Epidermolisis bullosa: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Epidermolisis bulosa kongenital (sinonim: pemfigus herediter) adalah kelompok penyakit yang ditentukan secara genetik yang heterogen, di antaranya terdapat bentuk yang diwariskan secara dominan dan resesif. Dengan demikian, epidermolisis bulosa sederhana diwariskan secara dominan autosom, mutasi pada gen yang mengkode ekspresi keratin 5 (12q) dan 14 (17q) telah diidentifikasi, jenis penularan resesif autosom mungkin terjadi; varian distrofik Cockayne-Touraine bersifat dominan autosom, mutasi pada gen kolagen tipe VII, kromosom 3p21; epidermolisis bulosa distrofik resesif diwariskan secara resesif autosom, mutasi pada gen kolagen tipe VII, kromosom 3p; epidermolisis bulosa borderline diwariskan secara resesif autosom, mutasi pada salah satu dari tiga gen yang mengkode komponen protein laminin-5 diasumsikan; Epidermolisis bulosa kongenital inversa diwariskan secara resesif augosom.

Yang umum untuk semua bentuk penyakit ini adalah timbulnya manifestasi klinis dini (sejak lahir atau hari-hari pertama kehidupan) dalam bentuk lepuh di lokasi cedera mekanis paling ringan (tekanan dan gesekan) pada kulit. Berdasarkan tanda klinis seperti ada atau tidaknya jaringan parut di lokasi resolusi lepuh, epidermolisis bulosa kongenital dibagi menjadi dua kelompok: sederhana dan distrofik, atau, menurut usulan R. Pearson (1962), menjadi epidermolisis bulosa dengan jaringan parut dan tanpa jaringan parut.

Patomorfologi berbagai kelompok penyakit serupa. Ada lepuh subepidermal, reaksi peradangan ringan di dermis. Lokasi lepuh subepidermal hanya dapat dideteksi pada elemen segar (beberapa jam) atau pada biopsi kulit yang diperoleh setelah gesekan. Pada elemen yang lebih tua, lepuh terletak di intraepidermal karena regenerasi epidermis, sehingga diagnosis histologis sulit dilakukan. Pemeriksaan biopsi di bawah mikroskop cahaya dengan pewarnaan normal hanya memberikan diagnosis perkiraan, indikasi bahwa penyakit ini adalah epidermolisis bulosa. Penggunaan metode histokimia untuk pewarnaan membran dasar epidermis memungkinkan kita untuk menentukan lebih akurat lokalisasi lepuh - di atas atau di bawah membran dasar. Secara klinis, pembagian ini sesuai dengan epidermolisis bulosa sederhana dengan lokasi suprabasal lepuh dan distrofik - dengan lokalisasi subbasalnya. Namun, kesalahan diagnostik tidak jarang terjadi bahkan saat menggunakan metode histokimia. Jadi, dalam 8 kasus epidermolisis bulosa sederhana yang dijelaskan oleh LH Buchbinder et al. (1986), gambaran histologis sesuai dengan epidermolisis bulosa distrofik.

Hanya pengenalan pemeriksaan mikroskopis elektron ke dalam praktik yang memungkinkan untuk memperjelas mekanisme dan lokasi pembentukan lepuh, serta mempelajari secara lebih rinci kelainan morfologis dalam berbagai bentuk penyakit. Menurut data mikroskop elektron, penyakit ini dibagi menjadi tiga kelompok: epidermolitik, jika lepuh terbentuk pada tingkat sel epitel basal; borderline, jika lepuh berada pada tingkat lamina lucidum membran basal, dan dermolitik, jika lepuh terbentuk antara lamina densa membran basal dan dermis. Dengan mempertimbangkan gambaran klinis dan jenis pewarisan, beberapa bentuk lagi dibedakan dalam setiap kelompok, yang secara signifikan memperluas klasifikasi. Metode imunofluoresensi yang digunakan untuk diagnosis epidermolisis bulosa kongenital didasarkan pada lokalisasi selektif komponen struktural membran dasar - antigen pemfigoid bulosa (BPA) dan laminin di lamina lucidum, kolagen tipe IV dan antigen KF-1 di lamina densa, AF-1 dan AF-2 di fibril penahan, antigen LDA-1 di lamina densa membran dasar dan area di bawahnya. Jadi, dalam reaksi imunofluoresensi langsung dalam kasus epidermolisis bulosa sederhana, ketika pembelahan terjadi di atas membran dasar, semua antigen terletak di dasar lepuh, dalam bentuk garis batas pembelahan terjadi di zona lamina lucidum membran dasar, oleh karena itu BPA terlokalisasi di tutup lepuh, laminin - di dasar atau tutupnya, kolagen tipe IV dan LDA-1 - di dasar lepuh, dan dalam bentuk distrofik epidermolisis bulosa semua antigen berada di tutup lepuh. Dari metode biokimia untuk mendiagnosis epidermolisis bulosa, hanya penentuan kolagenase yang saat ini digunakan, karena telah ditetapkan bahwa jumlahnya meningkat di kulit pada bentuk distrofi borderline dan resesif dan tidak berubah pada epidermolisis bulosa distrofi sederhana dan dominan.

