Kekebalan spesifik: pengembangan dan pembentukan

Reaksi imunologi spesifik dilakukan oleh sistem imun tubuh, yang terdiri dari organ imunogenesis sentral dan perifer. Imunitas spesifik saat terpapar antigen tertentu dilakukan oleh limfosit T dan B. Periode intrauterin menunjukkan dinamika pematangan sistem limfoid yang intensif.

Perubahan berurutan pada berbagai tahap pematangan sel sistem B dan T dapat dikontrol oleh penanda imunologi pada tahap pematangan atau diferensiasi yang bersesuaian.

Penanda diferensiasi sel yang terlibat dalam respon imun

Penanda CD	Jenis sel yang membawa penanda	Fungsi
CD1	Limfosit T	Partisipasi dalam presentasi antigen
CD2	Limfosit T	Adhesi limfosit T sitotoksik ke endotelium, ke sel epitel kelenjar timus
SDZ	Limfosit T	Konduksi sinyal aktivasi sel T, penanda sebagian besar limfosit T dewasa
CD4	Limfosit T	Koreseptor untuk TCR, penanda sel T-helper
Bahasa Indonesia: CD8	Limfosit T	Pematangan dan seleksi limfosit yang dibatasi GCS di kelenjar timus, penanda limfosit T sitotoksik
CD25	Sel T, B, NK, timosit, makrofag	Induksi aktivitas dan proliferasi limfosit T dan B, sel pembunuh alami, timosit dan makrofag, subunit α reseptor IL-2
Bahasa Indonesia: CD28	Limfosit T	Molekul sinyal kostimulasi independen TCR
SDZ0	Limfosit T	Melakukan sinyal untuk memicu apoptosis limfosit T
CD5	Limfosit T dan B	Khusus untuk penyakit autoimun
CD9	Limfosit B	Hadir pada sel pra-B, bertanggung jawab atas agregasi dan aktivasi trombosit
CD19, 20, 21	Limfosit B	Pengaturan aktivasi dan proliferasi limfosit B
Bahasa Indonesia: CD22	Limfosit B	Bertanggung jawab atas adhesi pada eritrosit, limfosit T dan B, monosit dan neutrofil
CD40	Limfosit B	Aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel B
CD16	Pembunuh alami	Aktivasi sitotoksisitas yang dimediasi oleh komplemen yang bergantung antigen dan produksi sitokin
Bahasa Indonesia: CD56	Pembunuh alami	Aktivasi sitotoksisitas dan produksi sitokin
CD94	Pembunuh alami	Penghambatan/pengaktifan sitotoksisitas sel pembunuh alami
CD11α CD18	Monosit Granulosit	Adhesi leukosit ke endotelium dan leukosit ke leukosit
CD11β CD18	Monosit Granulosit	Adhesi monosit dan neutrofil ke endotelium, opsonisasi partikel terikat komplemen
C11c CD18tov	Monosit Granulosit	Adhesi monosit dan granulosit ke endotelium, reseptor fagosit dalam peradangan
CD45	Granulosit	Reseptor untuk tirosin fosfatase
Bahasa Indonesia: CD64	Makrofag	Aktivasi makrofag
CD34	Sel induk atau sel progenitor pembentuk koloni yang berkomitmen	Penempelan sel limfosit L-selectin ke endotelium, penempelan sel induk ke stroma sumsum tulang

Penanda diferensiasi limfosit B

Sel Pro/pra-B-1	Sel pra-B-97-N besar	Sel pra-B-97-II kecil	Sel B yang belum matang	Sel B yang matang
CD34	CD40	CD40	Bahasa Indonesia: CD21	CD40
CD40	CD43		Bahasa Indonesia: CD22	Bahasa Indonesia: CD19
CD43	Bahasa Indonesia: CD19		CD80	Bahasa Indonesia: CD20
Pesawat B220			CD86
CD25			Bahasa Indonesia: CD54
			CD79

Penanda diferensiasi limfosit T

Sel Pro-T TH	Sel pra-T	Sel T TN yang belum matang	Sel DP	Dewasa
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	Sel CD4+, 8+	Bahasa Indonesia: CD8
CD117	CD4-	Bahasa Indonesia: CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	Bahasa Indonesia: CD8	CD4
C4-	CD117			Bahasa Indonesia: CD8
CD8"
TKP-β
Penyusunan kembali

Perkembangan semua sistem imunitas non-spesifik dan spesifik, terutama seluler, dimulai sekitar 2-3 minggu, saat sel punca multipotensi terbentuk. Sel punca pendahulu umum dari semua subpopulasi limfosit, leukosit neutrofilik, dan monosit dapat diidentifikasi sebagai sel T CD34+.

