Anemia Fanconi: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Anemia Fanconi pertama kali dijelaskan pada tahun 1927 oleh dokter anak Swiss Guido Fanconi, yang melaporkan tiga saudara laki-laki dengan pansitopenia dan cacat fisik. Istilah anemia Fanconi diusulkan oleh Naegeli pada tahun 1931 untuk menggambarkan kombinasi anemia Fanconi familial dan cacat fisik bawaan. Saat ini, diagnosis anemia Fanconi tidak memerlukan adanya malformasi bawaan atau anemia Fanconi itu sendiri. Anemia Fanconi adalah kelainan resesif autosomal langka dengan insidensi 1 dari 360.000 kelahiran, dengan rasio 1,1:1 yang menguntungkan anak laki-laki.

Hingga saat ini, lebih dari 1.200 kasus anemia Fanconi diketahui, dan jumlah tersebut meningkat pesat sebagai hasil dari diperkenalkannya metode diagnostik laboratorium yang memungkinkan untuk menegakkan diagnosis penyakit pada saudara kandung pasien dengan anemia Fanconi bahkan sebelum manifestasi anemia aplastik, serta pada pasien dengan malformasi khas, tetapi tanpa anomali hematologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Penyebab Anemia Fanconi

Anemia Fanconi merupakan penyakit resesif autosomal dengan penetrasi dan heterogenitas genetik yang bervariasi. Pembawa heterozigot terjadi dengan frekuensi 1:300. Kariotipe limfosit dan fibroblas pada pasien anemia Fanconi menunjukkan kelainan kromosom pada sebagian besar kasus. Dipercayai bahwa gen cacat yang bertanggung jawab atas penurunan sifat reparatif tubuh terletak pada kromosom 22 dan 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenesis anemia Fanconi

Di sumsum tulang, terdeteksi penurunan selularitas, penekanan semua kuman hematopoietik (eritroid, mieloid, megakariosit), dan proliferasi jaringan adiposa. Cacat hematopoiesis pada anemia Fanconi terlokalisasi pada tingkat sel induk. Sel hematopoietik memiliki waktu pematangan yang lebih lama. Masa hidup eritrosit pada anak-anak dengan anemia Fanconi berkurang secara signifikan (2,5-3 kali lipat).

Gejala Anemia Fanconi

Usia rata-rata saat diagnosis anemia Fanconi adalah 7,9 tahun untuk anak laki-laki dan 9 tahun untuk anak perempuan, dengan 75% kasus anemia Fanconi didiagnosis antara usia 3 dan 14 tahun. Kekhawatiran terhadap anemia Fanconi tidak boleh dibatasi oleh usia: usia saat diagnosis sangat bervariasi, dari lahir hingga 48 tahun dan dari lahir hingga 32 tahun untuk perempuan dan laki-laki.

Penampilan klasik pasien anemia Fanconi adalah perawakan pendek, mikrosefali, mikroftalmia, warna kulit gelap ("tan permanen"), area hiperpigmentasi dan hipopigmentasi pada kulit dan selaput lendir, serta jari pertama yang cacat. Pada anemia Fanconi, berbagai organ dan sistem dipengaruhi oleh cacat bawaan dan anomali perkembangan pada tingkat yang tidak sama. Sekitar 6% pasien tidak memiliki anomali sama sekali. Kasus-kasus seperti itu sebelumnya dijelaskan dalam literatur dengan nama anemia Estren-Dameshek - berdasarkan penulis yang pada tahun 1947 menggambarkan 2 keluarga dengan anemia hipoplastik konstitusional tanpa cacat perkembangan. Diagnosis anemia Fanconi harus dikonfirmasi dengan tes untuk hipersensitivitas kromosom, terutama karena anomali perkembangan dapat umum terjadi pada anemia Fanconi dan anemia aplastik herediter lainnya, seperti diskeratosis kongenital. Tingkat keparahan malformasi dapat sangat bervariasi bahkan dalam satu keluarga: ada banyak kasus anemia Fanconi yang diketahui di antara saudara kandung, salah satunya tidak memiliki malformasi, sementara yang lain memilikinya.

