Sindrom neoplastik endokrin multipel tipe I

Sindrom neoplastik endokrin multipel, atau MEN tipe I (adenomatosis endokrin multipel tipe I, sindrom Wermer), adalah penyakit keturunan yang ditandai oleh tumor pada kelenjar paratiroid, pankreas, dan kelenjar pituitari. Manifestasi klinisnya ditunjukkan oleh hiperparasitisme dan hiperkalsemia asimtomatik. Untuk menentukan pembawa penyakit, perlu dilakukan penelitian genom pasien.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Penyebab dari sindrom MEN tipe I

MEN I kemungkinan besar disebabkan oleh mutasi pada gen penekan tumor. Gen ini mengkode protein menin, yang mengatur proliferasi sel.

Sekitar 40% kasus MEN I melibatkan tumor pada tiga kelenjar - paratiroid, pankreas, dan hipofisis. Hampir semua kombinasi tumor dan gejala yang dijelaskan di bawah ini mungkin terjadi. Seorang pasien dengan mutasi gen MEN I dan seorang pasien dengan tumor MEN I berisiko mengalami tumor di masa mendatang. Usia timbulnya penyakit ini bervariasi dari 4 hingga 81 tahun, tetapi puncaknya terjadi pada wanita berusia 20-an dan pria berusia 30-an. Wanita terkena dua kali lebih sering daripada pria.

[ 7 ], [ 8 ]

Gejala dari sindrom MEN tipe I

Gambaran klinis penyakit ini bergantung pada elemen kelenjar yang terpengaruh.

Formulir

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Paratiroid

Hiperparatiroidisme terjadi pada 90% kasus. Manifestasi yang paling umum adalah hiperkalsemia asimtomatik: sekitar 25% pasien menderita nefrolitiasis atau litiasis tubulomeduler. Berbeda dengan kasus hiperparatiroidisme sporadis, hiperplasia difus atau adenoma multipel lebih umum terjadi daripada adenoma soliter.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pankreas

Tumor di pulau pankreas ditemukan pada 30-74% kasus sindrom ini. Tumor biasanya multisentris, hiperplasia difus atau adenoma multipel sering terjadi. Pada 30% kasus, tumor di pulau pankreas bersifat ganas dengan kecenderungan bermetastasis. Tumor ganas di pulau pankreas yang disebabkan oleh MEN tipe I lebih sering jinak daripada tumor ganas insidental di pulau pankreas.

Sekitar 40% tumor di pulau pankreas berasal dari sel P dan merupakan tumor yang mensekresi insulin yang ditandai dengan hipoglikemia persisten. Tumor seluler lebih umum terjadi pada pasien di bawah usia 40 tahun. Sisanya 60% merupakan elemen ekstraseluler dan terjadi pada orang di atas usia 40 tahun. Tumor ekstraseluler lebih cenderung ganas.

Sebagian besar tumor pulau pankreas mengeluarkan polipeptida pankreas, yang signifikansi klinisnya tidak diketahui. Gastrin disekresikan secara ekstraseluler oleh tumor (peningkatan sekresi gastrin pada MEN I berasal dari duodenum). Peningkatan sekresi gastrin meningkatkan keasaman lambung, yang dapat menonaktifkan lipase pankreas, menyebabkan diare dan steatorea. Peningkatan sekresi gastrin juga menyebabkan tukak lambung pada lebih dari 50% pasien dengan sindrom MEN I. Tukak biasanya multipel dan tidak khas di lokasinya, dengan perdarahan signifikan dan perforasi tukak yang umum terjadi. Tukak lambung mungkin tidak dapat disembuhkan dan rumit). Di antara pasien dengan sindrom Zollinger-Ellison, 20-60% memiliki sindrom MEN I.

Diare sekretoris yang parah dapat berkembang dan menyebabkan kekurangan cairan dan elektrolit pada tumor ekstraseluler. Kompleks ini, yang disebut sindrom tinja encer, hipokalemia, dan aklorhidria (sindrom tinja encer, hipokalemia, dan aklorhidria; kolera pankreas), telah dikaitkan dengan polipeptida intestinal vasoaktif, meskipun hormon atau sekretagog lain (termasuk prostaglandin) mungkin terlibat. Peningkatan sekresi glukagon, somatostatin, kromogranin, atau kalsitonin, sekresi ektopik ACTH (menyebabkan sindrom Cushing), dan hipersekresi hormon pelepas hormon pertumbuhan (menyebabkan akromegali) kadang-kadang terlihat pada tumor ekstraseluler.

Kelenjar di bawah otak

Tumor hipofisis terjadi pada 15% hingga 42% pasien dengan sindrom MEN I. Dua puluh lima hingga 90% adalah prolaktinoma. Sekitar 25% tumor hipofisis mengeluarkan hormon pertumbuhan atau hormon pertumbuhan dan prolaktin. Pasien memiliki akromegali, yang gambaran klinisnya tidak dapat dibedakan dari akromegali sporadis. Sekitar 3% tumor mengeluarkan ACTH, yang menyebabkan sindrom Cushing. Sisanya tidak berfungsi. Perluasan tumor lokal dapat menyebabkan gangguan penglihatan, sakit kepala, dan hipopituitarisme.