Kelompok epidermolitik (intraepidermal) dari epidermolisis bulosa mencakup bentuk yang paling umum - epidermolisis bulosa sederhana Koebner, yang diwariskan secara dominan autosomal. Lepuh pada kulit muncul sejak lahir atau pada hari-hari pertama kehidupan di area yang paling trauma (tangan, kaki, lutut, siku), kemudian menyebar ke area lain. Mereka adalah bilik tunggal dan memiliki ukuran yang berbeda. Setelah membuka lepuh, penyembuhan terjadi dengan cepat dan tanpa bekas luka. Lepuh sering muncul pada suhu eksternal yang tinggi, sehingga eksaserbasi terjadi pada musim semi dan musim panas, sering disertai dengan hiperhidrosis. Selaput lendir sering terlibat dalam proses tersebut. Perbaikan kadang-kadang diamati selama masa pubertas. Kombinasi dengan keratoderma palmar-plantar dan perkembangannya setelah resolusi lepuh telah dijelaskan.

Pemeriksaan mikroskopis elektron mengungkap sitolisis sel epitel basal. Tonofilamen mereka dalam beberapa kasus membentuk kelompok dalam bentuk benjolan, lebih sering di sekitar nukleus atau dekat hemidesmosom, yang menyebabkan kegagalan sitoskeleton sel dan sitolisis dengan cedera sekecil apa pun. Atap gelembung yang dihasilkan diwakili oleh sel epitel basal yang hancur, dan dasarnya diwakili oleh sisa-sisa sitoplasma mereka. Pada saat yang sama, hemidesmosom, membran dasar, fibril penahan, dan serat kolagen di bawahnya tetap utuh. Cacat tonofilamen menyerupai yang terjadi pada eritroderma iktiosiform kongenital bulosa, tetapi berbeda dalam lokasi sel epitel yang berubah. Histogenesis bentuk epidermolisis bulosa ini belum dipelajari secara memadai.

Bentuk epidermolisis bulosa sederhana yang paling ringan adalah sindrom Weber-Cockayne, yang diwariskan secara dominan autosomal. Dalam bentuk ini, lepuh muncul sejak lahir atau pada usia dini, tetapi terlokalisasi di tangan dan kaki dan muncul terutama di musim hangat, sering dikombinasikan dengan berbagai displasia ektodermal: tidak adanya sebagian gigi, alopecia difus, anomali lempeng kuku.

Dengan memeriksa ultrastruktur kulit pada lesi, E. Haneke dan I. Anton-Lamprecht (1982) menemukan bahwa sitolisis sel epitel basal terjadi tanpa perubahan pada tonofilamen. Sel epitel bersisik berukuran besar, mengandung kumpulan tonofilamen, bukan keratin, dan kemunculannya mungkin terkait dengan kerusakan pada sel epitel basal, yang tidak mati tetapi berkembang lebih lanjut. Dengan cedera berulang, sel-sel tersebut mengalami sitolisis.

Diasumsikan bahwa penyebab sitolisis ditentukan secara genetik, labilitas keadaan gel sitosol yang bergantung pada suhu, serta enzim sitolitik, meskipun lisosom dalam sel epitel memiliki struktur normal.

