Hiperandrogenisme sebagai penyebab kegagalan kehamilan

Di antara gangguan hormonal yang menyebabkan keguguran, tempat yang sangat besar ditempati oleh hiperandrogenisme - suatu kondisi patologis yang disebabkan oleh perubahan sekresi dan metabolisme androgen. Menurut berbagai penelitian, 46-77% dari gangguan siklus menstruasi, 60-74% dari infertilitas endokrin dan 21-32% dari keguguran disebabkan sampai batas tertentu oleh hiperandrogenisme. Salah satu konsekuensi parah dari hiperandrogenisme adalah infertilitas endokrin. Keguguran ditandai dengan bentuk hiperandrogenisme "non-klasik" yang terhapus, "timbulnya terlambat", yang merupakan yang paling sulit untuk mengidentifikasi sumber kelebihan androgen, menilai patogenesis, diagnosis dan taktik manajemen.

Hiperandrogenisme genesis adrenal- bentuknya yang "terhapus", menurut data kami, merupakan faktor utama keguguran pada 30% wanita dengan hiperandrogenisme. Korteks adrenal terdiri dari tiga zona: zona glomerulosa, yang menghasilkan aldosteron; zona fasikulata, yang menghasilkan kortisol; zona retikularis, yang menghasilkan androgen dalam jumlah lebih besar dan kortisol dalam jumlah lebih sedikit. Dalam proses metabolisme, cacat sistem enzim menyebabkan sejumlah gangguan pada jalur biosintesis hormon, yang menyebabkan akumulasi prekursor di atas lokasi cacat sistem enzim. Ditularkan melalui pewarisan sebagai sifat resesif autosom, cacat tersebut memengaruhi berbagai enzim dan menyebabkan defisiensinya dengan tingkat keparahan yang bervariasi, yang menentukan tingkat keparahan manifestasi klinis yang berbeda.

Androgen utama yang diproduksi oleh kelenjar adrenal adalah DHEA, DHEA-S, dan androstenedion. Androgen ini lemah, tetapi di jaringan tubuh, terutama lemak, diubah menjadi androgen yang lebih aktif - testosteron dan dihidrotestosteron, dll.

Jika peran ACTH dalam sintesis kortisol dan mineralokortikoid terbukti dengan jelas, maka untuk sintesis androgen, diperlukan beberapa faktor perangsang lain selain ACTH.

Pemberian deksametason, yang secara menyeluruh menekan produksi kortisol, tidak mampu menurunkan kadar androgen di bawah 20%, tetapi sekresi androgen ditekan oleh deksametason lebih cepat daripada kortisol, dan dipulihkan lebih cepat, meskipun kadarnya tidak sepenuhnya berkurang. Ditemukan bahwa prolaktin terlibat dalam sintesis androgen, tetapi tidak kortisol dan androstenedion.

Faktor pertumbuhan mirip insulin tampaknya merangsang kadar plasma mereka. Hormon steroid yang beredar ditemukan dalam plasma yang terikat pada protein - globulin pengikat kortikosteron (CBG atau transkortin), globulin pengikat testosteron (TeBg) dan albumin. Hormon bebas hadir dalam jumlah kecil.

Bentuk laten sindrom adrenogenital non-klasik mulai terwujud di masa dewasa dan menyerupai sindrom ovarium polikistik, tetapi kondisi ini harus dibedakan, karena taktik penanganannya berbeda.

Androgen dikeluarkan melalui urin sebagai metabolit, yang dikelompokkan menjadi 17-ketosteroid. Kadar metabolit ini dapat digunakan untuk menilai tingkat hiperandrogenisme, tetapi bukan sumbernya.

Sumber androgen adrenal ditunjukkan oleh kadar tinggi 17a-hidroksiprogesteron dan dehidroepiandrosteron sulfat dalam darah. Saat mendiagnosis kelainan ini, yang terjadi dalam bentuk laten, diperlukan tes fungsional. Jika kadar 17a-hidroksiprogesteron di atas 500 ng/dl, tidak perlu dilakukan tes lebih lanjut, diagnosisnya jelas.

Jika kadar 17 ONP lebih dari 200 ng/dl, tetapi kurang dari 500 ng/dl, dilakukan tes ACTH (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) secara intravena, setelah satu jam - kontrol). Jika kadar 17a-hidroksiprogesteron meningkat lebih dari 1000 ng/dl, dan menurut beberapa data sebesar 236-392%, maka diagnosis bentuk non-klasik sindrom adrenogenital dapat ditentukan.

Sindrom adrenogenital merupakan penyakit resesif autosomal dan diwariskan melalui gen 21-hidroksilase yang terletak pada lengan pendek kromosom 6 di zona HLA (major histocompatibility complex). Saat ini, gen 21-hidroksilase disebut dengan istilah CYP21 dan homogennya adalah pseudogen CYP21P.

