Kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Enzimopati yang paling umum adalah defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, ditemukan pada sekitar 300 juta orang; di tempat kedua adalah defisiensi piruvat kinase, ditemukan pada beberapa ribu pasien dalam populasi; jenis cacat enzimatik sel darah merah lainnya jarang terjadi.

Prevalensi

Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase tidak merata di antara populasi berbagai negara: paling sering ditemukan pada penduduk negara-negara Eropa yang terletak di pantai Mediterania (Italia, Yunani), Yahudi Sephardic, serta di Afrika dan Amerika Latin. Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase tercatat secara luas di bekas wilayah malaria di Asia Tengah dan Transkaukasia, terutama di Azerbaijan. Diketahui bahwa pasien malaria tropis yang mengalami defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase lebih jarang meninggal, karena eritrosit dengan defisiensi enzim mengandung lebih sedikit plasmodium malaria daripada eritrosit normal. Di antara populasi Rusia, defisiensi aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase terjadi pada sekitar 2% orang.

Meskipun defisiensi enzim ini umum terjadi di seluruh dunia, tingkat keparahan defisiensi bervariasi di antara kelompok etnis. Varian defisiensi enzim berikut dalam sel darah merah telah diidentifikasi: A ⁺, A", B ⁺, B" dan varian Canton.

• Glukosa-6-fosfat dehidrogenase varian B ⁺ normal (aktivitas G6PD 100%), paling umum di Eropa.
• Varian "glukosa-6-fosfat dehidrogenase B" - Mediterania; aktivitas sel darah merah yang mengandung enzim ini sangat rendah, seringkali kurang dari 1% dari norma.
• Aktivitas enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase varian A ⁺ - di eritrosit hampir normal (90% dari aktivitas varian B ⁺ )
• Varian glukosa-6-fosfat dehidrogenase DA adalah Afrika, aktivitas enzim dalam eritrosit adalah 10-15% dari normal.
• Varian Kanton glukosa-6-fosfat dehidrogenase - pada penduduk Asia Tenggara; aktivitas enzim dalam eritrosit berkurang secara signifikan.

Menarik untuk dicatat bahwa enzim "patologis" varian A sangat mirip dengan varian normal glukosa-6-fosfat dehidrogenase B ⁺ dan A ⁺ dalam mobilitas elektroforesis dan beberapa sifat kinetik. Perbedaan di antara keduanya terletak pada stabilitas. Ternyata pada eritrosit muda, aktivitas enzim varian A hampir tidak berbeda dengan varian B. Namun, pada eritrosit dewasa, gambarannya berubah drastis. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa waktu paruh enzim varian A dalam eritrosit kira-kira 5 kali (13 hari) lebih pendek daripada enzim varian B (62 hari). Artinya, aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase varian A yang tidak mencukupi merupakan hasil denaturasi enzim dalam eritrosit yang jauh lebih cepat dari biasanya.

Frekuensi berbagai jenis defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase bervariasi di berbagai negara. Oleh karena itu, frekuensi orang yang "merespons" hemolisis terhadap aksi faktor pemicu bervariasi dari 0 hingga 15%, dan di beberapa daerah mencapai 30 %.

Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase diwariskan secara resesif dan dikaitkan dengan kromosom X. Wanita dapat bersifat homozigot (tidak ada aktivitas enzim dalam sel darah merah) atau heterozigot (aktivitas enzim 50%). Pada pria, aktivitas enzim biasanya di bawah 10/0, yang menyebabkan manifestasi klinis penyakit yang nyata.

Patogenesis glukosa-6-fosfat dehidrogenase

Glukosa-6-fosfat dehidrogenase merupakan enzim pertama dari glikolisis pentosa fosfat. Fungsi utama enzim ini adalah mereduksi NADP menjadi NADPH, yang diperlukan untuk mengubah glutation teroksidasi (GSSG) menjadi bentuk tereduksinya. Glutation tereduksi (GSH) diperlukan untuk mengikat spesies oksigen reaktif (peroksida). Glikolisis pentosa fosfat menyediakan energi bagi sel.

Kekurangan aktivitas enzim mengurangi cadangan energi sel dan menyebabkan perkembangan hemolisis, yang tingkat keparahannya bergantung pada jumlah dan varian glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Bergantung pada tingkat keparahan defisiensi, 3 kelas varian G-6-PD dibedakan. Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase dikaitkan dengan kromosom X dan diwariskan secara resesif. Pasien laki-laki selalu hemizigot, pasien perempuan homozigot.

