Diskeratosis kongenital: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Deskripsi pertama tentang diskeratosis kongenital (bawaan) (Dyskeratosis congenita) dibuat oleh dokter kulit Zinsser pada tahun 1906, dan pada tahun 1930-an dilengkapi oleh dokter kulit Kohl dan Engman, oleh karena itu nama lain untuk bentuk patologi herediter langka ini adalah "sindrom Zinsser-Kohl-Engman".

Diskeratosis kongenital (sinonim: sindrom Zinsser-Engmann-Cole) merupakan penyakit langka yang diwariskan dalam sebagian besar kasus secara resesif terkait-X, gen patologis terlokalisasi di Xq28.

Gejala Diskeratosis Kongenital (bawaan)

Gejala klinis utamanya adalah poikiloderma, perubahan distrofik pada kuku, leukoplakia pada selaput lendir rongga mulut dan alat kelamin. Keratosis pada telapak tangan dan telapak kaki, cacat pada rambut, gigi, tulang dan jaringan otot, mata dan organ lainnya sering diamati. Ada perubahan darah yang mirip dengan anemia Fanconi dan terkait dengan hipoplasia sumsum tulang. Ada kecenderungan yang meningkat untuk mengembangkan tumor ganas, termasuk di zona leukoplakia. Laki-laki lebih sering terkena. Penyebab penyakit ini tidak diketahui. Ada bukti gangguan proses pembelahan sel, ketidakstabilan kromosom dengan peningkatan pertukaran kromatid saudara, terjadi pemutusan pada lokus 2q33 dan 8q22, yang menunjukkan lokalisasi onkogen pada titik-titik ini.

Terdapat bukti adanya cacat pada sel punca di sumsum tulang dan respons imun yang tidak memadai.

Triad diagnostik klasik dari dyskeratosis congenita terdiri dari gejala-gejala berikut: hiperpigmentasi retikuler pada kulit wajah, leher dan bahu, distrofi kuku dan leukoplakia pada selaput lendir. Secara total, sekitar 200 kasus dyskeratosis kongenital telah dijelaskan. Tiga perempat kasus diwariskan secara resesif terkait-X, sisanya resesif autosom atau dominan autosom. Menurut jenis pewarisan, rasio laki-laki terhadap perempuan adalah 4,7:1. Menariknya, kasus pewarisan resesif autosom dan dominan autosom sebenarnya dapat mewakili kasus pewarisan terkait-X dengan inaktivasi asimetris kromosom X pada pembawa perempuan, ketika hanya kromosom X yang membawa mutasi gen untuk dyskeratosis kongenital yang aktif. Salah satu gen untuk dyskeratosis kongenital dipetakan ke wilayah Xq28 dan disebut diskerin. Peran diskerin dalam menghambat apoptosis sel yang mengekspresikannya telah dipostulatkan.

Penting untuk diperhatikan adanya variasi mencolok pada usia saat diagnosis. Secara keseluruhan, tampaknya varian dominan autosomal dari diskeratosis kongenital lebih ringan daripada varian terkait kromosom X dan resesif autosomal.

Sekitar 85% pasien mengalami anemia aplastik, menjadikan diskeratosis kongenital sebagai bentuk konstitusional paling umum kedua dari kegagalan sumsum tulang setelah anemia Fanconi. Perubahan kulit dan apendiks kulit paling sering terdeteksi dalam 10 tahun pertama kehidupan, dengan perubahan kuku yang sangat khas: pada awalnya menjadi rapuh, memperoleh garis-garis memanjang dan menyerupai kuku yang terkena jamur. Seiring bertambahnya usia, perubahan kuku berlanjut dan sering kali pada dekade kedua kehidupan lempeng kuku individu benar-benar hilang, ini terutama khas untuk jari kaki kelima. Depigmentasi retikuler bervariasi - dari pola jala keabu-abuan yang cepat pada kulit hingga area depigmentasi yang besar, sekitar 4-8 mm diameternya, pada latar belakang hiperpigmentasi gelap. Depigmentasi retikuler terutama terlihat di daerah leher dan dada. Leukoplakia pada mukosa mulut paling sering muncul pada dekade kedua kehidupan. Ciri khas dari semua manifestasi kulit diskeratosis kongenital adalah memburuknya seiring bertambahnya usia. Biasanya, tanda-tanda displasia ektodermal muncul beberapa tahun lebih awal daripada perkembangan sitopenia, terkadang diagnosis diskeratosis kongenital ditegakkan setelah munculnya perubahan hematologi, meskipun analisis retrospektif paling sering memungkinkan kita untuk mengidentifikasi manifestasi awal dari tanda-tanda karakteristik lainnya. Perlu dicatat bahwa kasus munculnya perubahan kulit yang khas setelah perkembangan anemia aplastik juga telah dijelaskan. Selain triad diagnostik klasik, banyak anomali turunan ektoderm telah dijelaskan pada pasien dengan diskeratosis kongenital, terkadang memberikan kombinasi klinis yang sangat aneh yang mengarahkan pasien ke dokter dari berbagai spesialisasi.