Hubungan erat antara gen 21-hidroksilase dan sistem HLA (B14.B35) memungkinkan kita mengidentifikasi kemungkinan pembawa gen aktif untuk patologi ini dalam keluarga yang berisiko.

Disarankan bahwa lokus varian alelik defisiensi 21-hidroksilase menentukan derajat defisiensi yang berbeda, yang mengarah pada bentuk fenotip yang berbeda (klasik, laten atau laten) dari penyakit ini.

Bila 11 beta-hidroksilase terganggu, yaitu enzim yang bertugas mengubah 11-deoksikortisol menjadi kortisol dan deoksikortikosteron menjadi kortikosteron, produksi kortisol menurun dan kadar ACTH meningkat sebagai kompensasinya, serta produksi deoksikortisol dan deoksikortikosteron, DHEA, dan androstenedion meningkat.

Penyakit ini dapat bermanifestasi pada usia subur dengan manifestasinya yang terhapus dan ditandai dengan hirsutisme, gangguan menstruasi. Dalam bentuk klasik, penyakit ini ditandai dengan onset yang sangat dini, terkadang sejak lahir (bentuk sindrom adrenogenital pemborosan garam), virilisasi yang nyata, hipertensi dan sering disertai dengan miopati, retinopati. Gen 11-hidroksilase terletak pada lengan panjang kromosom 8, dan tidak ada hubungan dengan sistem HLA yang telah diidentifikasi.

Semua pasien mengalami peningkatan kadar androgen plasma dan deoksikortisol, terutama setelah stimulasi dengan ACTH.

Defisiensi 3-beta-hydroxysteroid dehidrogenase cukup langka, tetapi enzim ini terlibat dalam metabolisme kelenjar adrenal dan ovarium serta bertanggung jawab atas sintesis progesteron dari pregnenolon. Jika terjadi defisiensi enzim ini, produksi kortisol terganggu, dan kelebihan pregnenolon diubah menjadi dehidroepiandrosteron.

Dengan cacat parsial pada sistem ini, wanita dewasa mungkin mengalami hirsutisme ringan (DHEA dan DHEA-S merupakan androgen lemah), tetapi ada gangguan siklus menstruasi yang mengingatkan pada sindrom ovarium polikistik.

Bentuk sindrom adrenogenital ini terutama terjadi pada tumor kelenjar adrenal. Paling sering, tumor memengaruhi satu kelenjar adrenal, sehingga produksi kortisol dan ACTH tetap seimbang.

Dalam kasus perkembangan hiperplasia zona retikuler korteks adrenal atau pembentukan tumor di dalamnya, yang menyebabkan atrofi lapisan lain kelenjar adrenal, sindrom adrenogenital dapat dikombinasikan dengan penyakit Addison - insufisiensi primer korteks adrenal. Dengan hiperplasia zona retikuler dan fasikular, sindrom adrenogenital dan sindrom Cushing berkembang.

Akan tetapi, penyakit parah seperti itu tidak lazim menyebabkan keguguran.

Mekanisme penghentian kehamilan pada sindrom adrenogenital bentuk laten disebabkan oleh terganggunya proses metabolisme hormon, adanya anovulasi, dan fase kedua siklus menstruasi yang tidak lengkap, yang merupakan manifestasi klinis dari sindrom adrenogenital bentuk laten. Pada bentuk klasik penyakit ini, terjadi amenore dan infertilitas.

Pada pasien dengan keguguran berulang dengan hiperandrogenisme adrenal, kadar 17-OP, 17KS, dan DHEA yang meningkat diamati, yang menunjukkan gangguan steroidogenesis yang mirip dengan sindrom adrenogenital onset lambat dengan defisiensi 21-hidroksilase. Setelah uji deksametason, terungkap penurunan signifikan (masing-masing sebesar 80,9%, 92%, 75,8%, dan 90%) pada kadar 17KS, DHEA, 17-OP, dan kortisol. Peningkatan yang tidak memadai (sebesar 236-392%) pada konsentrasi kortisol, DHEA, dan 17-OP setelah uji ACTH pada wanita dengan tanda-tanda hiperandrogenisme ringan dan kadar hormon basal yang sedikit berubah mengungkapkan bentuk hiperandrogenisme adrenal yang tersembunyi. Sebanyak 90,5% pasien dalam kelompok ini memiliki siklus menstruasi dua fase yang teratur, hirsutisme ringan (angka hirsutisme 9,4±0,6), yaitu manifestasi klinis hiperandrogenisme diekspresikan secara lemah. Sebanyak 76,2% pasien memiliki riwayat keguguran berulang, dan 23,8% mengalami infertilitas sekunder.