Epidermolisis bulosa sederhana herpetiform Dowling-Meara, yang diwariskan secara dominan autosomal, ditandai dengan perjalanan penyakit yang parah, muncul sejak lahir atau sejak hari-hari pertama kehidupan. Secara klinis, ditandai dengan perkembangan lepuh umum berkelompok dari jenis herpetiform dengan reaksi inflamasi yang nyata. Penyembuhan fokus terjadi dari pusat ke pinggiran, pigmentasi dan milia tetap berada di tempatnya. Seringkali, lesi pada kuku, selaput lendir mulut dan kerongkongan, anomali gigi, keratosis palmar-plantar. Pada beberapa pasien, pembentukan lepuh yang berulang menyebabkan kontraktur fleksi.

Pemeriksaan histologis kulit pada epidermolisis herpetiformis bulosa sederhana Dowling-Meara menunjukkan sejumlah besar granulosit eosinofilik dalam infiltrat dermal dan rongga lepuh, yang membuat penyakit ini mirip dengan dermatitis herpetiform. Studi imunomorfologi dan mikroskop elektron sangat penting dalam diagnostik. Data mikroskopis elektron untuk bentuk epidermolisis bulosa ini sedikit berbeda dari yang telah dijelaskan untuk epidermolisis bulosa sederhana Koebner.

Kasus pewarisan resesif epidermolisis bulosa sederhana telah dijelaskan. MAM Salih et al. (1985) menyebut epidermolisis bulosa sederhana resesif mematikan karena perjalanan penyakitnya yang parah, seringkali dengan hasil yang fatal. Gambaran klinis pada pasien yang dijelaskan oleh mereka sedikit berbeda dari yang ada pada epidermolisis bulosa sederhana Koebner. Penyakit ini rumit oleh anemia; hasil yang fatal mungkin terjadi akibat asfiksia selaput lendir yang terpisah dari daerah faring dan esofagus yang terkena dan septikemia. Dalam kasus yang dijelaskan oleh KM Niemi et al. (1988), bekas luka atrofi muncul di tempat ruam, anodontia, anonikia, dan distrofi otot diamati. Dalam semua kasus pewarisan resesif epidermolisis bulosa sederhana, sitolisis sel epitel basal dideteksi dengan mikroskop elektron.

Kelompok epidermolisis bulosa sederhana juga mencakup epidermolisis bulosa Ogne, di mana, selain ruam melepuh, beberapa perdarahan dan onikogrifosis dicatat, dan epidermolisis bulosa dengan pigmentasi berbintik-bintik. Pigmentasi ada sejak lahir, pada usia 2-3 tahun, keratoderma palmar-plantar fokal dan keratosis kutil pada kulit lutut muncul, pada orang dewasa, semua manifestasi keratosis teratasi, di tempat-tempat yang elastosis ringan dan atrofi kulit tetap ada.

Dasar dari kelompok garis batas epidermolisis bulosa kongenital adalah bentuk yang paling parah - epidermolisis bulosa umum yang mematikan dari Herlitz, yang diwariskan secara resesif autosom. Anak tersebut lahir dengan banyak lepuh yang terbentuk akibat gesekan selama melewati jalan lahir. Mereka juga dapat muncul pada jam-jam pertama kehidupan anak tersebut. Lokalisasi lesi yang disukai adalah ujung jari, badan, tulang kering, bokong, selaput lendir rongga mulut, di mana banyak erosi diamati. Usus sering terkena. Ruam vesikular menyebar dengan cepat. Penyembuhan erosi di lokasi lepuh yang terbuka terjadi secara perlahan, sementara bekas luka tidak berkembang, tetapi atrofi kulit superfisial muncul. Sebagian besar pasien meninggal dalam bulan-bulan pertama kehidupan. Penyebab kematian yang paling umum adalah sepsis akut. Orang yang selamat memiliki lesi yang luas pada kulit, selaput lendir rongga mulut, saluran pencernaan, granulasi di sekitar mulut, perubahan distrofik pada lempeng kuku, termasuk onikolisis dengan erosi periungual yang ditutupi dengan kerak, setelah penyembuhan yang berkembang menjadi anonikia. Perubahan pada gigi terlihat: peningkatan ukuran, perubahan warna, karies dini, email gigi permanen sering tidak ada. Epidermolisis letal berbeda dari epidermolisis bulosa distrofik karena kerusakan pada tangan hanya di area falang terminal, tidak adanya pembentukan jaringan parut primer (tidak termasuk kasus infeksi sekunder), lesi ulseratif yang ada sejak lahir, fusi jari dan pembentukan sinekia, dan jarangnya milia.