Tanda-tanda laboratorium anemia Fanconi

Aplasia tiga garis merupakan manifestasi anemia Fanconi yang paling umum, tetapi pengamatan pada homozigot yang awalnya utuh secara hematologi menunjukkan bahwa trombositopenia atau leukopenia sering kali mendahului perkembangan pansitopenia. Kelainan hematologi pertama pada anemia Fanconi secara teratur terdeteksi setelah infeksi virus pernapasan, vaksinasi, dan terkadang hepatitis, seperti yang umum terjadi pada anemia aplastik idiopatik. Bahkan pada fase praanemia, anemia Fanconi ditandai dengan makrositosis yang jelas, disertai dengan peningkatan signifikan pada kadar hemoglobin janin. Tusukan sumsum tulang biasanya menghilangkan elemen seluler hematopoietik, limfosit mendominasi, sel plasma, sel mast, dan elemen stroma ditemukan - gambaran klinis yang tidak dapat dibedakan dari anemia aplastik idiopatik. Aspirasi sumsum tulang sering kali menunjukkan dismielopoiesis dan diseritropoiesis, khususnya megaloblastoidisme, yang menyebabkan Fanconi menyebut anemia ini "perniciosiform." Biopsi sumsum tulang pada tahap awal penyakit mengungkapkan area hiperselular dari hematopoiesis residu aktif, yang menghilang seiring perkembangan penyakit.

Salah satu fenomena mendasar yang menjadi ciri sel darah pasien anemia Fanconi adalah kecenderungannya untuk membentuk kelainan kromosom spesifik - pemutusan, pertukaran saudara, endoreduplikasi selama kultur sel in vitro. Inkubasi limfosit terstimulasi PHA pasien anemia Fanconi dengan agen alkilasi bifungsional yang menyebabkan ikatan silang DNA antara basa guanidin yang terletak pada satu dan dua rantai komplementer - nitrogen mustard, preparat platinum, mitomisin dan terutama diepoksibutana - secara tajam meningkatkan jumlah aberasi. Fenomena ini, yang disebut efek klastogenik, mendasari diagnostik modern dan diagnostik diferensial anemia Fanconi, karena aberasi spontan mungkin tidak ada pada pasien anemia Fanconi atau ada pada pasien dengan sindrom lain, khususnya sindrom Nijmegen. Di bawah pengaruh agen alkilasi bifungsional, siklus sel melambat: sel-sel pasien dengan anemia Fanconi berhenti di fase G2 dari siklus mitosis, yang menjadi dasar pengembangan tes diagnostik lain untuk anemia Fanconi menggunakan metode fluorimetri aliran.

Usia pertama kali anemia Fanconi muncul dalam satu keluarga sering kali sama, tetapi dapat juga bervariasi secara signifikan, termasuk pada saudara kembar identik. Di masa lalu, tanpa adanya pengobatan khusus (androgen atau transplantasi sumsum tulang) dan hanya transfusi darah, penyakit ini terus berkembang: 80% pasien meninggal karena komplikasi pansitopenia dalam waktu 2 tahun setelah diagnosis anemia aplastik dan hampir semua pasien meninggal setelah 4 tahun. Perlu disebutkan bahwa beberapa kasus perbaikan spontan dan bahkan pemulihan lengkap parameter hematologi telah dicatat.

Presentasi hematologi kedua yang paling umum dari anemia Fanconi adalah leukemia akut dan sindrom mielodisplastik. Sekitar 10% pasien dengan anemia Fanconi, yang kasus klinisnya dijelaskan dalam literatur, kemudian mengalami leukemia akut. Dalam semua kasus, kecuali 2, leukemia bersifat mieloid. Bahkan ada kasus diagnosis anemia Fanconi pada pasien dengan sitopenia residual bertahun-tahun setelah kemoterapi AML yang berhasil. Frekuensi sindrom mielodisplastik agak lebih rendah - sekitar 5%, dan hanya pada 1/5 pasien ini evolusi MDS lebih lanjut menjadi AML dilacak, dan beberapa pasien dengan MDS bertahan hidup selama lebih dari 10 tahun. Menurut penelitian dari International Fanconi Anemia Registry, risiko terkena AML atau MDS pada pasien dengan anemia Fanconi adalah 52% pada usia 40 tahun. Kelainan kariotipe (monosomi 7, trisomi 21, delesi 1) sering terdeteksi, yang memungkinkan AML dan MDS pada pasien dengan anemia Fanconi diklasifikasikan sebagai sekunder. Menariknya, meskipun risiko terkena MDS/AML pada pasien dengan kelainan kromosom sekitar 10 kali lebih tinggi daripada tanpa kelainan tersebut, adanya aberasi kromosom tidak selalu berarti perkembangan MDS. Klon yang membawa kelainan dapat menghilang secara spontan atau saling menggantikan.

