Karsinogen: apa itu dan apakah itu?

Perkembangan tumor merupakan hasil interaksi antara faktor karsinogenik dan tubuh. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), kanker 80-90% terkait dengan faktor lingkungan. Karsinogen terus-menerus memengaruhi tubuh manusia sepanjang hidup.

Konsep agen spesifik penyebab tumor awalnya muncul di bidang patologi profesional. Konsep ini berkembang secara bertahap dan mengalami evolusi yang signifikan. Awalnya, selama periode dominasi gagasan R. Virchow tentang peran iritasi dalam perkembangan kanker, berbagai faktor kerusakan kronis, baik mekanis maupun kimia, dikaitkan dengannya. Namun, sejak awal abad ke-20, seiring berkembangnya onkologi eksperimental, kimia, fisika, virologi, dan berkat studi epidemiologi yang sistematis, konsep yang jelas dan spesifik tentang agen karsinogenik telah muncul.

Komite Ahli WHO memberikan definisi berikut mengenai konsep karsinogen: "Karsinogen adalah agen yang mampu menyebabkan atau mempercepat perkembangan neoplasma, terlepas dari mekanisme aksinya atau tingkat spesifisitas efeknya. Karsinogen adalah agen yang, karena sifat fisik atau kimianya, dapat menyebabkan perubahan atau kerusakan ireversibel pada bagian-bagian aparatus genetik yang melakukan kontrol homeostatis atas sel-sel somatik" (WHO, 1979).

Sekarang telah ditetapkan dengan pasti bahwa tumor dapat disebabkan oleh karsinogen kimia, fisik, atau biologis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Karsinogen kimia

Penelitian eksperimental tentang induksi eksperimental tumor oleh berbagai agen pada hewan, dimulai pada awal abad ke-20 oleh K. Yamagiwa dan K. Ichikawa (1918), menghasilkan penemuan sejumlah besar senyawa kimia dari berbagai struktur, yang menerima nama umum zat blastomogenik, atau karsinogenik.

Salah satu peneliti terkemuka dalam masalah ini adalah E. Kennaway, yang pada tahun 1930-an mengisolasi benzo(a)pyrene, yang pertama dari karsinogen kimia yang saat ini dikenal di lingkungan. Pada tahun yang sama, T. Yoshida dan R. Kinosita menemukan sekelompok senyawa aminoazo yang bersifat karsinogenik, dan W. Heuper adalah orang pertama yang menunjukkan karsinogenisitas amina aromatik. Pada tahun 1950-an, P. Magee dan J. Barnes, dan kemudian H. Druckrey et al. mengidentifikasi sekelompok senyawa N-nitroso yang bersifat karsinogenik. Pada saat yang sama, karsinogenisitas beberapa logam ditunjukkan, dan sifat karsinogenik dari senyawa alami individu (aflatoksin) dan obat-obatan terungkap. Studi eksperimental ini mengonfirmasi hasil pengamatan epidemiologi tentang terjadinya tumor pada manusia.

Saat ini, semua karsinogen kimia yang diketahui dibagi menjadi beberapa kelas menurut struktur kimianya.

1. Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH).
2. Senyawa azo aromatik.
3. Senyawa amino aromatik.
4. Senyawa nitroso dan nitramina.
5. Logam, metaloid dan garam anorganik.

Berdasarkan sifat efeknya pada tubuh, karsinogen kimia dibagi menjadi tiga kelompok:

1. karsinogen yang menyebabkan tumor terutama di lokasi aplikasi;
2. karsinogen tindakan selektif jarak jauh, yang menyebabkan tumor pada satu atau beberapa organ;
3. karsinogen aksi ganda yang memicu perkembangan tumor dengan struktur morfologi berbeda dan di berbagai organ.

Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (Lyon, Prancis), yang merupakan badan khusus WHO, telah meringkas dan menganalisis informasi tentang faktor karsinogenik. Lebih dari 70 volume yang diterbitkan oleh badan tersebut berisi data yang menunjukkan bahwa dari sekitar 1.000 agen yang diduga bersifat karsinogenik, hanya 75 zat, bahaya industri, dan faktor lain yang terbukti menyebabkan kanker pada manusia. Bukti yang paling dapat diandalkan berasal dari pengamatan epidemiologi jangka panjang terhadap sekelompok besar orang di banyak negara, yang telah menunjukkan bahwa kontak dengan zat dalam kondisi industri menyebabkan pembentukan tumor ganas. Namun, bukti karsinogenisitas ratusan zat lain dalam menyebabkan kanker pada manusia bersifat tidak langsung daripada langsung. Misalnya, bahan kimia seperti nitrosamin atau benz(a)pirena menyebabkan kanker dalam percobaan pada banyak spesies hewan. Di bawah pengaruhnya, sel manusia normal yang dikultur dalam lingkungan buatan dapat berubah menjadi sel ganas. Meskipun bukti ini tidak didukung oleh sejumlah besar pengamatan manusia yang signifikan secara statistik, bahaya karsinogenik dari senyawa tersebut tidak diragukan lagi.