Fungsi terpenting dari siklus pentosa adalah memastikan pembentukan nikotinamida adenina dinukleotida fosfat (NADP) tereduksi yang cukup untuk mengubah bentuk glutamin teroksidasi menjadi bentuk tereduksi. Proses ini diperlukan untuk penonaktifan fisiologis senyawa pengoksidasi seperti hidrogen peroksida yang terakumulasi dalam sel darah merah. Ketika kadar glutation tereduksi atau aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase, yang diperlukan untuk mempertahankannya dalam bentuk tereduksi, menurun, denaturasi oksidatif hemoglobin dan protein membran terjadi di bawah pengaruh hidrogen peroksida. Hemoglobin yang terdenaturasi dan terpresipitasi ditemukan dalam sel darah merah dalam bentuk inklusi - badan Heinz-Ehrlich. Eritrosit dengan inklusi dengan cepat dikeluarkan dari darah yang bersirkulasi baik melalui hemolisis intravaskular, atau badan Heinz dengan bagian membran dan hemoglobin difagositosis oleh sel-sel sistem retikuloendotelial dan eritrosit tampak seperti "tergigit" (degmasit).

Gejala Glukosa-6-Fosfat Dehidrogenase

Penyakit ini dapat dideteksi pada anak-anak dari segala usia. Lima bentuk manifestasi klinis defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase pada eritrosit telah diidentifikasi.

1. Penyakit hemolitik pada bayi baru lahir yang tidak terkait dengan konflik serologis (ketidakcocokan kelompok atau Rh).

Terkait dengan glukosa-6-fosfat dehidrogenase B (Mediterania) dan varian Kanton.

Paling sering terjadi pada bayi baru lahir dari orang Italia, Yunani, Yahudi, Cina, Tajik, dan Uzbek. Faktor pemicu yang mungkin untuk penyakit ini adalah asupan vitamin K oleh ibu dan anak; penggunaan antiseptik atau pewarna saat merawat luka pusar; penggunaan popok yang diberi kapur barus.

Pada neonatus dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, hiperbilirubinemia dengan ciri-ciri anemia hemolitik diamati dalam sel darah merah, tetapi bukti konflik serologis antara ibu dan anak biasanya tidak ada. Tingkat keparahan hiperbilirubinemia dapat bervariasi, dan ensefalopati bilirubin dapat berkembang.

2. Anemia hemolitik nonsferositik kronis

Penyakit ini ditemukan terutama di kalangan penduduk Eropa Utara.

Diamati pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa yang mengalami PI; peningkatan hemolisis dicatat di bawah pengaruh infeksi intercurrent dan setelah minum obat. Secara klinis, pucat sedang yang konstan pada kulit, ikterus ringan, dan splenomegali minor dicatat.

3. Hemolisis intravaskular akut.

Terjadi pada anak-anak yang tampaknya sehat setelah mengonsumsi obat-obatan, lebih jarang berhubungan dengan vaksinasi, infeksi virus, asidosis diabetes.

Saat ini, 59 obat hemolitik potensial telah diidentifikasi untuk defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Kelompok obat yang menyebabkan hemolisis meliputi: obat antimalaria, sulfonamid, nitrofuran.

Hemolisis intravaskular akut biasanya berkembang 48-96 jam setelah pasien mengonsumsi obat dengan sifat pengoksidasi.

Produk obat yang menyebabkan hemolisis pada individu dengan defisiensi aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase pada eritrosit

Obat yang menyebabkan hemolisis yang signifikan secara klinis	Obat-obatan yang dalam beberapa kasus memiliki efek hemolitik, tetapi tidak menyebabkan hemolisis yang signifikan secara klinis dalam kondisi “normal” (misalnya, tanpa adanya infeksi)
Analgesik dan antipiretik
Asetanilida	Fenasetin, asam asetilsalisilat (dosis tinggi), antipirin, aminopirin, asam para-aminosalisilat
Obat anti malaria
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocide	Kuinakrin (Atabrin), Kina, Klorokuin (Delagyl), Pirimetamin (Daraprim), Plasmakuin
Obat sulfanilamida
Sulfanilamida, sulfapiridina, sulfacetamide, salazo-sulfapiridin, sulfametokspiridazin (sulfapiridazin), sulfasil natrium, sulfametoksazol (baktrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoksazol
Nitrofuran adalah senyawa yang dapat bereaksi dengan molekul nitrogen. Nitrofuran...
Furacillin, furazolidone, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfon
Diaminodifenilsulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotik
	Levomycetin (kloramfenikol), garam natrium novobiocin, amfoterisin B
Obat tuberkulostatik
	Sodium para-ammonosalicylate (natrium PAS), isonicotinic acid hydrazide, turunan dan analognya (isoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Obat-obatan lainnya
Naftol (naftalena), fenilhidrazina, toluidin biru, trinitrotoluena, neosalvarsan, asam nalidoksat (nevigramon)	Asam askorbat, metilen biru, dimerkaprol, vitamin K, kolkisin, nitrit
Produk berbasis tanaman
	Kacang kapri (Vicia fava), verbena hibrida, kacang polong, pakis jantan, blueberry, bilberry

Tingkat keparahan hemolisis bervariasi tergantung pada tingkat kekurangan enzim dan dosis obat yang diminum.

