Bagaimana leukemia mieloblastik akut ditangani?

Strategi umum untuk pengobatan leukemia myeloid akut

Dalam hematologi modern, terapi leukemia, termasuk leukemia mieloblastik akut, harus dilakukan di rumah sakit khusus sesuai dengan program yang ketat. Program (protokol) tersebut mencakup daftar studi yang diperlukan untuk diagnostik dan jadwal yang ketat untuk pelaksanaannya. Setelah menyelesaikan tahap diagnostik, pasien menerima perawatan yang disediakan oleh protokol ini, dengan kepatuhan yang ketat terhadap waktu dan urutan elemen terapi. Saat ini, ada beberapa kelompok penelitian terkemuka di dunia yang menganalisis diagnosis dan pengobatan leukemia mieloblastik akut pada anak-anak dalam studi multisenter. Ini adalah kelompok penelitian Amerika CCG (Children's Cancer Group) dan POG (Pediatric Oncology Group), kelompok Inggris MRC (Medical Research Council), kelompok Jerman BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group) Jepang, LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant) Prancis, AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) Italia, dan lainnya. Hasil penelitian mereka menjadi sumber utama pengetahuan modern tentang diagnosis, prognosis, dan pengobatan leukemia myeloid akut pada anak-anak.

Tujuan utama pengobatan adalah pemberantasan klon leukemia dengan pemulihan hematopoiesis normal berikutnya.

Tahap pertama adalah induksi remisi. Untuk prognosis, penting untuk mengevaluasi sensitivitas terhadap terapi setelah kursus induksi. Penilaian akhir, menurut sebagian besar protokol, dilakukan setelah dua kursus pengobatan.

Terapi pascaremisi harus terdiri dari sedikitnya tiga blok. Ini dapat berupa kemoterapi saja atau kemoterapi yang diikuti oleh transplantasi sel induk hematopoietik autologus atau alogenik. Beberapa rejimen terapi mencakup terapi pemeliharaan. Elemen penting adalah pencegahan dan pengobatan lesi SSP dengan pemberian obat sitostatik intratekal, terapi dosis tinggi sistemik, dan terkadang iradiasi kranial. Obat utama untuk terapi intratekal pada leukemia myeloid akut adalah sitosin arabinosida; beberapa protokol juga menggunakan prednisolon dan metotreksat.

Terapi modern leukemia myeloid akut harus dibedakan, yaitu berbeda dalam intensitas (dan karenanya dalam toksisitas) tergantung pada kelompok risiko. Selain itu, pengobatan harus sespesifik mungkin.

Terapi induksi

Terapi sitotoksik untuk leukemia myeloid akut menyebabkan mielosupresi sementara tetapi parah dengan risiko tinggi infeksi dan komplikasi hemoragik. Spektrum obat sitostatik yang efektif terhadap leukemia myeloid akut cukup kecil. Obat-obatan dasar adalah sitosin arabinosida, antrasiklin (daunorubisin, mitoxantrone, idarubisin), etoposida, tioguanin.

Secara klasik, induksi remisi leukemia myeloid akut dilakukan dengan kursus tujuh hari. Selama 7 hari, pasien menerima sitosin-arabinosida dengan dosis 100-200 mg / (m ² x hari), yang dikombinasikan dengan daunorubisin dengan dosis 45-60 mg / (m ² x hari) selama tiga hari. Sebagian besar protokol didasarkan pada skema klasik "7 + 3" ini, yang dapat ditambahkan tioguanin, etoposida, atau obat lain. Saat menggunakan skema terapi tersebut, remisi dicapai pada 90% pasien.

Pada tahun 1989-1993, CCG melakukan penelitian terhadap 589 anak penderita leukemia myeloid akut. Penelitian tersebut menunjukkan keuntungan induksi dalam regimen pengaturan waktu intensif. Inti dari regimen ini adalah pasien menerima terapi induksi yang terdiri dari dua kursus 4 hari yang identik dengan interval 6 hari. Setiap kursus pengobatan mencakup sitosin arabinosida, daunorubisin, etoposida, dan tioguanin. Kebutuhan untuk mengulang kursus pengobatan secara ketat pada interval yang tetap, terlepas dari indeks hematopoiesis, disebabkan oleh fakta bahwa sel-sel leukemia yang berada di luar fase mitosis selama kursus pertama akan memasukinya pada saat kursus kedua dimulai dan akan terpapar pada efek sitotoksik obat kemoterapi. Keuntungan dari pengaturan waktu intensif adalah peningkatan EFSc yang andal sebesar 27% pada pasien yang menerima terapi yang sama dalam regimen standar, menjadi 42%. CCG kini telah menerbitkan data dari studi percontohan induksi waktu intensif menggunakan idarubicin, yang menunjukkan manfaat obat ini dalam terapi induksi pada anak-anak.

