliti pascadoktoral di laboratorium Huang di Gladstone dan penulis utama makalah ini.
"Data yang sangat lengkap yang dikumpulkan oleh semua pusat medis di UC langsung mengarahkan kami pada obat-obatan yang paling menjanjikan. Ini seperti uji klinis simulasi."

Terapi kombinasi siap untuk langkah selanjutnya

Li, Huang, dan Sirota memilih dua obat antikanker dari lima kandidat teratas untuk pengujian laboratorium. Mereka berhipotesis bahwa salah satu obat, letrozole, dapat membantu neuron, dan obat lainnya, irinotecan, dapat membantu glia. Letrozole umumnya digunakan untuk mengobati kanker payudara, sementara irinotecan digunakan untuk mengobati kanker usus besar dan paru-paru.

Tim peneliti menggunakan model tikus yang menunjukkan penyakit Alzheimer agresif dengan beberapa mutasi yang terkait dengannya. Seiring bertambahnya usia, tikus-tikus tersebut menunjukkan gejala mirip Alzheimer dan diobati dengan satu atau kedua obat tersebut.

Kombinasi dua obat antikanker membalikkan beberapa aspek Alzheimer pada model hewan ini. Obat ini menghilangkan tanda-tanda ekspresi gen pada neuron dan glia yang muncul seiring perkembangan penyakit. Obat ini mengurangi pembentukan gumpalan protein toksik dan degenerasi otak. Dan, yang terpenting, memulihkan daya ingat.

"Sangat menarik melihat data komputasional terkonfirmasi dalam model tikus yang banyak digunakan untuk penyakit Alzheimer," ujar Huang. Ia berharap penelitian ini akan segera memasuki uji klinis untuk menguji terapi kombinasi secara langsung pada pasien.

"Jika sumber data yang sepenuhnya independen, seperti data ekspresi gen dalam sel tunggal dan rekam medis, mengarahkan kita pada jalur dan obat yang sama, dan kemudian obat-obatan tersebut efektif dalam model genetik penyakit Alzheimer, maka mungkin kita benar-benar berada di jalur yang benar," ujar Sirota.
"Kami berharap ini dapat segera diterjemahkan menjadi solusi nyata bagi jutaan pasien Alzheimer."