Badan Internasional untuk Penelitian Kanker telah menyusun klasifikasi terperinci faktor-faktor yang diteliti untuk karsinogenisitas. Sesuai dengan klasifikasi ini, semua zat kimia dibagi menjadi tiga kategori. Kategori pertama adalah zat yang bersifat karsinogenik bagi manusia dan hewan (asbes, benzena, benzidina, kromium, vinil klorida, dll.). Kategori kedua adalah karsinogen yang mungkin. Kategori ini pada gilirannya dibagi menjadi subkelompok A (karsinogen probabilitas tinggi), yang diwakili oleh ratusan zat yang bersifat karsinogenik bagi hewan dari dua spesies atau lebih (aflatoksin, benz(a)pirena, berilium, dll.), dan subkelompok B (karsinogen probabilitas rendah), yang dicirikan oleh sifat karsinogenik untuk hewan dari satu spesies (adriamisin, klorofenol, kadmium, dll.). Kategori ketiga adalah karsinogen, zat atau kelompok senyawa yang tidak dapat diklasifikasikan karena kurangnya data.

Daftar zat yang disebutkan saat ini merupakan dokumen internasional paling meyakinkan yang berisi data tentang agen karsinogenik dan tingkat bukti bahaya karsinogeniknya terhadap manusia.

Terlepas dari struktur dan sifat fisik dan kimianya, semua karsinogen kimia memiliki sejumlah ciri umum aksi. Pertama-tama, semua karsinogen dicirikan oleh periode laten aksi yang panjang. Perlu dibedakan antara periode laten yang sebenarnya, atau biologis, dan klinis. Keganasan sel tidak dimulai dari saat kontak dengan karsinogen. Karsinogen kimia mengalami proses biotransformasi dalam tubuh, yang mengakibatkan pembentukan metabolit karsinogenik, yang menembus sel, menyebabkan gangguan mendalam yang terfiksasi dalam aparatus genetiknya, yang menyebabkan keganasan sel.

Periode laten biologis atau sejati adalah periode waktu dari pembentukan metabolit karsinogenik dalam tubuh hingga timbulnya proliferasi sel ganas yang tidak terkendali. Konsep periode laten klinis biasanya digunakan, yang jauh lebih lama daripada periode laten biologis. Periode ini dihitung sebagai waktu dari timbulnya kontak dengan agen karsinogenik hingga deteksi klinis tumor.

Pola aksi karsinogen yang kedua adalah hubungan “dosis-waktu-efek”: semakin tinggi dosis tunggal zat tersebut, semakin pendek periode laten dan semakin tinggi pula insiden tumor.

Pola lain yang menjadi ciri khas aksi karsinogen adalah stadium perubahan morfologis yang mendahului perkembangan kanker. Stadium ini meliputi hiperplasia difus yang tidak merata, proliferasi fokal, tumor jinak dan ganas.

Karsinogen kimia dibagi menjadi dua kelompok tergantung pada sifatnya. Sebagian besar senyawa kimia karsinogenik berasal dari antropogenik, kemunculannya di lingkungan terkait dengan aktivitas manusia. Saat ini, banyak operasi teknologi yang diketahui di mana, misalnya, karsinogen yang paling umum - hidrokarbon aromatik polisiklik - dapat terbentuk. Ini terutama merupakan proses yang terkait dengan pembakaran dan pemrosesan termal bahan bakar dan bahan organik lainnya.

Kelompok kedua adalah karsinogen alami yang tidak terkait dengan aktivitas industri atau aktivitas manusia lainnya. Ini termasuk produk limbah dari beberapa tanaman (alkaloid) atau jamur (mikotoksin). Jadi, aflatoksin adalah metabolit dari jamur mikroskopis yang menjadi parasit pada berbagai produk makanan dan pakan.

Sebelumnya, diasumsikan bahwa jamur penghasil aflatoksin hanya ditemukan di negara-negara tropis dan subtropis. Menurut konsep modern, potensi bahaya jamur ini, dan karenanya kontaminasi makanan dengan aflatoksin, hampir universal, kecuali di negara-negara beriklim dingin seperti Eropa Utara dan Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Karsinogen fisik

Berikut ini termasuk zat karsinogen:

• berbagai jenis radiasi pengion (sinar X, sinar gamma, partikel elementer atom - proton, neutron, partikel alfa, beta, dll.);
• radiasi ultraviolet;
• trauma jaringan mekanis.

Perlu dicatat bahwa bahkan sebelum ditemukannya karsinogen kimia, pada tahun 1902 E. Frieben menggambarkan kanker kulit pada manusia yang disebabkan oleh sinar-X, dan pada tahun 1910 J. Clunet adalah orang pertama yang menemukan tumor pada hewan menggunakan penyinaran sinar-X. Pada tahun-tahun berikutnya, melalui upaya banyak ahli radiobiologi dan onkologi, termasuk yang di dalam negeri, ditetapkan bahwa efek tumorigenik disebabkan tidak hanya oleh berbagai jenis radiasi pengion yang diinduksi secara artifisial, tetapi juga oleh sumber alami, termasuk radiasi ultraviolet dari matahari.