Prekursor T mengalami siklus pematangan di kelenjar timus dan menjalani proses seleksi negatif dan positif di sana, yang hasilnya adalah eliminasi lebih dari 90% sel limfoid yang berpotensi berbahaya bagi tubuh dalam hal risiko mengembangkan reaksi autoimun. Sel-sel yang tersisa setelah seleksi bermigrasi dan mengisi kelenjar getah bening, limpa, dan folikel limfatik kelompok.

Pada bulan ke-3, reaksi transformasi blast positif terhadap fitohemaglutinin sudah terlihat, yang bertepatan dengan pembagian kelenjar timus menjadi korteks dan bagian meduler. Pada minggu ke-9-15 kehidupan, tanda-tanda berfungsinya imunitas seluler muncul. Reaksi hipersensitivitas tipe lambat terbentuk pada tahap akhir perkembangan intrauterin dan mencapai fungsi terbesarnya setelah lahir - pada akhir tahun pertama kehidupan.

Organ limfoid primer, kelenjar timus, terbentuk sekitar 6 minggu dan akhirnya matang secara histomorfologis pada usia kehamilan sekitar 3 bulan. Sejak usia 6 minggu, antigen HLA mulai terbentuk pada janin. Ini berarti bahwa sejak periode ini janin menjadi "kepribadian imunologis" dengan "potret" konstitusi antigen individualnya dan banyak fitur konstitusional dalam semua reaksi sistem imun. Dari minggu ke-8 hingga ke-9, limfosit kecil muncul di kelenjar timus. Mereka dikenali sebagai keturunan sel limfoid yang bermigrasi pertama kali dari kantung kuning telur, dan kemudian dari hati atau sumsum tulang. Kemudian terjadi peningkatan intensif dalam jumlah limfosit dalam darah tepi janin - dari 1000 dalam 1 mm3 ^pada minggu ke-12 menjadi 10.000 dalam 1 mm3 ^pada minggu ke-20 hingga ke-25.

Di bawah pengaruh stimulator humoral dan sebagian lingkungan mikro lokal, limfosit T dapat mengambil alih fungsi sel sitotoksik, sel pembantu, sel penekan, dan sel memori. Pada saat lahir, jumlah absolut limfosit T pada anak lebih tinggi daripada pada orang dewasa, dan secara fungsional sistem ini cukup mampu, meskipun banyak karakteristik fungsi limfosit T berada pada tingkat yang lebih rendah daripada pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Mereka memiliki kemampuan yang lemah untuk menghasilkan interleukin 4 dan 5, interferon-γ, dan antigen CD40β, yang diperlukan untuk mengatur interaksi sistem T dan B dalam respons imun, diekspresikan dengan lemah.

Karakteristik dari ciri-ciri respons imun sebagian besar ditentukan oleh kemampuan sel yang terlibat untuk menghasilkan zat komunikasi humoral dan mengatur sitokin atau interleukin. Beberapa lusin molekul informasi dan pengatur tersebut telah diidentifikasi dan dipelajari secara kuantitatif dalam penelitian ilmiah. Dalam imunologi klinis, kepentingan terbesar diberikan untuk mengidentifikasi 10-15 zat aktif biologis dari kelompok ini.

Pematangan morfologi dan fungsi awal kelenjar timus bertepatan dengan perkembangan lanjutan sistem sel T. Reaksi penolakan transplantasi telah dijelaskan, dimulai sejak usia kehamilan 12 minggu. Pada saat lahir, jaringan limfoid kelenjar timus sudah memiliki dimensi yang signifikan.

Kelenjar limfatik perifer pertama terbentuk mulai dari bulan ke-3 kehamilan, tetapi "populasi" mereka dengan elemen limfoid terjadi selama bulan berikutnya (ke-4). Kelenjar getah bening dan formasi saluran gastrointestinal terbentuk hanya setelah minggu ke-21 kehamilan.

