Penyakit Parkinson - Penyebab dan Patogenesis

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurologis progresif yang ditandai terutama oleh gejala motorik seperti kekakuan, hipokinesia, dan tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Penyebab Penyakit Parkinson

Perkembangan parkinsonisme bersifat multifaktorial dan dapat dikaitkan dengan efek racun tertentu, seperti mangan, karbon monoksida, dan MPTF.

Penyebab eksternal

Mangan. Parkinsonisme pada hewan percobaan dan penambang dapat terjadi di bawah pengaruh konsentrasi mangan yang tinggi. Paparan jangka panjang dan kronis terhadap Mn (> 1 mg/m3) di tempat kerja merupakan faktor risiko penyakit Parkinson. Dasar patomorfologi parkinsonisme mangan adalah hilangnya neuron di globus pallidus dan substantia nigra, mungkin sebagai akibat dari efek toksik langsung dari logam tersebut. [ 4 ]

Karbon monoksida (CO). Parkinsonisme dapat disebabkan oleh paparan karbon monoksida tingkat tinggi. Dalam satu penelitian terhadap 242 pasien keracunan karbon monoksida (CO) yang diperiksa antara tahun 1986 dan 1996, parkinsonisme didiagnosis pada 23 pasien (9,5%). [ 5 ] Varian parkinsonisme toksik ini biasanya tidak responsif terhadap pengobatan levodopa, yang membantu membedakannya dari penyakit Parkinson. Sindrom ini didasarkan pada kematian neuron di striatum dan globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). Beberapa pecandu narkoba yang menyuntikkan meperidin intravena yang dicampur dengan MPTP mengalami sindrom parkinson akut. Sindrom ini kemudian muncul kembali pada hewan laboratorium dengan menyuntikkan MPTP saja. MPTP diperkirakan diubah oleh MAO tipe B menjadi metabolit aktif, MPP+, yang terakumulasi di terminal dopaminergik melalui sistem transpor afinitas tinggi dopamin. Pada neuron dopaminergik, MPP+ disimpan terikat pada neuromelanin. Dengan melepaskannya secara perlahan, ia menghambat kompleks I dari rantai transpor elektron mitokondria, yang mendorong pembentukan radikal bebas berlebihan yang bersifat toksik bagi neuron. Meskipun MPP+ dapat menghambat kompleks I pada sel lain, sel-sel tersebut melepaskannya lebih cepat daripada neuron dopaminergik. [ 7 ]

Pemindaian PET pada beberapa individu tanpa gejala yang diberi MPTF menunjukkan penurunan jumlah terminal dopaminergik. Beberapa individu tersebut kemudian mengalami gejala Parkinson, yang selanjutnya mendukung gagasan bahwa hilangnya neuron terkait usia dapat menyebabkan penyakit tersebut.

Banyak penelitian yang menghubungkan paparan pestisida dengan meningkatnya risiko penyakit Parkinson. [ 8 ] Risiko lain yang diduga termasuk tinggal di daerah pedesaan dan pekerjaan tertentu.

Merokok, kafein, dan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) tampaknya mengurangi risiko PD, sementara diet rendah lemak, rendah susu, asupan kalori tinggi, dan cedera kepala dapat meningkatkan risiko.[ 9 ]

Peningkatan risiko penyakit Parkinson (PD) pada pria dibandingkan dengan wanita sudah diketahui; pria kira-kira dua kali lebih mungkin terkena penyakit ini dibandingkan wanita. Data eksperimen mendukung peran neuroprotektif potensial untuk estrogen. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analisis data kesehatan dari lebih dari 62 juta orang di Amerika Serikat menemukan hubungan antara pengangkatan usus buntu dan peningkatan risiko terkena penyakit Parkinson. Studi tersebut menemukan bahwa kemungkinan terkena penyakit Parkinson meningkat lebih dari tiga kali lipat setelah operasi usus buntu dan tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, atau ras.

