Apa yang menyebabkan penyakit Willebrand?

Kini telah ditetapkan bahwa penyakit von Willebrand bukanlah suatu penyakit tunggal, tetapi sekelompok diatesis hemoragik terkait yang disebabkan oleh gangguan dalam sintesis atau anomali kualitatif faktor von Willebrand.

Penyakit von Willebrand yang diturunkan

Penyebab penyakit von Willebrand herediter adalah polimorfisme gen yang mengkode sintesis faktor von Willebrand. Penyakit von Willebrand herediter merupakan penyakit hemoragik yang paling umum. Frekuensi pembawa gen faktor von Willebrand yang rusak dalam populasi mencapai 1 dari 100 orang, tetapi hanya 10-30% dari mereka yang memiliki manifestasi klinis. Penyakit ini ditularkan melalui tipe autosom dominan atau resesif dan terjadi pada anak perempuan dan laki-laki.

Faktor von Willebrand diekspresikan dalam sel endotel dan megakariosit. Faktor ini terkandung dalam butiran alfa trombosit, sel endotel, plasma, dan matriks subendotel. Faktor von Willebrand terdiri dari polimer dengan berat molekul yang terus meningkat. Multimer ringan, sedang, berat, dan superberat dibedakan dengan berat molekul dari sekitar 540 kDa untuk dimer hingga beberapa ribu kilodalton untuk multimer terbesar. Semakin besar berat molekul faktor von Willebrand, semakin besar pula potensi trombogeniknya.

Dalam hemostasis, faktor von Willebrand memainkan peran ganda: ia memediasi adhesi trombosit ke struktur subendotel dan adhesi timbal balik trombosit selama pembentukan trombus, dan berfungsi sebagai "pembawa" faktor VIII dalam plasma, yang secara signifikan memperpanjang waktu sirkulasinya.

Mendapatkan penyakit von Willebrand

Penyakit von Willebrand yang didapat merupakan kondisi hemoragik yang secara laboratorium dan klinis mirip dengan kelainan yang menjadi ciri penyakit von Willebrand bawaan. Secara total, sekitar 300 kasus penyakit von Willebrand yang didapat telah dideskripsikan. Pada anak-anak, penyakit von Willebrand yang didapat berkembang dengan latar belakang penyakit jantung, pembuluh darah, jaringan ikat, proses sistemik dan onkologis.

Mekanisme patogenetik pembentukan defisiensi faktor von Willebrand:

• antibodi spesifik terhadap faktor VIII/faktor von Willebrand;
• antibodi non-spesifik yang membentuk kompleks imun dan mengaktifkan pembersihan faktor von Willebrand;
• penyerapan faktor von Willebrand oleh sel tumor ganas;
• peningkatan degradasi proteolitik faktor von Willebrand;
• hilangnya molekul faktor von Willebrand yang berat di bawah tekanan geser tinggi dalam kondisi aliran darah aktif;
• penurunan sintesis atau pelepasan faktor von Willebrand.

Klasifikasi dan patogenesis penyakit von Willebrand

Ada tiga jenis penyakit von Willebrand:

1. Tipe 1 - ditandai dengan penurunan kuantitatif kandungan faktor von Willebrand dalam darah dengan tingkat keparahan yang bervariasi;
2. Tipe 2 - ditandai dengan perubahan kualitatif pada faktor von Willebrand. Ada empat subtipe: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Tipe 3 - hampir tidak adanya faktor von Willebrand dalam darah.

Penyakit pseudo von Willebrand (tipe trombosit) terjadi karena peningkatan pengikatan faktor von Willebrand ke glikoprotein Ib-IX-V, yang dikaitkan dengan perubahan struktur yang terakhir. Hal ini menyebabkan percepatan eliminasi, pertama-tama, kompleks faktor von Willebrand dengan molekul paling tinggi dari plasma dan penurunan aktivitasnya yang tidak proporsional dibandingkan dengan antigen. Trombositopenia sedang mungkin terjadi pada penyakit ini. Penyakit pseudo von Willebrand secara fenotip mirip dengan penyakit von Willebrand tipe 2B, tetapi berbeda darinya dalam lokalisasi kelainan. Untuk diagnosis banding, perlu dilakukan RIPA dengan konsentrasi ristomisin rendah. Dalam uji ini dengan plasma donor sehat dan trombosit pasien, agregasi akan diamati pada pasien dengan penyakit pseudo von Willebrand, dan dalam penelitian dengan trombosit donor sehat dan plasma pasien, agregasi akan diamati pada pasien dengan penyakit von Willebrand (tipe 2B).