Diferensiasi sel B juga dimulai di hati atau sumsum tulang, dan ada hubungan erat diferensiasi ini dengan gen tirosin kinase Bruton. Tanpa adanya gen ini, diferensiasi tidak mungkin terjadi dan anak akan menderita agammaglobulinemia. Selama diferensiasi limfosit B, rekombinasi deleksi dengan gen imunoglobulin terjadi. Hal ini memungkinkan sel B untuk menyajikan struktur imunoglobulin M di permukaannya dan, sebagai hasilnya, bermigrasi dan terisi kembali di limpa dan kelenjar getah bening. Selama periode panjang perkembangan intrauterin, sel B dominan di hati dan darah tepi tetap menjadi limfosit pra-B, yang mengandung rantai globulin M yang berat dalam sitoplasma mereka, tetapi tidak membawa reseptor permukaan untuk imunoglobulin. Jumlah sel-sel ini berkurang secara signifikan pada saat lahir. Transformasi sel pra-B menjadi sel yang mampu menghasilkan imunoglobulin dilakukan di bawah pengaruh faktor timus. Untuk pematangan akhir sel B dengan kemungkinan transformasinya menjadi sel plasma, partisipasi lingkungan mikro langsung diperlukan, yaitu elemen stroma kelenjar getah bening, kelompok folikel limfatik usus, dan limpa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imunitas spesifik dan interleukin

Obat	Sumber pendidikan	Fungsi
IL-1	Makrofag, sel dendritik, fibroblas, sel NK, sel endotel	Percepatan presentasi antigen, merangsang produksi IL-2 oleh sel Th, pematangan limfosit B, tindakan pro-inflamasi dan pirogenik
Pesawat IL-2	Limfosit T yang diaktifkan (terutama Th1)	Faktor pertumbuhan untuk limfosit T dan B, mengaktifkan diferensiasi limfosit Th dan T sitotoksik, merangsang sel NK dan sintesis Ig oleh limfosit B
Pesawat IL-3	Sel T dan sel induk	Faktor pertumbuhan sel plasma, faktor perangsang multikoloni
Pesawat IL-4	Sel Th2, sel mast	Diferensiasi sel Th0 menjadi sel Th2, diferensiasi B, percepatan sintesis IgE, pertumbuhan sel plasma, menekan pembentukan limfosit sitotoksik dan sel NK, menekan pembentukan interferon-γ
Pesawat IL-5	Sel Th2	Percepatan sintesis imunoglobulin terutama IgA, percepatan produksi eosinofil
Pesawat IL-6	Limfosit T dan B, makrofag, fibroblas, sel endotel	Percepatan sintesis imunoglobulin, merangsang proliferasi limfosit B, faktor pertumbuhan hepatosit, perlindungan antivirus
Pesawat IL-7	Sel stroma, fibroblas, sel endotel, limfosit T, sel sumsum tulang	Percepatan pertumbuhan sel pra-T dan pra-B
Pesawat IL-8	Sel T, makrofag, sel endotel, fibroblas, hepatosit	Aktivasi neutrofil, kemoatraktan untuk limfosit, neutrofil, makrofag dan eosinofil
Pesawat IL-9	Sel Th2	Sinergisme dengan IL-4 dalam meningkatkan sintesis IgE, pertumbuhan sel plasma, merangsang proliferasi limfosit T dan basofil
Pesawat IL-10	Sel Th0 dan Th2, CD8+, makrofag, sel dendritik	Faktor penghambat sintesis sitokin proinflamasi, menekan fungsi makrofag, mempercepat pertumbuhan limfosit B dan sel mast
Pesawat IL-12	Makrofag, neutrofil, limfosit B dan sel dendritik	Stimulasi pembunuh alami, pematangan sitotoksisitas limfosit, merangsang pertumbuhan dan diferensiasi TM- menjadi sel Th1, menghambat sintesis IgE, sitokin proinflamasi
Pesawat IL-13	Sel Th2 dan sel mast	Percepatan sintesis IgE, percepatan pertumbuhan limfosit B, penghambatan aktivasi makrofag
Pesawat IL-14	Limfosit T dan B	Mengurangi produksi Ig, meningkatkan proliferasi limfosit B
Pesawat IL-15	Monosit dan sel epitel	Faktor pertumbuhan untuk limfosit T, mengaktifkan diferensiasi limfosit T Th dan sitotoksik, merangsang sel NK dan sintesis Ig oleh limfosit B
Pesawat IL-16	Eosinofil, CD8+, sel mast	Mengaktifkan kemotaksis sel Th, eosinofil dan monosit
Pesawat IL-17	Sel T memori dan sel NK	Meningkatkan produksi IL-6, IL-8, meningkatkan ekspresi ICAM-1, merangsang aktivitas fibroblas
Pesawat IL-18	Makrofag	Percepatan sintesis interferon-γ
Pesawat IL-19	Monosit	Homolog IL-10
Pesawat IL-20	Keratinosit	Berpartisipasi dalam peradangan kulit pada psoriasis
Pesawat IL-21	Limfosit T dan sel mast	Meningkatkan proliferasi limfosit T, B dan sel NK
Pesawat IL-22	Limfosit T	Homolog IL-10
Pesawat IL-23	Sel dendritik yang diaktifkan	Meningkatkan proliferasi limfosit T memori CD4+ dan merangsang produksi interferon-γ
Pesawat IL-24	Monosit teraktivasi, limfosit T	Homolog IL-10
Pesawat IL-25	Sel stroma sumsum tulang	Meningkatkan produksi sitokin Th2
Pesawat IL-26	Monosit aktif, limfosit T, sel NK	Homolog IL-10
Interferon-γ	Sel T	Aktivasi makrofag, penghambatan sintesis IgE, aktivitas antivirus
Faktor nekrosis tumor	Monosit, makrofag, limfosit T dan B, neutrofil, sel NK, sel endotel	Menginduksi sintesis IL-1 dan IL-6 oleh makrofag, pembentukan protein fase akut, merangsang angiogenesis, menginduksi apoptosis, nekrosis hemoragik tumor
Kemokin (RANTES, MIP, MCP)	Sel T, endotelium	Kemoatraktan (kemokin) untuk monosit, eosinofil, sel T