Penyebab genetik

Terdapat beberapa bentuk penyakit Parkinson, beberapa di antaranya (<5%) bersifat monogenik, yaitu disebabkan oleh mutasi pada gen individu. Saat ini, enam gen telah diidentifikasi untuk bentuk parkinsonisme klasik secara klinis, termasuk tiga dominan autosom (SNCA, LRRK2, VPS35) dan tiga resesif autosom (Parkin, PINK1, DJ-1). Selain itu, terdapat banyak gen yang menyebabkan bentuk parkinsonisme atipikal. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis penyakit Parkinson

Dasar patomorfologi penyakit Parkinson adalah penurunan jumlah neuron penghasil dopamin di substantia nigra dan, pada tingkat yang lebih rendah, tegmentum ventral. Sebelum neuron ini mati, inklusi sitoplasma eosinofilik yang disebut badan Lewy terbentuk di dalamnya. Hilangnya lebih dari 80% neuron dopaminergik berpigmen di substantia nigra menyebabkan penurunan yang signifikan dalam jumlah ujung dopaminergik presinaptik dan, karenanya, zona reuptake dopamin dan penurunan aktivitas tirosin hidroksilase, serta penurunan kandungan dopamin di putamen. Pada tingkat yang lebih rendah, nukleus kaudatus, nukleus akumbens, dan korteks frontal, yang menerima persarafan terutama dari tegmentum ventral, kehilangan persarafan dopaminergik. Kadar metabolit dopamin seperti asam homovanilat atau dihidroksifenilasetat menurun pada tingkat yang lebih rendah daripada dopamin itu sendiri, yang menunjukkan peningkatan pergantian dopamin dan peningkatan aktivitas terminal dopaminergik yang tersisa. Studi postmortem telah menunjukkan bahwa jumlah reseptor dopamin D1 dan D2 meningkat pada pasien penyakit Parkinson yang tidak diobati. Namun, tidak ditemukan perubahan seperti itu pada pasien yang diobati, baik karena stimulasi obat yang berkepanjangan pada reseptor ini atau perubahan sekunder pada neuron striatal postsinaptik. [ 16 ]

Akibat berkurangnya pelepasan dopamin, penghambatan striatal yang dimediasi B2 melemah, yang menyebabkan hiperaktivitas jalur tidak langsung. Pada saat yang sama, stimulasi striatal yang dimediasi D1 melemah, yang menyebabkan berkurangnya aktivitas jalur langsung. Menurut model ini, pasien dengan penyakit Parkinson mengalami kesulitan dalam melakukan tugas yang terkait dengan pelaksanaan gerakan berurutan - akibat berkurangnya fungsi jalur langsung, dan terdapat penghambatan berlebihan terhadap gerakan bersamaan, yang menyebabkan oligokinesia dan bradikinesia - akibat meningkatnya aktivitas jalur tidak langsung.

Pada penyakit Parkinson, jumlah neuron noradrenergik di locus coeruleus menurun, dan kemudian ujung noradrenergik di bagian anterior otak. Pada hewan dengan parkinsonisme eksperimental, ditemukan peningkatan pergantian asetilkolin di otak, tetapi perubahan ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian pasien dengan parkinsonisme. Pada pasien dengan penyakit Parkinson, antagonis reseptor kolinergik muskarinik (antikolinergik) mengurangi keparahan gejala, terutama tremor.

Pada hewan laboratorium yang tidak diobati dengan parkinsonisme eksperimental, jumlah reseptor GABA di segmen eksternal globus pallidus dan peningkatannya di segmen internal globus pallidus dan substantia nigra dicatat. Data ini konsisten dengan asumsi hiperaktivitas jalur tidak langsung dan hipoaktivitas jalur langsung pada penyakit Parkinson. Agonis reseptor GABA mungkin memiliki efek menguntungkan pada penyakit Parkinson dengan melemahkan eksaserbasi gejala yang disebabkan oleh stres. Dalam penelitian otak pasien dengan penyakit Parkinson, kadar serotonin menurun dicatat, tetapi tidak ada bukti yang meyakinkan tentang penurunan jumlah neuron di nuklei raphe. Pada pasien dengan penyakit Parkinson yang menderita depresi, kandungan penanda serotonergik dalam cairan serebrospinal lebih rendah daripada pada pasien tanpa depresi. Oleh karena itu, antidepresan yang bekerja pada sistem serotonergik sering digunakan untuk mengobati gangguan afektif pada penyakit Parkinson. [ 17 ]

Konsentrasi tinggi enkephalin dan dynorphin telah ditemukan di striatum. Yang pertama sebagian besar terkonsentrasi di neuron proyeksi GABAergik dari jalur tidak langsung, yang terakhir di neuron GABAergik dari jalur langsung. Meskipun konsentrasi tinggi reseptor opioid dan kanabinoid telah ditemukan di globus pallidus dan substantia nigra, hampir tidak ada penelitian tentang kemanjuran opioid dan kanabinoid pada parkinsonisme.