Hiperandrogenisme genesis ovarium - sindrom ovarium polikistik terdeteksi hanya pada 12,1% dari mereka yang mendaftar ke bagian keguguran karena riwayat penghentian kehamilan setelah perawatan infertilitas yang berhasil.

Karena rumitnya proses kehamilan pada kategori pasien ini, kami memutuskan untuk fokus pada bentuk hiperandrogenisme ini, meskipun ciri khasnya adalah infertilitas, menstruasi tidak teratur hingga amenore, hirsutisme. Sumber utama hiperproduksi androgen pada kelompok pasien ini adalah ovarium. Disregulasi sitokrom p450c17, enzim pembentuk androgen di ovarium dan kelenjar adrenal, tampaknya merupakan mekanisme patogenetik utama untuk perkembangan sindrom ovarium polikistik.

Penyebab sindrom ovarium polikistik masih belum jelas. Dipercayai bahwa penyakit ini bermula dari adrenarke. Selama adrenarke, zona retikuler korteks adrenal terstimulasi (sebanding dengan yang terjadi selama stres), yang menyebabkan peningkatan sekresi androgen oleh kelenjar adrenal dan, sebagai akibatnya, peningkatan pembentukan estrogen di perifer (jaringan adiposa, kulit). Peningkatan kadar estrogen mengganggu rasio LH/FSH, yang merangsang ovarium untuk memproduksi androgen. Dasar androgenik sindrom ini bergeser dari kelenjar adrenal ke ovarium. Sekresi androgen yang terganggu oleh korteks adrenal diamati pada 50% pasien dengan sindrom ovarium polikistik, dan bentuk gabungan hiperandrogenisme ini paling sering diamati di klinik kami saat memeriksa wanita dengan keguguran dan hiperandrogenisme.

Terdapat bukti pewarisan sindrom ovarium polikistik sebagai patologi terkait-X.

Sindrom ini tidak terkait dengan gangguan dalam sistem hipotalamus-hipofisis-ovarium. Sebagai akibat aromatisasi produksi androgen berlebih di jaringan perifer, kadar estrogen, terutama estron, meningkat, rasio EVE terganggu. Menurut mekanisme umpan balik, kadar FSH dihambat dan, karenanya, kadar LH meningkat, yang mengarah pada stimulasi androgen tambahan. Dengan adanya kadar androgen yang tinggi, atresia folikel dimulai sangat dini. Atresia folikel menyebabkan penurunan FSH dan peningkatan LH. Pada saat yang sama, terjadi peningkatan sekresi denyut GnRH, yang disebabkan oleh penurunan produksi progesteron dan disosiasi efek penghambatan opioid-dopaminergik. Kadar estrogen yang meningkat, yang tidak mengalami perubahan siklik, menyebabkan keadaan anovulasi kronis yang berkelanjutan.

Sekitar setengah dari pasien dengan hiperandrogenisme ovarium mengalami obesitas. Pasien-pasien ini sering mengalami hiperinsulinemia dan resistensi insulin, tetapi hal ini lebih mungkin disebabkan oleh obesitas daripada hiperandrogenisme. Insulin mengubah steroidogenesis terlepas dari sekresi gonadotropin pada sindrom ovarium polikistik. Insulin dan faktor pertumbuhan mirip insulin I terdapat dalam sel-sel stroma ovarium, dan defek spesifik (penurunan autofosforilasi) dalam pengikatan dengan reseptor insulin diamati pada 50% pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Dalam hal ini, pasien dengan sindrom ovarium polikistik sering mengalami diabetes, dan toleransi glukosa harus dipantau selama kehamilan. Normalisasi metabolisme karbohidrat dapat dicapai dengan penurunan berat badan, yang juga mengurangi kadar androgen.

Diagnosis sindrom ovarium polikistik didasarkan pada pemeriksaan klinis, hormonal, dan data ultrasonografi. Menurut data penelitian, pasien dengan sindrom ovarium polikistik memiliki manifestasi androgenisasi yang lebih jelas: jumlah hirsutisme 15,2 ± 0,6; peningkatan indeks massa tubuh (26,3 ± 0,8). Semua pasien mengalami oligomenore, anovulasi, penurunan fungsi generatif yang signifikan (riwayat infertilitas primer, dan setelah kehamilan terputus pada 64,7% - infertilitas sekunder).

Pemeriksaan hormonal menunjukkan konsentrasi tinggi LH, T, peningkatan kadar FSH pada semua pasien. Pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan ovarium membesar pada 78,6% dengan gambaran khas - peningkatan volume ovarium, hiperplasia stroma, lebih dari 10 folikel atretik, berukuran 5 hingga 10 mm, terletak di pinggiran di bawah kapsul yang menebal.