Secara klinis, selama krisis hemolitik akut, kondisi umum anak parah, sakit kepala parah dan demam diamati. Kulit dan sklera pucat dan ikterus. Hati paling sering membesar dan nyeri; limpa tidak membesar. Muntah berulang dengan empedu dan tinja berwarna pekat diamati. Gejala khas hemolisis intravaskular akut adalah munculnya urin berwarna bir hitam atau larutan kalium permanganat yang kuat. Dengan hemolisis yang sangat intens, gagal ginjal akut dan sindrom DIC dapat berkembang, yang dapat menyebabkan kematian. Setelah menghentikan obat yang menyebabkan krisis, hemolisis secara bertahap berhenti.

4. Favoritisme.

Terkait dengan memakan kacang fava (Vicia fava) atau menghirup serbuk sari beberapa kacang-kacangan. Favisme dapat terjadi pada kontak pertama dengan kacang atau diamati pada individu yang sebelumnya telah memakan kacang ini tetapi tidak memiliki gejala penyakit. Anak laki-laki mendominasi di antara pasien. Favisme paling sering mempengaruhi anak-anak berusia 1 hingga 5 tahun; pada anak kecil, prosesnya sangat parah. Kekambuhan penyakit mungkin terjadi pada usia berapa pun. Interval waktu antara memakan kacang fava dan perkembangan krisis hemolitik berkisar dari beberapa jam hingga beberapa hari. Perkembangan krisis dapat didahului oleh gejala prodromal: kelemahan, menggigil, sakit kepala, kantuk, nyeri di punggung bawah, perut, mual, muntah. Krisis hemolitik akut ditandai dengan pucat, penyakit kuning, hemoglobinuria, yang bertahan hingga beberapa hari.

5. Bentuk asimtomatik.

Data laboratorium

Pada hemogram pasien dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, anemia hiperregeneratif normokromik dengan berbagai tingkat keparahan terungkap. Retikulositosis dapat signifikan, dalam beberapa kasus mencapai 600-800%, normosit muncul. Anisopoikilositosis, tusukan basofilik eritrosit, polikromasia dicatat, terkadang fragmen eritrosit (skistosit) dapat terlihat. Pada awal krisis hemolitik, serta pada periode kompensasi hemolisis setelah pewarnaan khusus apusan darah, badan Heinz-Ehrlich dapat ditemukan di eritrosit. Selama krisis, sebagai tambahan, leukositosis dengan pergeseran formula leukosit ke kiri dicatat.

Secara biokimia, peningkatan konsentrasi bilirubin karena bilirubin tidak langsung, peningkatan tajam kadar hemoglobin plasma bebas, dan hipohaptoglobinemia diamati.

Pada tusukan sumsum tulang, hiperplasia tajam benih eritroid terungkap, jumlah sel eritroid dapat mencapai 50-75% dari jumlah total mielokariosit, dan tanda-tanda eritrofagositosis terdeteksi.

Untuk memverifikasi defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase pada eritrosit, digunakan metode penentuan langsung aktivitas enzim dalam eritrosit. Penelitian dilakukan selama periode kompensasi hemolisis.

Untuk memastikan sifat keturunan penyakit ini, aktivitas glukosa-6-fosfat dehidrogenase juga harus dipastikan pada kerabat pasien.

Diagnosis diferensial

Dilakukan pada kasus hepatitis virus, defisiensi enzim lain, dan anemia hemolitik autoimun.

Pengobatan glukosa-6-fosfat dehidrogenase

Perlu untuk menghindari konsumsi obat-obatan yang memicu hemolisis. Dianjurkan untuk mengonsumsi asam folat.

Ketika konsentrasi hemoglobin turun di bawah 60 g/l, terapi penggantian dengan massa sel darah merah dilakukan (persyaratan kualitas dan perhitungan volume massa sel darah merah disajikan di bawah).

Splenektomi hanya digunakan dalam perkembangan hipersplenisme sekunder, karena operasi tidak menghentikan hemolisis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]