Meskipun glutamat, substansi P, neurotensin, somatostatin, kolesistokinin juga dapat terlibat dalam patogenesis penyakit Parkinson, saat ini tidak ada agen yang secara selektif memengaruhi sistem ini. [ 18 ] Dari sudut pandang teoritis, penghambatan transmisi glutamatergik di jalur kortikostriatal atau subthalamopallidal mungkin efektif pada penyakit Parkinson. Namun, uji klinis saat ini sedang dilakukan untuk menguji hipotesis ini. [ 19 ]

Kerentanan selektif. Hilangnya neuron dopaminergik pada penyakit Parkinson mungkin disebabkan oleh beberapa faktor. Pertama, ada penurunan jumlah sel dopaminergik yang berkaitan dengan usia. Baik studi patologi postmortem maupun data tomografi emisi positron menunjukkan bahwa manusia mengalami kehilangan neuron dopaminergik dan terminalnya secara alami seiring bertambahnya usia. Fenomena ini, dikombinasikan dengan faktor genetik dan lingkungan, dapat menjelaskan peningkatan insiden penyakit Parkinson seiring bertambahnya usia. Ada kemungkinan bahwa beberapa individu dilahirkan dengan jumlah neuron dopaminergik yang lebih sedikit. Dengan demikian, dapat diasumsikan bahwa bahkan sebagai akibat dari penuaan normal, jumlah neuron akan turun di bawah ambang batas untuk perkembangan gejala. Pada yang lain, faktor genetik berperan yang mempercepat hilangnya neuron terkait usia. Telah dicatat bahwa pada pasien yang, di masa mudanya, terpapar racun atau agen infeksius tertentu yang mengurangi jumlah neuron dopaminergik, gejala dapat memburuk seiring bertambahnya usia, mungkin sebagai akibat dari "penumpukan" proses kematian neuron terkait usia. [ 20 ]

Hanya sebagian kecil pasien dengan penyakit Parkinson yang memiliki sifat familial, dan kelainan genetik dapat diwariskan secara autosomal dominan atau ditularkan melalui genom mitokondria dari ibu. Pada beberapa keluarga dengan tipe pewarisan parkinsonisme autosomal dominan, mutasi pada gen alfa-sinuklein diidentifikasi. Kemudian ditemukan bahwa alfa-sinuklein merupakan komponen utama badan Lewy. Dalam hal ini, diasumsikan bahwa akumulasi dan agregasi patologis alfa-sinuklein mungkin merupakan faktor kunci yang menyebabkan kematian sel melalui stimulasi mekanisme bunuh diri seluler terprogram (apoptosis). Dalam kasus ini, akumulasi alfa-sinuklein dapat dikaitkan dengan perubahan yang ditentukan secara genetik dalam strukturnya, perubahan patologis pascatranslasi dalam konformasinya, atau disfungsi sistem yang mencegah akumulasi protein dalam sel dan memastikan degradasi metaboliknya. Sebagian besar pasien dengan penyakit Parkinson mengalami disfungsi mitokondria, yang dapat berkontribusi pada peningkatan pembentukan radikal bebas, produk sampingan dari metabolisme energi yang tidak efisien. Substansia nigra biasanya mengandung konsentrasi tinggi zat antioksidan (penangkal radikal bebas) seperti glutathione dan katalase, tetapi kadarnya di otak berkurang secara signifikan pada penyakit Parkinson. Ada kemungkinan bahwa ketidakseimbangan dalam pembentukan dan netralisasi radikal bebas memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit ini. [ 21 ]

Faktor eksogen. Pandemi influenza yang terjadi setelah Perang Dunia I disertai dengan kasus ensefalitis Economo yang langka. Pasien-pasien ini mengalami sindrom parkinson akut, yang sering kali disertai dengan manifestasi tambahan seperti krisis okulogirik. Pada pasien lain, manifestasi serupa berkembang beberapa bulan atau tahun setelah fase akut penyakit. Pemeriksaan patologis otak pasien dengan parkinsonisme pascaensefalitis menunjukkan adanya kekusutan neurofibrilar di substansia nigra, bukan badan Lewy yang merupakan ciri khas penyakit Parkinson. Dipercaya bahwa agen penyebab penyakit ini adalah virus yang dapat menembus neuron substansia nigra dan menyebabkan kerusakannya, yang menyebabkan sindrom parkinsonisme segera atau tertunda. Virus ini merupakan penyebab sejumlah besar kasus parkinsonisme yang dimulai pada tahun 1930-an. Selanjutnya, kasus parkinsonisme yang disebabkan oleh ensefalitis etiologi lain dijelaskan. [ 22 ]