Apa yang memicu karsinoma hepatoseluler?

Ada banyak karsinogen yang diketahui dapat menyebabkan tumor pada hewan dalam percobaan, tetapi perannya dalam perkembangan tumor pada manusia belum ditetapkan. Karsinogen tersebut meliputi beta-dimetilaminoazobenzena (pewarna kuning), nitrosamin, aflatoksin, dan alkaloid ragwort.

Proses karsinogenesis dari awal hingga perkembangan dan manifestasi klinis memiliki banyak tahapan. Karsinogen mengikat DNA melalui ikatan kovalen. Perkembangan kanker bergantung pada kemampuan sel inang untuk memperbaiki DNA atau pada toleransi terhadap karsinogenesis.

Hubungan dengan sirosis hati

Sirosis, apa pun etiologinya, dapat dianggap sebagai kondisi prakanker. Hiperplasia nodular berkembang menjadi kanker. Displasia hepatosit, yang dimanifestasikan oleh peningkatan ukuran, polimorfisme inti, dan keberadaan sel multinukleus, memengaruhi kelompok sel atau seluruh nodus dan dapat menjadi tahap peralihan perkembangan tumor. Displasia ditemukan pada 60% pasien dengan karsinoma hepatoseluler dengan latar belakang sirosis hati dan hanya pada 10% pasien dengan karsinoma hepatoseluler tanpa sirosis. Pada sirosis dengan aktivitas proliferasi hepatosit yang tinggi, terdapat risiko kanker hati yang lebih tinggi. Selain itu, karsinogenesis dapat dikaitkan dengan cacat genetik klon sel tertentu.

Tumor hati primer

	Jinak	Ganas
Hepatoseluler	Penyakit Adenoma	Karsinoma hepatoseluler Karsinoma fibrolamelar Penyakit Hepatitis
empedu	Penyakit Adenoma Kistadenoma Penyakit papilomatosis	Kolangiokarsinoma Karsinoma kolangioseluler hati campuran Kista adenokarsinoma
Mesodermal	Penyakit Hemangioma	Angiosarkoma (hemangioendotelioma) Hemangioendotelioma epiteloid Sarkoma
Yang lain	Hamartoma mesenkimal Lipoma Fibroma

Prevalensi kanker hati primer di seluruh dunia

Wilayah geografis	Frekuensi per 100.000 pria per tahun
Grup 1
Mozambik	98.2
Cina	17.0
Afrika Selatan	14.2
Hawai	7.2
Nigeria	5.9
Singapura	5.5
Uganda	5.5

Grup 2
Jepang	4.6
Denmark	3.4
Grup 3
Inggris dan Wales	3.0
Amerika Serikat	2.7
Chili	2.6
Swedia	2.6
Islandia	2.5
Jamaika	2,3
Puerto Riko	2.1
Kolumbia	2.0
Yugoslavia	1.9

Dalam satu penelitian terhadap 1073 pasien dengan karsinoma hepatoseluler, 658 (61,3%) juga menderita sirosis. Akan tetapi, 30% pasien Afrika dengan karsinoma hepatoseluler terkait hepatitis B tidak menderita sirosis. Di Inggris, sekitar 30% pasien dengan karsinoma hepatoseluler tidak mengalami sirosis; tingkat kelangsungan hidup pada kelompok pasien ini relatif tinggi.

Terdapat perbedaan geografis yang signifikan dalam insiden kanker di antara pasien sirosis. Insiden kombinasi ini khususnya tinggi di Afrika Selatan dan Indonesia, di mana kanker berkembang pada lebih dari 30% pasien sirosis, sementara di India, Inggris, dan Amerika Utara, insiden sirosis dan kanker hati sekitar 10-20%.