Usia rata-rata diagnosis aplasia hematopoietik pada diskeratosis kongenital adalah sekitar 8 tahun, kira-kira bertepatan dengan usia manifestasi pansitopenia pada anemia Fanconi. Gejala klinis pertama yang paling umum adalah mimisan berulang karena trombositopenia progresif, yang sering mendahului munculnya anemia dan neutropenia beberapa tahun. Karakteristik hematologi anemia aplastik pada diskeratosis kongenital tidak memiliki ciri khusus - bersama dengan pansitopenia, makrositosis dan peningkatan konsentrasi Hb F terdeteksi. Jika pemeriksaan sumsum tulang dilakukan pada fase awal penyakit, selularitasnya dapat meningkat, tetapi kemudian, dengan peningkatan sitopenia, selularitas sumsum tulang pasti menurun.

Pada diskeratosis kongenital, turunan dari ketiga lapisan germinal terpengaruh - ento-, meso- dan ektoderm. Di antara anomali yang dijelaskan pada diskeratosis kongenital, menarik untuk dicatat defisiensi imun progresif yang parah, kadang-kadang dikombinasikan dengan hipoplasia serebelum ( sindrom Hoyeraall-Hreidarsson), kecenderungan untuk mengembangkan sirosis dan fibrosis hati dan paru-paru, serta kecenderungan untuk neoplasma ganas. Tumor ganas terdaftar pada lebih dari 20 pasien dengan diskeratosis kongenital, paling sering orofaring dan saluran gastrointestinal terpengaruh, adenokarsinoma dan karsinoma sel skuamosa mendominasi menurut jenis histologis.

Tidak seperti anemia Fanconi, studi tentang sensitivitas terhadap klastogen bifungsional sel pasien dengan diskeratosis kongenital dari semua jenis pewarisan (diepoxybutane, mitomycin atau nitrogen mustard) tidak mengungkapkan peningkatan jumlah kelainan kromosom, yang memungkinkan diferensiasi yang jelas dari kedua penyakit ini, terkadang secara fenotip serupa. Pengobatan konservatif kegagalan sumsum tulang pada diskeratosis kongenital sangat sulit dan belum menjanjikan hingga saat ini. Pada beberapa pasien, perbaikan sementara dalam hematopoiesis dapat dicapai dengan androgen.

Patomorfologi. Mereka menunjukkan sedikit penipisan epidermis, hiperkeratosis ringan, pigmentasi tidak merata pada lapisan basal, di dermis - peningkatan jumlah melanofag, yang sering terlokalisasi secara perivaskular di papiler dan bagian atas lapisan retikuler, kadang-kadang juga ditemukan di jaringan subkutan.

Di bagian atas dermis, infiltrat seperti pita atau fokal yang bersifat limfohistiosit diamati. VG Kolyadenko dkk. (1979) mencatat adanya gangguan pada struktur serat kolagen dalam bentuk homogenisasi dan fragmentasi serat elastis.

Pengobatan Diskeratosis Kongenital

Pengalaman transplantasi sumsum tulang alogenik pada diskeratosis kongenital bersifat kontradiktif: pencangkokan cangkok dapat dicapai pada sebagian besar pasien, tetapi angka kematian yang sangat tinggi akibat GVHD, penyakit veno-oklusif pada hati, ginjal, dan paru-paru membatasi penggunaan metode ini. Kemungkinan besar, radiokemoterapi dosis tinggi dan reaksi penyakit graft-versus-host mempercepat evolusi alami turunan meso- dan endoderm yang terkena, karena pada pasien dengan diskeratosis kongenital, kasus penyakit veno-oklusif dan sirosis hati idiopatik, serta pneumonia interstisial idiopatik, telah dideskripsikan sebagai varian dari evolusi alami penyakit dan di luar konteks BMT alogenik. Kendala lain untuk transplantasi sumsum tulang yang berhasil adalah kemungkinan penggunaan saudara kandung sebagai donor yang juga menderita diskeratosis kongenital tetapi belum menunjukkan gejala penyakit tersebut.

[ 1 ], [ 2 ]