Defisiensi piruvat kinase: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Defisiensi aktivitas piruvat kinase merupakan penyebab anemia hemolitik herediter kedua yang paling umum setelah defisiensi G6PD. Penyakit ini diwariskan secara resesif autosom, bermanifestasi sebagai anemia hemolitik kronis (non-sferosit), terjadi dengan frekuensi 1:20.000 pada populasi, dan diamati pada semua kelompok etnis.

Patogenesis defisiensi piruvat kinase

Akibat kekurangan piruvat kinase dalam eritrosit, terjadi penyumbatan glikolisis, yang menyebabkan produksi adenosin trifosfat (ATP) tidak mencukupi. Akibat penurunan kadar ATP dalam eritrosit dewasa, pengangkutan kation terganggu - hilangnya ion kalium dan tidak adanya peningkatan konsentrasi ion natrium dalam eritrosit, akibatnya konsentrasi ion monovalen menurun dan terjadi dehidrasi sel.

Piruvat kinase merupakan salah satu enzim utama jalur glikolisis. Piruvat kinase mengkatalisis konversi fosfoenolpiruvat menjadi piruvat dan dengan demikian berpartisipasi dalam reaksi glikolisis pembentukan ATP (adenosin trifosfat). Enzim tersebut diaktifkan secara alosterik oleh fruktosa-1,6-difosfat (F-1,6-DP) dan dihambat oleh ATP yang dihasilkan. Dengan defisiensi piruvat kinase, 2,3-difosfogliserat dan produk glikolisis lainnya terakumulasi dalam eritrosit. Konsentrasi ATP, piruvat, dan laktat dalam eritrosit berkurang. Paradoksnya, konsentrasi adenosin monofosfat (AMP) dan ADP dalam eritrosit juga berkurang terutama karena ketergantungan ATP pada fosforibosil pirofosfat sintetase dan enzim lain yang terlibat dalam sintesis nukleotida adenin. Defisiensi ATP juga memengaruhi sintesis nikotinamida adenin dinukleotida (NAD). Karena laju glikolisis dibatasi oleh ketersediaan (kuantitas) NAD, sintesis NAD yang tidak mencukupi berkontribusi pada penurunan lebih lanjut dalam pembentukan ATP dan memicu hemolisis sel darah merah. Penyakit ini diwariskan secara resesif autosom.

Diagnosis defisiensi piruvat kinase

Berdasarkan penentuan aktivitas piruvat kinase dalam eritrosit, sebagai aturan, aktivitasnya berkurang hingga 5-20% dari normal. Untuk memastikan sifat keturunan penyakit ini, perlu dilakukan pemeriksaan terhadap orang tua dan kerabat pasien.

Parameter hematologi

Tes darah umum menunjukkan tanda-tanda anemia hemolitik nonsferositik:

• konsentrasi hemoglobin - 60-120 g/l;
• hematokrit - 17-37%;
• normokromia;
• normositosis (pada anak di bawah satu tahun dan dengan retikulositosis tinggi, makrositosis mungkin terjadi);
• retikulosit 2,5-15%, setelah splenektomi - hingga 70%;
• ciri morfologi:
  • polikromasia eritrosit;
  • anisositosis;
  • poikilositosis;
  • kemungkinan adanya normoblas.

Resistensi osmotik eritrosit sebelum inkubasi tidak berubah, setelah inkubasi berkurang, dan dikoreksi dengan penambahan ATP.

Autohemolisis meningkat secara signifikan dan dikoreksi dengan penambahan ATP, tetapi bukan glukosa.

Aktivitas piruvat kinase eritrosit berkurang hingga 5-20% dari normal, kandungan 2,3-difosfogliserat dan metabolit antara glikolisis lainnya meningkat 2-3 kali lipat; karena peningkatan kandungan 2,3-difosfogliserat, kurva disosiasi oksigen bergeser ke kanan (afinitas hemoglobin terhadap oksigen berkurang).

Uji skrining didasarkan pada fluoresensi NADH di bawah sinar ultraviolet: fosfoenolpiruvat, NADH, dan laktat dehidrogenase ditambahkan ke darah yang diuji, dioleskan ke kertas saring, dan diperiksa di bawah sinar ultraviolet. Dalam kasus defisiensi piruvat kinase, piruvat tidak terbentuk dan NADH tidak digunakan, akibatnya fluoresensi bertahan selama 45-60 menit. Biasanya, fluoresensi menghilang setelah 15 menit.

Gejala Kekurangan Piruvat Kinase

Penyakit ini dapat dideteksi pada usia berapa pun, tetapi paling sering muncul pada tahun-tahun pertama kehidupan seorang anak. Tingkat keparahan kondisinya bervariasi, anemia berat dapat diamati, tidak disebabkan oleh penggunaan obat-obatan. Penyakit kuning biasanya berkembang sejak lahir. Hemolisis terlokalisasi secara intraseluler, terjadi secara seragam di berbagai organ yang mengandung sel retikuloendotelial. Pasien memiliki kulit pucat, penyakit kuning, splenomegali. Splenomegali hampir selalu ada. Seiring bertambahnya usia, kolelitiasis, kelebihan zat besi sekunder, dan perubahan pada tulang rangka (akibat transfusi sel darah merah yang sering) berkembang. Krisis aplastik dipicu oleh infeksi parvovirus B19.

Pengobatan defisiensi piruvat kinase

Asam folat 0,001 g/hari setiap hari.

Terapi penggantian dengan sel darah merah untuk mempertahankan kadar hemoglobin di atas 70 g/l.

Splenektomi hanya dilakukan bila kebutuhan transfusi sel darah merah meningkat di atas 200-220 ml/kg per tahun (dengan Ht sel darah merah 75%), splenomegali disertai nyeri pada hipokondrium kiri dan/atau ancaman ruptur limpa, serta pada kasus hipersplenisme. Sebelum tindakan bedah, pasien harus divaksinasi terhadap infeksi meningokokus, pneumokokus, dan Haemophilus influenzae tipe B.

Tidak diinginkan untuk menggunakan salisilat, karena dalam kondisi defisiensi piruvat kinase, salisilat memicu gangguan fosforilasi oksidatif dalam mitokondria.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]