Pendekatan baru menghalangi adaptasi sel kanker dan menggandakan efektivitas kemoterapi

Dalam pendekatan yang benar-benar baru terhadap pengobatan kanker, insinyur biomedis dari Universitas Northwestern telah menggandakan efektivitas kemoterapi dalam percobaan hewan.

Alih-alih menyerang kanker secara langsung, strategi unik ini mencegah sel kanker berevolusi menjadi resisten terhadap pengobatan—membuat penyakit ini lebih rentan terhadap obat-obatan yang ada. Pendekatan ini tidak hanya membasmi penyakit dalam kultur sel, tetapi juga secara signifikan meningkatkan efektivitas kemoterapi pada model tikus kanker ovarium.

Studi ini dipublikasikan dalam jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Sel kanker adalah adaptor yang hebat," kata Vadim Backman dari Universitas Northwestern, yang memimpin penelitian ini. "Mereka dapat beradaptasi dengan hampir semua hal. Pertama, mereka belajar cara menghindari sistem imun. Kemudian mereka belajar cara melawan kemoterapi, imunoterapi, dan radiasi. Ketika mereka menjadi resisten terhadap pengobatan ini, mereka hidup lebih lama dan mendapatkan mutasi baru. Kami tidak ingin membunuh sel kanker secara langsung. Kami ingin menghilangkan kekuatan super mereka — kemampuan bawaan mereka untuk beradaptasi, berubah, dan menghindar."

Backman adalah Profesor Teknik Biomedis dan Kedokteran Keluarga Sachs di McCormick School of Engineering, Universitas Northwestern, tempat beliau memimpin Pusat Genomik dan Teknik Fisik. Beliau juga merupakan anggota Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, Institute for the Chemistry of Life Processes, dan International Nanoscience Institute.

Kromatin adalah kunci kelangsungan hidup kanker

Kanker memiliki banyak ciri khas, tetapi satu sifat mendasari semuanya: kemampuannya yang tak kenal lelah untuk bertahan hidup. Bahkan ketika sistem kekebalan tubuh dan perawatan medis yang agresif menyerang tumor, kanker dapat menyusut atau melambat pertumbuhannya, tetapi jarang hilang sepenuhnya. Meskipun mutasi genetik berkontribusi pada resistensi, mutasi tersebut terjadi terlalu lambat untuk memperhitungkan respons cepat sel kanker terhadap stres.

Dalam serangkaian penelitian, tim Backman menemukan mekanisme fundamental yang menjelaskan kemampuan ini. Organisasi kompleks materi genetik yang disebut kromatin menentukan kemampuan kanker untuk beradaptasi dan bertahan hidup bahkan terhadap obat-obatan yang paling ampuh sekalipun.

Kromatin, sekelompok makromolekul yang mencakup DNA, RNA, dan protein, menentukan gen mana yang ditekan dan mana yang diekspresikan. Untuk mengemas dua meter DNA penyusun genom ke dalam ruang hanya seperseratus milimeter di dalam inti sel, kromatin dipadatkan secara ekstrem.

Dengan menggabungkan pencitraan, pemodelan, analisis sistem, dan eksperimen in vivo, tim Backman menemukan bahwa arsitektur 3D paket ini tidak hanya mengontrol gen mana yang diaktifkan dan bagaimana sel merespons stres, tetapi juga memungkinkan sel untuk secara fisik mengodekan "memori" pola transkripsi gen ke dalam geometri paket itu sendiri.

Susunan tiga dimensi genom bertindak sebagai sistem pembelajaran mandiri, mirip dengan algoritma pembelajaran mesin. Saat "belajar", susunan ini terus-menerus ditata ulang menjadi ribuan domain pengemasan kromatin nanoskopik. Setiap domain menyimpan sebagian memori transkripsi sel, yang menentukan bagaimana sel berfungsi.

Pemrograman Ulang Kromatin untuk Meningkatkan Kemoterapi

Dalam studi baru ini, Backman dan rekan-rekannya mengembangkan model komputasi yang menggunakan prinsip-prinsip fisika untuk menganalisis bagaimana pengemasan kromatin memengaruhi kemungkinan sel kanker bertahan hidup setelah kemoterapi. Dengan menerapkan model tersebut pada berbagai jenis sel kanker dan golongan obat kemoterapi, tim menemukan bahwa model tersebut dapat memprediksi kelangsungan hidup sel secara akurat—bahkan sebelum pengobatan dimulai.

Karena pengemasan kromatin sangat penting bagi kelangsungan hidup sel kanker, para ilmuwan bertanya pada diri sendiri: apa yang akan terjadi jika arsitektur pengemasan diubah? Alih-alih menciptakan obat baru, mereka menyaring ratusan obat yang sudah ada untuk menemukan kandidat yang dapat memodifikasi lingkungan fisik di dalam inti sel dan memengaruhi pengemasan kromatin.

Akhirnya, tim tersebut memilih celecoxib, obat antiinflamasi yang disetujui FDA yang sudah digunakan untuk mengobati radang sendi dan penyakit kardiovaskular dan, sebagai efek samping, mengubah pengemasan kromatin.

Hasil percobaan

Dengan menggabungkan celecoxib dengan kemoterapi standar, para peneliti melihat peningkatan signifikan dalam jumlah sel kanker yang mati.

Pada model tikus kanker ovarium, kombinasi paclitaxel (obat kemoterapi umum) dan celecoxib mengurangi laju adaptasi sel kanker dan meningkatkan penekanan pertumbuhan tumor, mengungguli efek paclitaxel saja.

"Ketika kami menggunakan kemoterapi dosis rendah, tumor terus tumbuh. Namun, setelah kami menambahkan kandidat TPR (pengatur plastisitas transkripsi) ke dalam kemoterapi, kami melihat penghambatan pertumbuhan yang jauh lebih signifikan. Hal ini menggandakan efikasinya," ujar Backman.

Kemungkinan Prospek

Strategi ini memungkinkan dokter untuk menggunakan dosis kemoterapi yang lebih rendah, sehingga mengurangi efek samping yang parah. Hal ini akan meningkatkan kenyamanan pasien dan pengalaman mereka dalam menjalani perawatan kanker secara signifikan.

Backman percaya bahwa pemrograman ulang kromatin dapat menjadi kunci untuk mengobati penyakit kompleks lainnya, termasuk penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif.