Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (kulit hiperelastis): penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (sinonim: kulit hiperelastis) adalah kelompok heterogen penyakit jaringan ikat herediter yang ditandai oleh sejumlah tanda klinis umum dan perubahan morfologis yang serupa. Manifestasi klinis utamanya adalah plastisitas kulit yang berlebihan, peningkatan mobilitas sendi, seringnya subluksasi, peningkatan kerentanan kulit, kerapuhan pembuluh darah dengan perkembangan perdarahan, hematoma dengan trauma sekecil apa pun.

Sindrom ini mencakup 10 jenis penyakit, berbeda dalam pewarisan, cacat genetik dan gambaran klinis: I - parah klasik; II - ringan; III - hipermobil jinak; IV - ekimosis (lokus gen 2q31); V - resesif terkait-X; VI okular (lokus gen 1p36.3-p36.2); VII - artrokalasis multipel kongenital - lokus gen 7q22.10; VIII - dengan periodontitis; IX - dikecualikan dari klasifikasi sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, yang ditetapkan sebagai varian kulit lembek terkait-X; X - disfibronektinemik; XI - ketidakstabilan sendi familial. Dalam beberapa bentuk penyakit, cacat biokimia primer dicurigai atau diidentifikasi: pada tipe I - aktivitas fibroblas menurun, peningkatan sintesis proteoglikan oleh mereka, kemungkinan tidak adanya enzim yang mengontrol sintesis kolagen normal; pada tipe IV - produksi kolagen tipe III tidak mencukupi; pada tipe VI - defisiensi lisil hidroksilase; pada tipe VII - perubahan patologis dalam konversi prokolagen tipe I menjadi kolagen; pada tipe IX - defisiensi lisil hidroksilase akibat gangguan metabolisme tembaga; pada tipe X - fungsi patologis fibronektin plasma. Kemungkinan gangguan rasio asam hialuronat/proteoglikan dengan peningkatan signifikan kandungan asam hialuronat. Peningkatan perdarahan disebabkan oleh perubahan kolagen sistem vaskular dan gangguan status fungsional trombosit.

Patomorfologi. Gambaran histologis semua jenis sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos serupa. Tanda histologis utamanya adalah penipisan dermis. Pada saat yang sama, serat kolagen tampak normal dan tidak kehilangan sifat pewarnaannya. Jumlah serat elastis relatif meningkat. Jumlah pembuluh darah terkadang meningkat dan lumennya melebar, dengan kelompok fibroblas dan histiosit di sekitarnya.

Sindrom tipe I - parah klasik - adalah yang paling umum, mencakup hingga 43% dari semua kasus. Semua tanda penyakit yang disebutkan di atas diekspresikan dengan baik, tetapi terutama hiperelastisitas kulit. Ekstensibilitas kulit meningkat 100-150% dibandingkan dengan norma. Jenis pewarisannya adalah dominan autosom, meskipun kasus pewarisan resesif juga telah dijelaskan. Peningkatan mobilitas sendi bersifat umum, deformitas muskuloskeletal sering berkembang, jaringan parut merupakan karakteristik di tempat cedera, terutama terlihat di dahi, siku, lutut, dan pergelangan kaki. Kerentanan kulit yang parah dengan kecenderungan pendarahan, penyembuhan luka yang buruk dicatat. Elemen seperti tumor subkutan ditemui, terutama di daerah tulang kering, pseudotumor seperti moluskum, dan varises. Pada wanita hamil dengan penyakit ini, kelahiran prematur sering terjadi akibat pecahnya ketuban.

Patomorfologi. Penipisan dermis terlihat jelas (kira-kira setengahnya). Ukuran berkas serat kolagen tidak merata, orientasinya terganggu karena susunan serat yang longgar dalam berkas, refraksinya dalam cahaya yang ditransmisikan berkurang. Mikroskopi elektron pemindaian mengungkapkan adanya gangguan orientasi, jalinan seperti kain, hilangnya kekompakan struktur, penebalan. Mikroskopi transmisi mengungkapkan adanya peningkatan diameter rata-rata serat kolagen, ketidakrataan ukuran dan bentuk fibril pada penampang melintang, adanya fibril raksasa individual, terkadang terbagi menjadi mikrofibril individual. Serat-serat tersebut sering terpelintir sepanjang sumbu, tetapi periodisitas normal dipertahankan. Perubahan distrofik pada fibroblas dicatat dalam bentuk penurunan ukurannya, jumlah pertumbuhan sitoplasma, perkembangan retikulum endoplasma yang buruk, dan vakuolisasi sitoplasma. Perubahan seperti itu pada serat kolagen menyebabkan ekstensibilitas kulit yang berlebihan. Dipercayai bahwa gangguan struktur fibril terjadi pada tahap agregasi dan pembentukan ikatan silang, yang mungkin disebabkan oleh gangguan regulasi enzimatik sintesis fibrin dan perubahan komposisi komponen substansi utama dermis yang memodulasi sintesis.