Limfosit B yang relatif matang diidentifikasi dengan adanya reseptor antigen imunoglobulin pada permukaannya. Di hati, sel-sel tersebut mulai terdeteksi setelah 8 minggu. Awalnya, ini adalah reseptor untuk imunoglobulin G dan M, kemudian - untuk A. Setelah minggu ke-20, sel-sel dengan reseptor sudah terdeteksi di limpa dan darah tepi.

Kemampuan untuk memproduksi antibodi oleh sel-sel sistem B sendiri telah dikonfirmasi pada janin mulai dari minggu ke-11 hingga ke-12. Janin paling awal memperoleh kemampuan untuk membentuk imunoglobulin M (dari bulan ke-3), agak kemudian imunoglobulin B (dari bulan ke-5) dan imunoglobulin A (dari bulan ke-7). Waktu sintesis imunoglobulin D pada periode prenatal belum cukup dipelajari. Produksi imunoglobulin E janin sendiri terdeteksi sejak minggu ke-11 di paru-paru dan hati, dan sejak minggu ke-21 - di limpa. Banyak limfosit yang membawa imunoglobulin E ditemukan dalam darah tali pusat, tetapi kandungan imunoglobulin E sendiri sangat rendah. Hingga minggu ke-37 usia kehamilan, tidak lebih dari 0,5 IU / ml. Pada usia 38 minggu, imunoglobulin E ditentukan pada 20% bayi baru lahir, dan setelah minggu ke-40 - pada 34%.

Secara umum, sintesis imunoglobulin selama perkembangan intrauterin sangat terbatas dan hanya ditingkatkan oleh stimulasi antigen (misalnya, oleh infeksi intrauterin). Respons imun humoral janin dan bayi baru lahir berbeda secara signifikan dari respons anak yang lebih tua atau orang dewasa, baik secara kualitatif maupun kuantitatif.

Pada saat yang sama, selama periode perkembangan intrauterin, beberapa imunoglobulin ibu ditransfer secara transplasenta ke janin. Di antara yang terakhir, imunoglobulin B memiliki kemampuan ini. Transfer imunoglobulin M ibu ke janin hanya dimungkinkan karena peningkatan permeabilitas plasenta. Sebagai aturan, ini hanya diamati pada penyakit ginekologis ibu, misalnya, pada endometritis. Kelas imunoglobulin ibu lainnya (A, E, D) tidak ditransfer secara transplasenta.

Kehadiran transportasi selektif imunoglobulin B ibu melalui plasenta dapat dianggap sebagai faktor penting dalam adaptasi perinatal. Transisi ini dimulai setelah minggu ke-12 kehamilan dan meningkat seiring dengan durasinya. Sangat penting bagi anak untuk menerima dari ibu berbagai macam antibodi spesifik, baik antibakteri maupun antivirus, yang ditujukan untuk melindunginya dari berbagai patogen yang ditemui ibunya dan yang penting di lingkungan setempat. Transisi imunoglobulin B2 melalui plasenta sangat mudah.