Koneksi dengan virus

Pada penyakit hati akibat virus, karsinoma hepatoseluler berkembang dengan latar belakang hepatitis kronis dan sirosis. Hampir semua pasien dengan karsinoma hepatoseluler yang berhubungan dengan virus memiliki sirosis yang bersamaan. Nekrosis dan peningkatan aktivitas mitosis hepatosit berkontribusi pada perkembangan nodus regeneratif, yang dalam kondisi tertentu menyebabkan displasia hepatosit dan perkembangan kanker. Meskipun dalam kebanyakan kasus kanker didahului oleh regenerasi nodul dan sirosis, tumor juga dapat berkembang tanpa sirosis yang bersamaan. Dalam kasus seperti itu, dengan analogi dengan hepatitis marmut kronis (disebabkan oleh perwakilan dari keluarga hepadnavirus, yang dekat dengan virus hepatitis B), nekrosis dan peradangan merupakan kondisi yang diperlukan untuk perkembangan kanker.

Tautan ke Virus Hepatitis B

Menurut statistik dunia, prevalensi pembawa HBV berkorelasi dengan insiden karsinoma hepatoseluler. Insiden karsinoma hepatoseluler tertinggi diamati di negara-negara dengan jumlah pembawa HBV terbesar. Telah ditunjukkan bahwa risiko karsinoma hepatoseluler pada pembawa HBV lebih tinggi daripada pada populasi. Peran etiologi perwakilan lain dari keluarga hepadnavirus, seperti virus hepatitis marmut, telah terbukti dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler. DNA HBV ditemukan dalam jaringan karsinoma hepatoseluler.

Karsinogenesis adalah proses multitahap yang melibatkan virus dan organisme inang. Hasil akhir dari proses ini adalah disorganisasi dan restrukturisasi DNA hepatosit. Pada hepatitis B, virus berintegrasi ke dalam DNA kromosom inang, tetapi mekanisme molekuler dari efek karsinogenik HBV masih belum jelas. Integrasi disertai dengan penghapusan dan translokasi kromosom yang memengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi sel (mutagenesis insersional). Namun, penghapusan tidak sesuai dengan tempat integrasi DNA virus, dan pada 15% kasus kanker, urutan genom virus tidak terdeteksi dalam jaringan tumor. Telah ditunjukkan bahwa integrasi DNA HBV ke dalam genom inang tidak disertai dengan peningkatan ekspresi proto-onkogen tertentu atau penghapusan wilayah spesifik genom yang membawa antionkogen potensial. Sifat integrasi ke dalam genom sel inang tidak konstan, dan genom virus pada pasien yang berbeda dapat berintegrasi ke dalam wilayah DNA sel tumor yang berbeda.

Antigen HBV X dianggap sebagai transaktivator, yang meningkatkan laju transkripsi onkogen.

Protein pra-S amplop HBV dapat terakumulasi dalam jumlah yang cukup beracun hingga menyebabkan perkembangan tumor. Peningkatan produksi protein pra-S HBV pada tikus transgenik menyebabkan peradangan dan regenerasi hati yang parah dengan perkembangan tumor berikutnya. Disregulasi ekspresi protein amplop HBV dapat terjadi akibat integrasi ke dalam DNA sel inang.

Integrasi DNA HBV mengakibatkan translokasi gen penekan tumor pada kromosom 17. Dengan demikian, gen penekan tumor, seperti onkogen p53 pada kromosom 17, dapat memainkan peran penting dalam hepatokarsinogenesis yang bergantung pada HBV. Transforming growth factor-a (TGF-a) diekspresikan secara berlebihan pada 80% pasien dengan karsinoma hepatoseluler. Ia dapat bertindak sebagai kofaktor. Studi histokimia menunjukkan bahwa TGF-a terlokalisasi dalam hepatosit yang sama dengan HBsAg, tetapi tidak ada dalam sel tumor.

Kondisi prakanker yang paling signifikan adalah hepatitis B kronis dengan hasil berupa sirosis. HBV menyebabkan perkembangan kanker melalui integrasi, transaktivasi, mutasi gen penekan tumor, dan peningkatan kadar TGF-a.

Pada pembawa HBsAg yang terinfeksi HDV, karsinoma hepatoseluler lebih jarang terjadi, mungkin karena efek supresif HDV.