Sindrom tipe II - yang disebut tipe ringan, ditandai dengan tanda-tanda yang sama dengan tipe berat, tetapi secara signifikan kurang jelas. Ekstensibilitas kulit meningkat hanya 30% dibandingkan dengan normal. Peningkatan mobilitas hanya dapat terlihat pada persendian tangan dan kaki, pembentukan jaringan parut dan kecenderungan pendarahan diekspresikan dengan lemah.

Patomorfologi. Ketebalan dermis mendekati normal. Mikroskopi elektron pemindaian menunjukkan penurunan ketebalan serat kolagen, dan mikroskop transmisi menunjukkan adanya sejumlah besar serat kolagen dengan ujung yang putus, meskipun strukturnya tampak normal, fibril tunggal berdiameter besar terdeteksi.

Sindrom tipe III - hipermobilitas jinak, juga diwariskan secara dominan autosomal. Ciri klinis utamanya adalah peningkatan mobilitas sendi, yang bersifat umum ("manusia ular"), yang menyebabkan komplikasi ortopedi dan deformitas rangka sering terjadi. Hiperelastisitas kulit diekspresikan dengan lemah, pembentukan jaringan parut, serta peningkatan kerapuhan pembuluh darah, diekspresikan secara minimal.

Patomorfologi. Gambaran histologis kulit mendekati normal, mikroskop elektron menunjukkan perubahan yang mirip dengan tipe I dan II sindrom tersebut, tetapi diekspresikan dalam tingkat yang lebih rendah - serat kolagen raksasa tidak ada dan perubahan fibril jarang ditemukan.

Data yang disajikan menunjukkan kesamaan parameter klinis dan morfologis dari tiga jenis pertama sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, yang memungkinkan kita untuk menyetujui pendapat tentang sifat umum mereka.

Sindrom tipe IV bersifat ekimosis, yang paling langka dan paling parah. Telah ditetapkan bahwa tipe ini bersifat heterogen secara genetik, baik varian yang diwariskan secara dominan maupun resesif telah dijelaskan. Manifestasi kulit serupa pada semua varian. Hiperelastisitas kulit mungkin minimal. Penampilan pasien bersifat khas: fitur wajah halus, mata besar, hidung tipis, pembentukan kerutan dini pada wajah dan anggota badan (akrogeria). Kulit tipis dan pucat dengan pembuluh subkutan tembus cahaya, lembut dan seperti beludru saat disentuh, terlihat atrofi di tangan. Bekas luka tipis dan berpigmen terlihat di area tonjolan tulang, yang membedakan jenis sindrom ini dari yang lain. Mobilitas sendi yang berlebihan terbatas pada jari-jari. Tanda klinis utama dari jenis ini adalah kecenderungan pendarahan. Pasien mudah mengalami ekimosis, seringkali luas dengan cedera sekecil apa pun, dan hematoma terbentuk secara spontan, terutama pada anggota badan dan organ dalam. Dalam beberapa kasus, ruptur pembuluh darah besar, termasuk aorta, diamati. Kadang-kadang pasien ditemukan mengalami hernia saluran pencernaan, prolaps rektum, pecahnya organ berongga secara spontan.

Perjalanan penyakit yang rumit lebih umum terjadi pada varian resesif sindrom ini, sedangkan varian dominan kurang parah. Karena kemungkinan komplikasi seperti ruptur aorta dan organ berongga, yang biasanya terjadi pada dekade ketiga kehidupan dan menyebabkan kematian, konsultasi genetik tepat waktu dan diagnostik antenatal untuk penyakit ini diperlukan.

Patomorfologi. Ketebalan kulit pada tipe IV sindrom ini berkurang 2/3. Pemeriksaan mikroskopis elektron menunjukkan bahwa berkas serat kolagen lebih kecil dari normal dan terfragmentasi. Ketebalan fibril kolagen tidak merata, seringkali lebih kecil dari normal, dengan sejumlah besar fibril dengan diameter 60 nm. Pada substansi utama dermis, terdapat gugusan zat berbutir halus dan berserat, proteoglikan. Retikulum endoplasma fibroblas yang mengembang tajam mengandung zat berbutir halus. Ketika dipelajari dengan metode analisis elektroforesis dan peptida menggunakan pembelahan kolagen dengan bromin sianida, ditemukan bahwa kulit pasien dengan kolagen tipe III mengandung jumlah yang jauh lebih sedikit dibandingkan dengan norma. Kerusakan kulit dan sendi terutama dikaitkan dengan penurunan kandungan kolagen tipe I, yang biasanya dominan di dalamnya. Keunikan sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos tipe IV dikaitkan dengan cacat pada kolagen tipe III, yang kandungannya, dalam kaitannya dengan kolagen tipe I, dalam pembuluh dan organ saluran pencernaan secara signifikan lebih tinggi daripada di kulit.

Sindrom tipe V - resesif terkait kromosom X, ditandai dengan hiperelastisitas kulit yang lebih menonjol dibandingkan dengan tipe lainnya, sementara hipermobilitas sendi sedikit. Kecenderungan untuk membentuk ekimosis dan kerapuhan kulit cukup menonjol.