Kelompok MRC dalam studi AML-9 (1986) menunjukkan keuntungan dari terapi induksi yang diperpanjang (induksi 5 hari dengan daunorubisin, sitosin arabinosida dan tioguanin dibandingkan dengan induksi 10 hari). Meskipun tingkat kematian akibat toksisitas lebih tinggi (21 versus 16%), tingkat pencapaian remisi lebih tinggi pada kelompok terapi yang diperpanjang. Studi berikutnya dari kelompok ini - AML-10 - mencakup 341 anak. Terapi induksi pada AML-10 didasarkan pada dosis standar sitosin arabinosida dan daunorubisin dengan penambahan obat T - etoposida atau tioguanin, tergantung pada kelompok pengacakan. Induksi pada AML-12 (529 anak disertakan dalam penelitian) terdiri dari rejimen ADE (sitosin arabinosida + daunorubisin + etoposida), dan pada kelompok pengacakan lainnya, rejimen AME (sitosin arabinosida + mitoxantrone + etoposida). Remisi pada kedua studi tersebut adalah 92%, kematian pada induksi dan leukemia myeloid akut yang resistan masing-masing adalah 4%. Angka remisi pada kedua kelompok protokol AML-12 (ADE dan AME) hampir identik - 90 dan 92%. Pada awal 1990-an, DFS pada leukemia myeloid akut meningkat dari 30 menjadi 50%; sejak 1995 (protokol AML-12), angka ini telah menjadi 66%.

Induksi menurut protokol kelompok studi LAME terdiri dari dosis standar cytosine arabinoside dan mitoxantrone (dosis total 60 mg/m2 ⁾, remisi dicapai pada 90% pasien.

Di Rusia, protokol kelompok BFM adalah yang paling terkenal. Hingga tahun 1993, terapi induksi terdiri dari rangkaian ADE (cytosine arabinoside + daunorubicin + etoposide). Menurut protokol AML-BFM-93 (studi ini mencakup 471 anak), terapi induksi dalam satu kelompok pengacakan sama - ADE, di kelompok lain terdiri dari cytosine arabinoside, etoposide dan idarubicin. Tingkat pencapaian remisi di antara semua pasien adalah 82,2%. Ditunjukkan bahwa pengenalan idarubicin secara signifikan meningkatkan pengurangan ledakan pada pasien pada hari ke-15 sejak dimulainya terapi induksi, tetapi ini tidak mempengaruhi frekuensi pencapaian remisi dan DFS, yang serupa dalam kelompok-kelompok ini.

Terapi pasca induksi

Sebagian besar protokol untuk terapi pasca-remisi melibatkan dua atau lebih rangkaian sitostatika. Sebagai aturan, setidaknya satu rangkaian polikemoterapi didasarkan pada dosis tinggi sitosin arabinosida (1-3 g/m2 ^dalam satu kali pemberian). Obat tambahan adalah etoposide dan/atau antrasiklin (idarubicin atau mitoxantrone).

Protokol yang paling berhasil mencakup tiga blok kemoterapi pasca-remisi, beberapa di antaranya diberikan dalam regimen waktu intensif dan/atau menggunakan dosis tinggi sitosin arabinosida.

Transplantasi sel induk hematopoietik

Terapi modern untuk leukemia mieloblastik akut melibatkan transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) untuk kategori pasien tertentu. Ada dua jenis transplantasi yang berbeda secara mendasar - alogenik dan autologus.

Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik merupakan metode terapi antileukemia yang efektif tetapi sangat toksik. Efek antileukemia dari allo-HSCT diberikan melalui pengkondisian dengan kemoterapi ablatif dan efek imunologis dari "graft versus leukemia" - sisi sebaliknya dari sindrom "graft versus host". Sejak tahun 1990, peningkatan hasil pengobatan telah dicatat pada anak-anak yang menerima induksi remisi standar berdasarkan penggunaan sitosin arabinoside dan antrasiklin, terapi konsolidasi dan, dengan adanya donor HLA-identik terkait, HSCT alogenik. Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik merupakan metode yang paling efektif untuk pencegahan kekambuhan, namun, selama remisi pertama leukemia myeloid akut, hal ini hanya diindikasikan untuk pasien berisiko tinggi.