Untuk pemeriksaan histologis, biopsi tepi lepuh harus diambil, tetapi epidermis lepuh segar yang terkelupas juga dapat digunakan, yang sangat penting saat melakukan studi morfologi kulit bayi baru lahir. Dalam kasus ini, pemisahan epidermis dari dermis terjadi pada tingkat lamina lucidum membran basal epidermis, yang terletak di antara sel epitel basal dan pelat padat membran basal. Di tempat ini, tonofilamen penjangkaran rusak. Hemidesmosom tempat mereka melekat tidak ada di zona lepuh. Di area lain, kelangkaan dan hipoplasia mereka dicatat; cakram perlekatan dalam sitoplasma sel epitel basal dipertahankan, dan cakram padat yang terletak di luar sel tidak ada. Tutup lepuh adalah membran sel epitel basal yang tidak berubah, dan bagian bawahnya adalah pelat padat membran basal epidermis. Di dermis, edema dan perubahan distrofi minor pada serat kolagen lapisan papiler dicatat. Hipoplasia desmosomal merupakan kelainan struktural universal yang berkembang bukan hanya pada area pembentukan lepuh, tetapi juga pada kulit yang tidak berubah, sehingga memungkinkan diagnosis antenatal penyakit ini.

Pada kelompok epidermolisis bulosa borderline, epidermolisis bulosa atrofi generalisata jinak, epidermolisis bulosa atrofi lokal, epidermolisis bulosa terbalik dan progresif juga dibedakan, yang berbeda dari tipe yang mematikan dalam sifat perjalanan dan lokasi ruam. Pada semua tipe epidermolisis bulosa borderline, perubahan histologisnya sama. Pemeriksaan mikroskopis elektron mengungkapkan bahwa pada bentuk yang tidak mematikan, cakram hemidesmosom yang padat sebagian terpelihara, hemidesmosom jarang.

Kelompok dermolitik mencakup varietas epidermolisis bulosa distrofik yang dominan dan resesif.

Epidermolisis bulosa distrofik Cockayne-Touraine diwariskan secara dominan autosomal, lepuh muncul sejak lahir atau di masa kanak-kanak, jarang terjadi kemudian, terlokalisasi terutama pada kulit ekstremitas dan dahi. Bekas luka atrofi dan milia berkembang di lokasi lepuh. Pasien memiliki lesi pada selaput lendir rongga mulut, esofagus, faring, laring, keratosis telapak tangan dan telapak kaki, keratosis folikular, distrofi gigi, kuku (hingga anokikhia), rambut menipis, hipertrikosis umum mungkin terjadi. Ini berbeda dari bentuk resesif dengan kerusakan yang kurang parah pada organ dalam, mata dan terutama tidak adanya bekas luka kasar yang menyebabkan mutilasi.

Epidermolisis bulosa papuloid putih distrofik Pasini juga diwariskan secara dominan autosomal, ditandai dengan adanya papula putih kecil, padat, berwarna gading, bulat atau oval, sedikit menonjol dengan permukaan sedikit bergelombang, pola folikel yang menonjol, dibatasi dengan baik dari jaringan di sekitarnya. Papula lebih sering terlokalisasi di badan, di daerah pinggang dan di bahu, terlepas dari ruam vesikular, biasanya muncul pada masa remaja.