Gejala lainnya

Adenoma dan hiperplasia adenomatosa pada kelenjar tiroid dan adrenal kadang-kadang terlihat pada pasien dengan sindrom MEN I. Akibatnya, sekresi hormon jarang terganggu, dan pentingnya kelainan tersebut tidak pasti. Tumor karsinoid, terutama yang muncul di foregut embriologis, jarang terjadi. Beberapa lipoma subkutan dan viseral juga dapat terjadi.

Diagnostik dari sindrom MEN tipe I

Untuk mendiagnosis penyakit, tes darah untuk hormon dan berbagai jenis pemeriksaan digunakan.

Pasien dengan tumor paratiroid, pankreas, dan hipofisis, terutama mereka yang memiliki riwayat keluarga endokrinopati, harus menjalani evaluasi klinis untuk tumor MEN I lainnya. Evaluasi tersebut mencakup pertanyaan mengenai gejala penyakit tukak lambung, diare, nefrolitiasis, hipoglikemia, dan hipopituitarisme; pemeriksaan kelainan, galaktorea pada wanita, dan tanda-tanda akromegali dan lipoma subkutan; dan pengukuran serum Ca, hormon paratiroid (PTH) tanpa komplikasi, gastrin, dan prolaktin.

Pemeriksaan laboratorium atau radiologi tambahan harus dilakukan jika hasil pemeriksaan skrining menunjukkan kelainan endokrin yang terkait dengan sindrom MEN I. Sekresi insulin dari sel tumor pankreas didiagnosis dengan mendeteksi hipoglikemia puasa dengan kadar insulin plasma yang tinggi.

Tumor pankreas dan duodenum yang mensekresi gastrin ekstraseluler didiagnosis berdasarkan kadar gastrin plasma basal yang tinggi, kadar gastrin yang tinggi sebagai respons terhadap infus Ca, dan peningkatan paradoks kadar gastrin setelah infus sekretin. Kadar polipeptida pankreas atau gastrin basal yang tinggi atau respons berlebihan hormon-hormon ini terhadap makanan standar mungkin merupakan tanda awal keterlibatan pankreas. CT atau MRI dapat membantu dalam melokalisasi tumor. Karena tumor ini sering kali kecil dan sulit dilokalisasi, studi pencitraan lain (misalnya, skintigrafi somatostatin, ultrasonografi endoskopi, ultrasonografi intraoperatif) harus digunakan.

Akromegali didiagnosis berdasarkan peningkatan kadar hormon pertumbuhan yang tidak ditekan oleh pemberian glukosa dan peningkatan kadar faktor pertumbuhan mirip insulin plasma 1.

Pada pasien dengan 2 atau lebih gangguan endokrin yang terkait dengan sindrom MEN I yang tidak terkait (kasus indeks), sekuensing DNA langsung dari gen sindrom MEN I mengidentifikasi mutasi karakteristik pada 80% hingga 90% kasus. Jika kasus indeks terdeteksi, kerabat tingkat pertama direkomendasikan untuk menjalani pengujian genetik atau klinis. Pengujian klinis tahunan diperlukan untuk kerabat tingkat pertama yang memiliki hasil pengujian klinis positif. Individu dengan gejala minimal yang belum menjalani pengujian genetik atau yang pengujian kasus indeksnya tidak menunjukkan mutasi karakteristik harus menjalani pengujian tahunan.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Pengobatan dari sindrom MEN tipe I

Pengobatan lesi paratiroid dan hipofisis terutama dilakukan melalui pembedahan. Tumor di pulau pankreas lebih sulit diobati karena lesi sering kali kecil dan sulit dilokalisasi, dan lesi sering kali memiliki banyak fokus. Jika satu tumor tidak dapat ditemukan, pankreatektomi total mungkin diperlukan untuk mengendalikan syok insulin secara memadai. Diazoksida dapat menjadi tambahan yang berguna dalam pengobatan hipoglikemia; streptozocin dan obat sitotoksik lainnya dapat memperbaiki gejala tumor dengan mengurangi beban tumor.

Pengobatan tumor ekstraseluler yang mensekresi gastrin bersifat kompleks. Upaya harus dilakukan untuk melokalisasi dan mengangkat tumor. Jika lokalisasi tidak memungkinkan, penghambat pompa proton sering kali dapat meringankan perjalanan tukak. Dengan tersedianya obat-obatan ini, kebutuhan untuk gastrektomi sangat jarang.

Oktreotida, analog somatostatin, dapat menghambat sekresi hormon dari tumor pankreas yang tidak mensekresi gastrin dan dapat ditoleransi dengan baik, terutama bila diberikan sebagai sediaan kerja panjang setiap 4 minggu. Pengobatan paliatif untuk tumor pankreas metastatik meliputi embolisasi arteri hepatik dan interferon a (dalam kombinasi dengan oktreotida).