Dibandingkan dengan transplantasi alogenik, peran transplantasi autologus dalam mencegah kekambuhan tidak begitu jelas.

Terapi untuk leukemia promielositik akut

Opsi M, menurut EAB, adalah jenis khusus leukemia myeloid akut. Jenis ini terdaftar di semua wilayah di dunia, tetapi di beberapa wilayah, jenis ini mendominasi secara signifikan. Di antara semua kasus leukemia myeloblastik akut di AS dan Eropa, leukemia promielositik akut mencakup 10-15%, sementara di Cina - sekitar sepertiga, dan di antara populasi Amerika Latin - hingga 46%. Kaitan utama dalam patogenesis dan tanda diagnostik leukemia promielositik akut adalah translokasi t (15; 17) (q22; ql2) dengan pembentukan gen chimeric PML-RARa. Dalam gambaran klinis, koagulopati adalah yang utama (DIC dan hiperfibrinolisis sama-sama mungkin), yang dapat memburuk dengan latar belakang kemoterapi, membentuk angka kematian yang tinggi akibat sindrom hemoragik pada awal pengobatan (20%). Faktor prognostik yang tidak menguntungkan termasuk leukositosis awal (jumlah leukosit melebihi 10x109 ^/ l) dan ekspresi CD56 pada promielosit leukemia.

Selama 20 tahun terakhir, prognosis untuk pasien dengan leukemia promielositik akut telah berubah dari "sangat mungkin berakibat fatal" menjadi "sangat mungkin sembuh." Kontribusi terbesar terhadap perubahan ini dibuat oleh pengenalan asam retinoat all-trans (ATRA) ke dalam terapi. ATRA adalah agen pembeda patognomonik yang menekan transkripsi PML-RARa, mengganggu jalur leukemogenesis, dan memulai pematangan promielosit atipikal menjadi granulosit secara in vivo dan in vitro. Penggunaan ATRA dalam induksi memungkinkan tercapainya remisi pada 80-90% pasien dengan leukemia promielositik akut de novo. ATRA menghilangkan manifestasi koagulopati dan tidak menyebabkan aplasia hematopoietik, yang mengurangi kemungkinan perdarahan dan sepsis pada periode awal pengobatan. Dosis standar ATRA adalah 45 mg / (m ² x hari). Kemungkinan untuk mengurangi dosis obat tanpa mengubah khasiat telah ditunjukkan.

Sebagian besar pasien mencapai remisi dengan monoterapi ATRA, tetapi tanpa terapi tambahan penyakit ini hampir selalu kambuh dalam enam bulan pertama. Strategi terbaik adalah menggabungkan ATRA dengan kemoterapi induksi. Induksi dengan asam retinoat all-trans dalam kombinasi dengan antrasiklin, beberapa rangkaian konsolidasi berbasis antrasiklin, dan terapi pemeliharaan dosis rendah dengan atau tanpa ATRA telah terbukti memberikan 75-85% EFS dalam 5 tahun pada orang dewasa. Penggunaan ATRA dalam induksi bersamaan dengan kemoterapi memberikan kelangsungan hidup bebas kambuh yang lebih tinggi daripada penggunaan obat secara berurutan. Penggunaan terapi pemeliharaan juga mengurangi kemungkinan kambuh, dan meningkatkan dosis antrasiklin dalam terapi induksi dan ATRA dalam konsolidasi dapat meningkatkan hasil pengobatan pasien berisiko tinggi.

Hasil penelitian tentang efektivitas pengobatan leukemia promielositik akut pada anak-anak belum dipublikasikan, namun sifat penyakit dan prinsip terapi sama pada semua kelompok umur.

Apa prognosis untuk leukemia myeloid akut?

Pemahaman saat ini tentang prognosis leukemia myeloid akut adalah sebagai berikut: dalam kelompok "prognosis baik", kemungkinan bertahan hidup 5 tahun adalah 70% atau lebih, kemungkinan kambuh kurang dari 25%; dalam kelompok "prognosis menengah", kelangsungan hidup adalah 40-50%, kambuh terjadi pada 50% pasien; kategori "prognosis buruk" dicirikan oleh kemungkinan kambuh yang tinggi (lebih dari 70%) dan kemungkinan bertahan hidup 5 tahun yang rendah - kurang dari 25%.