Dalam literatur modern, hanya faktor radiasi yang dianggap sebagai agen karsinogenik fisik lingkungan - radiasi pengion dari semua jenis dan macam serta radiasi ultraviolet dari matahari.

Mengingat karsinogenesis sebagai proses multitahap yang terdiri dari inisiasi, promosi, dan perkembangan, telah ditetapkan bahwa radiasi pengion merupakan mutagen lemah dalam aktivasi proto-onkogen, yang mungkin penting dalam tahap awal karsinogenesis. Pada saat yang sama, radiasi pengion sangat efektif dalam menonaktifkan gen penekan tumor, yang penting untuk perkembangan tumor.

Karsinogen biologis

Pertanyaan tentang peran virus dalam etiologi tumor muncul pada awal abad ke-20. Pada tahun 1910, P. Rous adalah orang pertama yang mentransplantasikan tumor pada burung dengan filtrat bebas sel dan menjelaskan hal ini dengan adanya virus tumor, sehingga menegaskan posisi A. Borrel dan bahkan penulis sebelumnya tentang virus sebagai penyebab kanker.

Saat ini diketahui bahwa 30% dari semua kanker disebabkan oleh virus, termasuk human papillomavirus. Human papillomavirus terdeteksi pada 75-95% kasus karsinoma sel skuamosa serviks. Beberapa jenis human papillomavirus telah ditemukan pada tumor kanker invasif rongga mulut, orofaring, laring, dan rongga hidung. Human papillomavirus tipe 16 dan 18 memainkan peran penting dalam karsinogenesis kanker kepala dan leher, terutama pada kanker orofaring (54%) dan kanker laring (38%). Para ilmuwan sedang mempelajari hubungan antara virus herpes dan limfoma, sarkoma Kaposi, serta virus hepatitis B dan C dan kanker hati.

Akan tetapi, insiden kanker lebih rendah satu orde besaran dibandingkan frekuensi infeksi virus. Hal ini menunjukkan bahwa keberadaan virus saja tidak cukup untuk perkembangan proses tumor. Beberapa perubahan seluler atau perubahan dalam sistem imun inang juga diperlukan. Oleh karena itu, pada tahap perkembangan onkologi dan onkovirologi saat ini, dapat diasumsikan bahwa virus onkogenik tidak menular dari sudut pandang klinis. Virus, seperti karsinogen kimia dan fisik, hanya berfungsi sebagai sinyal eksogen yang memengaruhi onkogen endogen - gen yang mengendalikan pembelahan dan diferensiasi sel. Analisis molekuler virus yang terkait dengan perkembangan kanker telah menunjukkan bahwa fungsinya, setidaknya sebagian, terkait dengan perubahan dalam pengkodean protein penekan yang mengatur pertumbuhan sel dan apoptosis.

Dari sudut pandang onkogenisitas, virus dapat dibagi menjadi "benar-benar onkogenik" dan "potensi onkogenik". Yang pertama, terlepas dari kondisi interaksi dengan sel, menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel tumor, yaitu mereka adalah patogen alami dan alami dari neoplasma ganas. Ini termasuk virus onkogenik yang mengandung RNA. Kelompok kedua, termasuk virus yang mengandung DNA, mampu menyebabkan transformasi sel dan pembentukan tumor ganas hanya dalam kondisi laboratorium dan pada hewan yang bukan pembawa alami ("inang") virus ini.

Pada awal tahun 1960-an, LA Zilber telah merumuskan hipotesis virogenetik dalam bentuk akhirnya, yang postulat utamanya adalah gagasan tentang integrasi fisik genom virus dan sel normal, yaitu ketika virus onkogenik memasuki sel yang terinfeksi, virus tersebut memasukkan materi genetiknya ke dalam kromosom sel inang, menjadi bagian integralnya - "genom" atau "baterai gen", sehingga mendorong transformasi sel normal menjadi sel tumor.

Skema modern karsinogenesis virus adalah sebagai berikut:

1. virus memasuki sel; materi genetiknya menjadi tetap di dalam sel dengan cara terintegrasi secara fisik dengan DNA sel;
2. genom virus mengandung gen-gen spesifik - onkogen, yang produk-produknya secara langsung bertanggung jawab atas transformasi sel normal menjadi sel tumor; gen-gen tersebut sebagai bagian dari genom virus terintegrasi harus mulai berfungsi dengan pembentukan RNA dan onkoprotein spesifik;
3. Onkoprotein - produk onkogen - mempengaruhi sel sedemikian rupa sehingga sel kehilangan kepekaan terhadap pengaruh yang mengatur pembelahannya, dan menjadi tumor dan sesuai dengan karakteristik fenotipik lainnya (morfologi, biokimia, dll.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]