Patomorfologi. Pemeriksaan mikroskopis elektron pada kulit menunjukkan kesamaan perubahan dengan yang terjadi pada sindrom tipe I. Secara biokimia, dalam satu kasus terdeteksi adanya cacat pada lisin oksidase - enzim yang terlibat dalam agregasi mikrofibril kolagen dan pembentukan ikatan silang yang menyatukan mikrofibril dan fibril kolagen di luar sel. Dalam kasus lain, cacat ini tidak terdeteksi.

Sindrom tipe VI bersifat okular dan diwariskan secara resesif autosomal. Tipe ini ditandai dengan hiperelastisitas kulit, kecenderungan perdarahan, mobilitas sendi, dan perawakan pendek pasien. Deformitas rangka seperti kaki pengkor, kifoskoliosis berat, dan kelemahan otot biasanya terjadi. Cacat pada struktur jaringan ikat mata menyebabkan miopia, keratokonus, mikrokornea, glaukoma, ablasi retina, kerapuhan sklera dan kornea dengan kemungkinan pecah. Produksi hidroksilisin yang tidak mencukupi telah terdeteksi, dan cacat atau mutasi lisin hidroksilase, enzim yang menghidroksilasi lisin dalam fase intraseluler biosintesis kolagen selama pembentukan heliks rangkap tiga dari rantai pro-a polipeptida, diasumsikan. Penurunan simultan dalam rasio kolagen tipe III dan I telah dijelaskan, yang menunjukkan heterogenitas sindrom tipe VI.

Sindrom tipe VII - artrokalasis multipel bawaan, diwariskan secara resesif autosomal dan dominan autosomal. Manifestasi klinis utamanya adalah hipermobilitas sendi dengan dislokasi kebiasaan yang sering, yang membuatnya lebih mirip dengan sindrom tipe III. Akumulasi prokolagen diekspresikan dalam dermis. Ditemukan cacat peptidase prokolagen - enzim yang membelah peptida terminal protofibril yang disekresikan oleh fibroblas selama pembentukan mikrofibril.

Sindrom tipe VIII - dengan periodontitis parah, diwariskan secara dominan autosomal, meskipun ada juga indikasi pewarisan tipe resesif autosomal. Kulit rapuh, hipermobilitas sendi sedang, hiperekstensibilitas ringan dan peningkatan perdarahan kulit, perubahan kulit tipe nekrobiosis lipoid, periodontitis parah dengan kehilangan gigi dini dicatat.

Sindrom tipe X diwariskan secara resesif autosomal. Secara klinis, terdapat hiperelastisitas sedang dan peningkatan mobilitas sendi, atrofi kulit seperti garis-garis (stretch mark). Pelanggaran agregasi trombosit yang terkait dengan defek kuantitatif atau kualitatif pada fibronektin, kemungkinan granul a yang terkandung dalam trombosit, telah terungkap.

Sindrom tipe XI diwariskan secara dominan autosomal, secara klinis ditandai dengan dislokasi sendi berulang, terutama dislokasi bahu, dislokasi patela sering terjadi, dan dislokasi pinggul bawaan jarang terjadi. Gejala kulit diekspresikan dengan lemah. Cacat biokimia terdiri dari pelanggaran fungsi fibronektin plasma.

Histogenesis. Manifestasi klinis sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos didasarkan pada kelainan struktur fibril kolagen. Kemampuan serat untuk meregang dikaitkan dengan pembentukan ikatan silang kovalen antara mikrofibril dan juga bergantung pada ukuran dan integritas berkas serat. Kelainan morfologi dimanifestasikan oleh pemisahan fibril individual, ketidakrataan diameternya, dan perubahan kepadatan fibril dalam serat. Cacat dalam pembentukan ikatan silang tampaknya ada pada semua jenis sindrom. Pembentukannya merupakan tahap akhir dari biosintesis kolagen, dan cacat pada setiap tautan dalam biosintesis dapat menyebabkan pembentukan serat yang cacat. Beberapa cacat sudah diketahui saat ini - defisiensi lisin oksidase pada tipe V, lisin hidroksilase - pada VI, prokolagen peptidase - pada VII. Gangguan metabolisme tidak selalu dikaitkan dengan cacat pada enzim biosintesis kolagen; gangguan tersebut dapat disebabkan oleh faktor lingkungan mikro, yang komposisi tertentunya memastikan biosintesis normal.

Manifestasi sindrom ini sangat beragam, dan tidak selalu mungkin untuk menentukan jenis sindrom secara klinis. Variabilitas klinis tampaknya terkait dengan heterogenitas kolagen. Dengan demikian, pada sindrom tipe IV, produksi kolagen tipe III yang tidak mencukupi terdeteksi, dan pada tipe IV, perubahan morfologis pada kolagen tipe I terdeteksi. Penentuan biokimia dan morfologis jenis kolagen lainnya (saat ini, 7 jenis berbeda dibedakan) pada sindrom Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos tidak dilakukan.