Hiperandrogenisme campuran - kelompok pasien ini adalah yang paling heterogen dalam hal kandungan hormon (serta parameter klinis). Di antara kontingen wanita dengan hiperandrogenisme, kelompok ini adalah yang paling banyak dan berjumlah 57,9%. Karakteristik untuk kelompok ini adalah peningkatan yang dapat diandalkan dalam tingkat DHEA (p < 0,001) dan hiperprolaktinemia sedang (p < 0,001). Dibandingkan dengan parameter hormonal pada wanita dengan hiperandrogenisme adrenal, pasien dengan bentuk campuran tidak memiliki peningkatan yang dapat diandalkan dalam 17-OP dan tingkat ekskresi 17KS meningkat hanya pada 51,3% wanita. Ciri khas dalam hal kandungan hormon dari pasien dengan hiperandrogenisme ovarium adalah peningkatan sedang dalam LH dengan nilai FSH normal; pada 1/3 pasien, kandungan FSH berkurang.

Gambaran klinis pada pasien dengan bentuk campuran hiperandrogenisme mencakup gejala-gejala yang merupakan karakteristik pasien dengan hiperandrogenisme adrenal dan ovarium. Pada 49,9% wanita, siklus menstruasi terganggu (oligomenore, amenore), anovulasi, dan infertilitas dicatat. Menurut data USG, 46,1% pasien dalam kelompok ini memiliki ovarium yang membesar dan 69,2% memiliki perubahan mikrokistik yang merupakan karakteristik sindrom ovarium polikistik.

Jumlah hirsutisme (18,3 ± 1,0) dan BMI (26,5 ± 0,7) pada pasien dengan kadar 17KS yang meningkat secara signifikan lebih tinggi daripada pada wanita dalam kelompok ini dengan kadar 17KS yang normal. Sebagian besar pasien (96%) mengalami perubahan EEG, 60,6% mengalami perubahan pada kraniogram. Setiap detik pasien mengalami situasi yang menegangkan, cedera, dan indeks infeksi yang tinggi dalam hidup mereka.

Penggunaan tes deksametason dan human chorionic gonadotropinmemungkinkan kami mengidentifikasi sumber campuran kandungan androgen berlebih: kecenderungan peningkatan kadar 17KS, peningkatan yang dapat diandalkan dalam kandungan testosteron dan 17-hidroksiprogesteron setelah stimulasi dengan hCG saat mengonsumsi deksametason.

Data dari studi medis-genetika yang dilakukan pada wanita dengan hiperandrogenisme menunjukkan bahwa 14,3% wanita dengan bentuk hiperandrogenisme adrenal dan campuran memiliki bentuk disfungsi reproduksi dan hirsutisme familial. Pada kerabat pasien dengan bentuk hiperandrogenisme ini, dibandingkan dengan data populasi, kejadian infertilitas 4 kali lebih tinggi, keguguran 10 kali lebih tinggi, gangguan siklus menstruasi 11 kali lebih tinggi, dan hirsutisme 14 kali lebih tinggi. Pada pasien dengan bentuk hiperandrogenisme ovarium, sifat genetik penyakit ini kurang jelas. Pada saat yang sama, 50% pasien memiliki riwayat keluarga hirsutisme, gangguan siklus menstruasi, aborsi spontan, dan malformasi kongenital.

Serangkaian studi klinis dan hormonal yang dilakukan pada pasien dengan berbagai bentuk hiperandrogenisme yang menderita keguguran menunjukkan bahwa bentuk-bentuk ini pada dasarnya merupakan manifestasi dari polimorfisme klinis dari satu patologi tunggal, tergantung pada durasi dan kedalaman proses patologis dan memiliki satu akar penyebab - pelanggaran hubungan hipotalamus-hipofisis-adrenal-ovarium pada berbagai tahap perkembangan tubuh wanita. Peran penting dalam asal-usul gangguan ini adalah faktor lingkungan (berbagai penyakit, infeksi, cedera, stres psiko-emosional, dll.), yang merupakan pemicu dalam pelaksanaan proses patologis pada pasien dengan latar belakang genetik yang diperburuk. Menurut data yang diperoleh, pasien dengan hiperandrogenisme adrenal dapat dikaitkan dengan tahap awal penyakit. Hal ini dibuktikan dengan ciri-ciri status klinis dan hormonal dengan gejala androgenisasi yang sedikit menonjol, frekuensi pasien yang direhabilitasi yang tinggi. Seiring dengan makin mendalamnya gangguan pada sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal, ovarium pun ikut terlibat dalam proses patologis, disertai munculnya gangguan struktural dan fungsional di dalamnya, yang berujung pada terbentuknya berbagai bentuk patologi campuran yang lebih parah, yang menimbulkan kesulitan yang signifikan dalam diagnosis dan pengobatan, serta kesulitan yang sangat besar dalam mengelola kehamilan pada kelompok pasien ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]