Tautan ke Virus Hepatitis C

Ada hubungan yang jelas antara insidensi infeksi HCV dan prevalensi karsinoma hepatoseluler. Di Jepang, antibodi anti-HCV terdeteksi dalam serum sebagian besar pasien dengan karsinoma hepatoseluler, dan sekitar setengah dari kasus memiliki riwayat transfusi darah. Korelasi yang jelas antara insidensi karsinoma hepatoseluler dan HCV juga diamati di Italia, Spanyol, Afrika Selatan, dan Amerika Serikat. Peran HCV dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler kecil di wilayah endemis infeksi HBV, seperti Hong Kong. Hasil studi epidemiologi telah dipengaruhi oleh pengenalan metode diagnostik yang lebih akurat untuk infeksi HCV daripada tes generasi pertama. Dengan demikian, insidensi infeksi HCV pada karsinoma hepatoseluler di Afrika Selatan adalah 19,5% daripada 46,1%. Di Amerika Serikat, 43% pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HBsAg-negatif) memiliki anti-HCV yang terdeteksi menggunakan sistem uji generasi kedua atau RNA HCV dalam serum dan hati. HCV tampaknya memainkan peran etiologi yang lebih penting dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler daripada HBV. Insiden karsinoma hepatoseluler di antara pasien dengan anti-HCV adalah 4 kali lebih tinggi daripada pada pembawa HBsAg. Perkembangan karsinoma hepatoseluler pada infeksi HCV tidak bergantung pada genotipe virus.

Rendahnya insiden karsinoma hepatoseluler terkait HCV di Amerika Serikat dibandingkan dengan Jepang terkait dengan usia pasien. Karsinoma hepatoseluler berkembang hanya 10-29 tahun setelah infeksi. Di Jepang, infeksi HCV kemungkinan besar terjadi terutama pada masa kanak-kanak melalui suntikan menggunakan jarum suntik yang tidak steril. Orang Amerika terinfeksi terutama pada masa dewasa (kecanduan narkoba, transfusi darah), dan karsinoma hepatoseluler tidak punya waktu untuk berkembang selama masa hidup mereka.

Tidak seperti HBV, HCV merupakan virus yang mengandung RNA, tidak memiliki enzim reverse transcriptase, dan tidak dapat berintegrasi ke dalam genom sel inang. Proses perkembangan karsinoma hepatoseluler tidak jelas; tampaknya terjadi dengan latar belakang transformasi sirosis hati. Namun, genom HCV dapat dideteksi pada tumor dan jaringan hati di sekitarnya pada pasien ini.

Mungkin ada interaksi antara HBV dan HCV dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler, karena pada pasien dengan koinfeksi HCV dan HBV (HBsAg-positif), karsinoma hepatoseluler berkembang lebih sering daripada pada pasien dengan hanya anti-HCV.

Pembawa HCV, seperti pembawa HBV, harus diskrinoma hepatoseluler secara teratur menggunakan ultrasonografi dan kadar alfa-fetoprotein (alfa-FP) serum.

Hubungan dengan konsumsi alkohol

Di Eropa Utara dan Amerika Utara, risiko terkena karsinoma hepatoseluler primer empat kali lebih tinggi di kalangan pecandu alkohol, terutama lansia. Mereka selalu menunjukkan tanda-tanda sirosis, dan alkohol sendiri bukanlah karsinogen hati.

Alkohol dapat menjadi kokarsinogen HBV. Penanda hepatitis B sering terdeteksi pada pasien dengan sirosis alkoholik yang diperumit oleh karsinoma hepatoseluler. Induksi enzim yang dirangsang oleh alkohol dapat meningkatkan konversi kokarsinogen menjadi karsinogen. Alkohol juga dapat merangsang karsinogenesis karena imunosupresi. Alkohol menghambat alkilasi DNA yang dimediasi oleh karsinogen.