Selain kelainan hematologi, pasien anemia Fanconi rentan mengalami tumor. Risiko timbulnya tumor ganas pada pasien anemia Fanconi adalah 10%, yang mana 5% adalah tumor hati dan 5% adalah tumor lainnya. Tumor lebih jarang terjadi pada anak-anak - usia rata-rata saat tumor hati didiagnosis adalah 16 tahun, dan untuk tumor lainnya - 23 tahun. Tumor hati (karsinoma hepatoseluler, hepatoma, adenoma, dll.), serta peliosis ("danau darah") lebih umum terjadi pada pria (rasio 1,6:1), dan penggunaan androgen meningkatkan risiko terjadinya tumor tersebut. Pada saat yang sama, tumor ekstrahepatik lebih umum terjadi pada wanita (rasio 3:1), bahkan setelah menyingkirkan tumor pada bidang ginekologi. Bentuk kanker yang paling umum pada anemia Fanconi adalah karsinoma sel skuamosa pada lidah dan kanker esofagus, yang mencakup lebih dari 30% dari semua tumor ekstrahepatik pada anemia Fanconi; tumor lain 5-7 kali lebih jarang terjadi.

Pengobatan anemia Fanconi

Seperti yang telah disebutkan, pengobatan simtomatik anemia aplastik pada anemia Fanconi tidak dapat mengubah prognosis penyakit secara radikal. Kelompok obat pertama dan satu-satunya hingga saat ini yang dapat meningkatkan prognosis jangka pendek dan menengah pada anemia Fanconi adalah androgen. Obat ini pertama kali berhasil digunakan untuk mengobati anemia Fanconi oleh Shahidi dan Diamond pada tahun 1959. Di Barat, androgen yang paling populer dengan efek samping yang relatif dapat diterima adalah oxymetholone (dosis 2-5 mg/kg), di Ukraina methandrostenolone masih digunakan (dosis 0,2-0,4 mg/kg). Ketika diobati dengan androgen, respons hematologi dengan kualitas yang bervariasi dicapai pada sekitar 50% pasien. Efek androgen terwujud setelah 1-2 bulan, kemudian terjadi peningkatan kadar leukosit, dan terakhir, jumlah trombosit meningkat, dan seringkali membutuhkan waktu 6-12 bulan untuk mencapai titik puncak dalam respons trombosit. Ketika androgen dihentikan, penyakit kambuh pada hampir semua pasien; tidak adanya kambuhnya pansitopenia setelah penghentian androgen hanya dijelaskan pada sejumlah kecil pasien dan, sebagai aturan, dikaitkan dengan timbulnya pubertas. Itulah sebabnya, setelah mencapai perbaikan hematologi maksimum, dosis androgen harus dikurangi dengan hati-hati, tanpa membatalkannya sepenuhnya. Penggunaan androgen secara signifikan meningkatkan harapan hidup pada pasien yang menanggapi pengobatan: harapan hidup rata-rata adalah 9 tahun setelah diagnosis dibandingkan dengan 2,5 tahun, masing-masing, untuk pasien yang pengobatan androgennya tidak efektif. Sebelumnya, untuk mencegah penutupan zona pertumbuhan sebelum waktunya, prednisolon diresepkan dalam dosis 5-10 mg setiap dua hari bersama dengan androgen; namun, glukokortikosteroid tidak memiliki nilai independen dalam pengobatan anemia Fanconi.

Saat ini, satu-satunya metode penyembuhan akhir sindrom hematologi pada anemia Fanconi adalah transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (HSCT). Secara keseluruhan, lebih dari 250 transplantasi sel hematopoietik telah dilakukan di seluruh dunia untuk anemia Fanconi.

Masalah penanganan leukemia dan sindrom mielodisplastik pada pasien anemia Fanconi sangat sulit, karena meningkatnya sensitivitas jaringan pasien ini terhadap banyak agen kemoterapi dan berkurangnya cadangan sumsum tulang merupakan predisposisi terhadap perkembangan toksisitas viseral dan hematologi yang parah. Hingga saat ini, sebagian besar dari lebih dari 100 pasien anemia Fanconi dengan leukemia dan sindrom mielodisplastik telah meninggal. Sebagai aturan, kematian terjadi dalam waktu 2 bulan setelah diagnosis leukemia, meskipun kasus diagnosis anemia Fanconi bertahun-tahun setelah pengobatan leukemia akut yang berhasil menunjukkan setidaknya kemungkinan teoritis kemoterapi yang berhasil. Prognosis yang lebih optimis adalah pada pasien dengan AML dan MDS yang menjalani HSCT alogenik tanpa kemoterapi sebelumnya.

Bagaimana prognosis untuk anemia Fanconi?

Tanpa transplantasi sumsum tulang yang berhasil, anemia Fanconi memiliki prognosis yang serius. Pasien lebih menderita dan lebih sering meninggal bukan karena anemia, tetapi karena infeksi oportunistik akibat neutropenia dan defisiensi imun atau peningkatan perdarahan akibat trombositopenia. Anak-anak dengan anemia Fanconi memiliki risiko lebih tinggi terkena leukemia non-limfoid (5-10%).