Patomorfologi. Pada epidermolisis bulosa distrofik Cockayne-Touraine, lepuh terletak di bawah epidermis, penutupnya adalah epidermis yang sedikit menipis dengan hiperkeratosis tanpa perubahan signifikan pada lapisan Malpighian. Pada dermis di area lepuh, infiltrat perivaskular kecil yang bersifat limfositik dengan campuran histiosit dan granulosit eosinofilik dicatat. Tidak adanya serat elastis di papiler dan beberapa area lapisan retikuler dermis merupakan karakteristik. Pemeriksaan mikroskopis elektron mengungkapkan di area lepuh dan di kulit yang tidak berubah di dekat lepuh pada kedua bentuk epidermolisis bulosa dominan, kelangkaan dan perubahan struktur fibril penahan, yang diekspresikan dalam penipisan, pemendekan, dan hilangnya lurik melintang (bentuk rudimenter). Pada epidermolisis papuloid putih Pasini, perubahan serupa ditemukan pada kulit yang secara klinis sehat, di area yang tidak pernah muncul lepuh, dan pada epidermolisis bulosa distrofik Cockayne-Touraine, fibril penjangkaran normal atau menipis di area ini, jumlahnya tidak berbeda dari normal atau berkurang. Namun, ketidakhadirannya dijelaskan dalam satu kasus. Pada kedua bentuk tersebut, fenomena kolagenolisis tidak terdeteksi di dermis.

Bentuk resesif dari epidermolisis bulosa distrofik termasuk di antara genodermatosis yang paling parah. Bentuk ini ditandai dengan pembentukan lepuh yang luas diikuti oleh munculnya erosi yang dalam dan sulit disembuhkan serta jaringan parut di tempatnya.

Epidermolisis bulosa distrofik Hallopeau-Siemens merupakan bentuk yang paling parah dalam kelompok ini. Gambaran klinisnya muncul sejak lahir, ditandai dengan ruam lepuh yang meluas, sering kali disertai isi hemoragik, yang dapat ditemukan di bagian kulit mana pun, tetapi paling sering di area tangan dan kaki, sendi siku dan lutut. Lepuh terjadi pada cedera mekanis sekecil apa pun, dan saat sembuh, milia dan bekas luka yang luas terbentuk. Perubahan sikatrikial dapat diamati pada anak usia dini pada selaput lendir saluran pencernaan dan genitourinari. Dalam upaya melawan jaringan parut, kontraktur, penyatuan jari, mutilasi falang terminal dengan fiksasi lengkapnya terbentuk. Setelah koreksi bedah, kekambuhan sering terjadi. Lesi pada mukosa mulut disertai dengan perkembangan mikrostoma, pemendekan frenulum lidah, penyatuan selaput lendir lidah dan pipi. Lesi esofagus diperumit oleh striktur dan stenosis, yang menyebabkan obstruksi. Komplikasi yang sangat serius adalah perkembangan tumor kanker pada bekas luka, terkadang multipel. Lesi tulang (akroosteolisis, osteoporosis, distrofi tulang tangan dan kaki), dan perkembangan tulang rawan yang tertunda juga diamati. Kelainan gigi, anonikia, kebotakan, lesi mata (keratitis, konjungtivitis, sinblefaron, ektropion), retardasi pertumbuhan, anemia, dan infeksi kulit sering diamati.

Patomorfologi. Tanda morfologi utama epidermolisis bulosa distrofi resesif adalah perubahan pada fibril penahan dan serat kolagen pada dermis atas. Membran dasar tetap utuh dan membentuk atap lepuh. Tidak adanya fibril penahan pada lesi dan pada kulit yang tidak berubah secara eksternal dicatat oleh RA Briggaman dan CE Wheeler (1975), sifatnya yang belum sempurna pada kulit yang tidak terpengaruh - I. Hashimoto et al. (1976). Serat kolagen di area lepuh memiliki kontur yang tidak jelas atau tidak ada (kolagenolisis). Pembubaran kolagen fokal terjadi selama pembentukan lepuh. Pada saat yang sama, aktivitas fagositosis pada dermis meningkat, fagositosis serat kolagen individu berdiameter besar, yang merupakan bagian dari bundel di antara serat dengan diameter normal, dicatat.