Pada karsinoma hepatoseluler pada pasien dengan sirosis alkoholik, DNA HBV terkadang ditemukan tertanam dalam DNA hepatosit yang mengalami degenerasi. Namun, karsinoma hepatoseluler dapat berkembang pada pecandu alkohol bahkan tanpa adanya infeksi HBV (saat ini atau sebelumnya).

Mikotoksin

Mikotoksin yang paling penting adalah aflatoksin, yang diproduksi oleh jamur Aspergillus flavis. Jamur ini memiliki efek karsinogenik yang nyata pada ikan trout pelangi, tikus, marmut, dan monyet. Terdapat perbedaan antarspesies dalam kepekaan terhadap efek karsinogenik aflatoksin. Aflatoksin dan zat beracun lainnya yang terkandung dalam jamur dapat dengan mudah masuk ke dalam produk makanan, khususnya kacang tanah dan tanaman biji-bijian, terutama jika disimpan dalam kondisi tropis.

Korelasi positif antara kadar aflatoksin dalam makanan dan kejadian karsinoma hepatoseluler telah dilaporkan di berbagai wilayah Afrika. Aflatoksin dapat berperan sebagai kokarsinogen pada hepatitis B virus.

Studi di Mozambik, Afrika Selatan, dan Cina telah menemukan mutasi pada gen penekan tumor p53 yang dikaitkan dengan peningkatan kadar aflatoksin dalam makanan. Di Inggris, di mana paparan aflatoksin rendah, mutasi ini jarang terjadi pada pasien kanker hati.

Ras dan Gender

Tidak ada bukti yang menunjukkan adanya peran kecenderungan genetik dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler.

Di seluruh dunia, karsinoma hepatoseluler terjadi pada pria tiga kali lebih sering daripada pada wanita. Hal ini sebagian dapat dijelaskan oleh frekuensi pembawa HBV yang lebih tinggi pada pria. Peningkatan ekspresi reseptor androgen dan penekanan reseptor estrogen pada sel tumor mungkin terjadi. Signifikansi biologis dari fenomena ini tidak diketahui.

Peran faktor lainnya

Karsinoma hepatoseluler jarang mempersulit perjalanan hepatitis kronis autoimun dan sirosis hati.

Konsumsi aflatoksin dan kejadian karsinoma hepatoseluler

Negara	Medan	Konsumsi aflatoksin, ng/kg per hari	Frekuensi HCC per 100 ribu penduduk per tahun
Bahasa Indonesia: Kenya	Pegunungan	3.5	1,2
Thailand	Kota Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Stepa (tinggi di atas permukaan laut)	5.1	2,2
Bahasa Indonesia: Kenya	Pegunungan dengan ketinggian sedang	5.9	2.5
Swaziland	Stepa (ketinggian rata-rata di atas permukaan laut)	8.9	3.8
Bahasa Indonesia: Kenya	Pegunungan rendah	10.0	4.0
Swaziland	Bukit Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Kota Ratchaburi	45.6	6.0
Swaziland	Stepa (rendah di atas permukaan laut)	43.1	9.2
Mozambik	Kota Inhambane	222.4	13.0

Pada penyakit Wilson dan sirosis bilier primer, karsinoma hepatoseluler juga sangat jarang.

Karsinoma hepatoseluler merupakan penyebab kematian yang umum pada pasien dengan hemokromatosis. Kondisi ini umum terjadi pada defisiensi alfa ₁ -antitripsin, penyakit penyimpanan glikogen tipe I, dan porfiria kutanea tarda.

Karsinoma hepatoseluler mungkin merupakan komplikasi terapi imunosupresif besar-besaran pada pasien dengan transplantasi ginjal.

Klonorkiasis dapat menjadi rumit akibat karsinoma hepatoseluler dan karsinoma kolangioseluler.

Tidak ada hubungan yang ditetapkan antara skistosomiasis dan kanker hati.

Di Afrika dan Jepang, karsinoma hepatoseluler dikaitkan dengan obstruksi membran vena cava inferior.