Jelas bahwa transisi terbalik imunoglobulin janin dan bahkan limfosit anak ke dalam darah ibu dimungkinkan, meskipun dalam jumlah yang tidak signifikan, yang menimbulkan risiko imunisasinya terhadap aloantigen imunoglobulin janin. Dipercayai bahwa mekanisme ini mungkin penting dalam pembentukan mekanisme penekanan sintesis aloantigen oleh janin. Imunodepresi seorang wanita dan toleransi imunologis timbal balik selama kehamilan adalah adaptasi yang dikembangkan secara evolusioner yang memungkinkan, meskipun ada perbedaan antigenik antara ibu dan janin, untuk memastikan jalannya kehamilan yang normal dan kelahiran anak tepat waktu.

Setelah lahir, rasio sel T dan B dalam darah bayi baru lahir berfluktuasi secara signifikan. Kandungan limfosit T dan B dalam darah tepi bayi baru lahir lebih tinggi, dan menurun seiring bertambahnya usia. Reaksi transformasi blast yang lebih jelas juga patut diperhatikan - baik spontan maupun dirangsang oleh fitohemaglutinin. Namun, secara fungsional, limfosit kurang aktif, yang dijelaskan, di satu sisi, oleh imunodepresi oleh zat yang ditransfer dari tubuh wanita selama kehamilan, dan di sisi lain, oleh tidak adanya stimulasi antigenik pada janin dalam kandungan. Bukti dari posisi terakhir adalah peningkatan kandungan imunoglobulin A dan, pada tingkat yang lebih rendah, imunoglobulin M pada bayi baru lahir yang pernah mengalami infeksi intrauterin atau sedang menderitanya.

Mekanisme diferensiasi dan "pembelajaran" yang sangat kompleks disajikan dalam pemilihan klon yang mampu menghasilkan antibodi terhadap faktor-faktor habitat normal, atau dalam perpanjangan aktif reaksi semacam ini. Kita dapat berbicara tentang aspek perinatal dari pembentukan toleransi alergenik atau kecenderungan alergi (diatesis atopik). Perkembangan toleransi terhadap alergen (atopenes) dalam periode intrauterin dilakukan di bawah pengaruh alergen itu sendiri, dengan mudah menembus penghalang plasenta, tetapi terutama - melalui penetrasi kompleks imun alergen-antibodi. Ketidakmampuan alergen dan kompleks imun untuk menyebabkan toleransi sering menjadi penyebab sensitisasi intrauterin. Dalam beberapa dekade terakhir, telah terjadi prevalensi alergi makanan yang meluas, dan pentingnya sensitisasi intrauterin dikonfirmasi secara meyakinkan.

Selama perkembangan reaktivitas alergi, karakteristik "kontak" pertama sistem imun dengan antigen atau alergen dari lingkungan eksternal dapat memiliki dampak yang signifikan. Telah terungkap bahwa bahkan dalam jam-jam pertama kehidupan, pengenalan antigen yang terkait dengan kompetensi rantai respons yang berasal dari sitokin salah satu subpopulasi T-helper - Th1 atau Th2, dapat menjadi penentu mengenai perkembangan diatesis atopik selanjutnya. Dominasi produksi Th2 pada akhir kehidupan intrauterin bersifat adaptif dan ditujukan untuk melindungi plasenta dari potensi toksisitas Th. Dominasi ini dapat bertahan selama beberapa waktu setelah lahir. Selama periode ini, fenomena "jendela terbuka" untuk sensitisasi eksternal dan peluncuran stereotip untuk reaksi reaktivitas atopik dicatat. Menurut data awal, melindungi anak dari kontak dengan atopenes atau paparan kompetitif terhadap antigen termasuk populasi Th helper dapat menjadi contoh "pengalaman awal yang terorganisir" untuk sistem imunokompeten, yang mengarah pada pencegahan penyakit alergi yang paling efektif.

Ada juga bukti yang cukup tentang pentingnya alergen spesifik yang memengaruhi bayi baru lahir pada jam-jam dan hari-hari pertama kehidupan. Konsekuensi dari "pengalaman awal" atau pengenalan dengan alergen tersebut dapat berupa pembentukan sensitisasi yang signifikan secara klinis dengan deteksinya setelah bertahun-tahun kehidupan. Dalam restrukturisasi imunologis yang kompleks dari adaptasi primer bayi baru lahir, peran peserta atau mekanisme adaptasi lainnya ditentukan secara evolusioner - ini adalah kekhasan nutrisi bayi baru lahir, fungsi khusus kolostrum ibu dan susu sejak jam-jam pertama kehidupan pascanatal.