Histogenesis. Ada dua sudut pandang tentang histogenesis perubahan epidermolisis bulosa resesif: menurut salah satunya, proses tersebut didasarkan pada cacat primer fibril penahan, yang lain - perkembangan kolagenolisis bersifat primer. Asumsi pertama didukung oleh adanya patologi fibril penahan pada kulit yang tidak berubah secara eksternal, di mana tidak ada kolagenolisis. Yang kedua didukung oleh data tentang terjadinya fokus kolagenolisis dengan fibril penahan yang utuh pada tahap awal pembentukan lepuh selama gesekan, serta data tentang pengawetannya dalam eksplan kulit yang dikultur dengan ekstrak dermis pasien dengan epidermolisis bulosa resesif. Asumsi R. Pearson (1962) tentang adanya kolagenolisis dalam bentuk epidermolisis bulosa ini dikonfirmasi oleh deteksi peningkatan aktivitas kolagenase, dan kemudian oleh data tentang produksi berlebihan kolagenase yang diubah secara biokimia dan imunologis oleh fibroblas. Beberapa penulis percaya bahwa peningkatan aktivitas kolagenase bersifat sekunder. Perlu dicatat bahwa pembentukan lepuh pada epidermolisis bulosa resesif tidak hanya terkait dengan proses kolagenolisis, tetapi juga dengan aksi enzim lainnya. Dengan demikian, isi lepuh pasien menginduksi pembentukan lepuh subepidermal pada kulit normal orang yang sehat. Rupanya, lepuh tersebut mengandung zat yang menyebabkan pemisahan epidermis dari dermis. Aktivitas kolagenase dan protease netral meningkat pada kulit dan cairan lepuh. Pembentukan lepuh juga diinduksi oleh faktor fibroblastik yang disekresikan oleh fibroblas yang dimodifikasi.

Bentuk kebalikan dari epidermolisis bulosa distrofik resesif Hedde-Dyle adalah yang paling umum kedua. Lepuh mulai terbentuk pada masa bayi. Tidak seperti bentuk sebelumnya, lipatan leher, perut bagian bawah, dan punggung paling banyak terkena, terbentuk bekas luka atrofi, dan kondisinya membaik seiring bertambahnya usia. Bekas luka lepuh di rongga mulut menyebabkan mobilitas lidah terbatas, dan di esofagus - menyebabkan penyempitan. Tidak ada perubahan pada kuku jari tangan (kuku kaki biasanya distrofik), kerusakan gigi, milia, atau fusi jari. Erosi kornea dan keratitis traumatis berulang sering terjadi, yang mungkin merupakan satu-satunya atau manifestasi utama penyakit pada anak usia dini. Kerusakan mata tidak separah pada epidermolisis bulosa distrofik Hallopeau-Siemens. Bentuk kebalikannya mirip dalam gambaran klinis dengan epidermolisis bulosa letal ambang Herlitz, tetapi hasil pemeriksaan mikroskopis elektron sesuai dengan yang diamati pada epidermolisis bulosa resesif Hallopeau-Siemens.

Selain bentuk-bentuk di atas, bentuk umum yang kurang parah telah dijelaskan, di mana manifestasi klinisnya mirip dengan bentuk Hallopeau-Siemens, tetapi kurang jelas, dan bentuk lokal, di mana ruam terbatas pada area trauma terbesar (tangan, kaki, lutut, dan siku). Mikroskop elektron mengungkapkan penurunan jumlah fibril penahan dan perubahan strukturnya pada lesi, serta di berbagai tempat kulit yang tidak berubah, yang menyerupai gambaran mikroskopis elektron pada epidermolisis bulosa papuloid putih distrofik Pasini.

Dengan demikian, semua bentuk epidermolisis bulosa distrofi berhubungan secara histogenetik.

Epidermolisis bulosa didapat adalah penyakit autoimun pada kulit dan selaput lendir, yang ditandai dengan terbentuknya lepuh dan menyebabkan meningkatnya kerentanan kulit.

Epidermolisis bulosa yang didapat biasanya berkembang pada orang dewasa. Lesi bulosa muncul tiba-tiba pada kulit yang sehat atau mungkin disebabkan oleh trauma ringan. Lesi tersebut terasa nyeri dan menyebabkan jaringan parut. Telapak tangan dan telapak kaki sering terkena, yang menyebabkan kecacatan. Terkadang selaput lendir mata, mulut, atau alat kelamin dapat terkena, dan laring serta esofagus juga terkena. Biopsi kulit diperlukan untuk diagnosis. Lesi tersebut kurang responsif terhadap glukokortikoid. Bentuk penyakit yang sedang dapat diobati dengan kolkisin, tetapi bentuk yang lebih parah memerlukan siklosporin atau imunoglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]