Esofagus Barrett - Penyebab

Dalam beberapa tahun terakhir, insidensi esofagus Barrett telah meningkat, baik karena peningkatan jumlah pasien maupun penggunaan esofagoskopi yang lebih luas dalam pemeriksaan dengan biopsi terarah dan pemeriksaan histologis bahan biopsi. Jenis kelamin laki-laki, penyakit refluks gastroesofageal (GERD) jangka panjang, hernia ukuran besar pada bukaan esofagus diafragma sering dianggap sebagai faktor risiko untuk perkembangan esofagus Barrett, dan juga sering dikaitkan dengan displasia tingkat tinggi. Esofagus Barrett dapat muncul pada pasien berusia 20 hingga 80 tahun, dengan kejadian paling sering antara 47 dan 66 tahun, dan pada mereka yang menderita GERD - dari satu tahun hingga 26 tahun. Telah dicatat juga bahwa esofagus Barrett lebih sering terjadi pada pria. Menurut beberapa data, esofagus Barrett berkembang pada 20-80% kasus pada pasien GERD dengan esofagitis refluks akibat refluks asam yang berkepanjangan, dan kemungkinan terjadinya meningkat seiring bertambahnya usia pasien (lebih sering setelah 40 tahun) dan durasi GERD. Menurut data lain, esofagus Barrett hanya terjadi pada 1% kasus pada pasien yang menderita GERD (dengan rasio pria dan wanita 2:1). Sayangnya, tidak ada data akurat tentang frekuensi esofagus Barrett dan perkembangan adenokarsinoma esofagus selanjutnya karena berbagai alasan (esofagoskopi tidak selalu dilakukan, termasuk biopsi area yang mencurigakan untuk kerusakan patologis pada mukosa esofagus, selain itu, pasien GERD tidak selalu berkonsultasi dengan dokter, bahkan mereka yang direkomendasikan observasi dinamis, dll.)

Di antara faktor etiologi esofagus Barrett, peran tertentu diberikan pada kemunduran kualitas hidup, penyalahgunaan rokok, konsumsi alkohol yang sering (bahkan konsumsi bir sedang), efek berbagai obat yang merusak epitel skuamosa berlapis esofagus (khususnya, selama kemoterapi dengan siklofosfamid, 5-fluorourasil), refluks gastroesofageal. Tidak ditemukan perbedaan dalam efek merokok dan konsumsi alkohol pada perkembangan esofagus Barrett, serta antara pasien dengan esofagus Barrett dan pasien dengan GERD pada tahap esofagitis refluks. Namun, menurut pengamatan kami, tetap disarankan bagi pasien GERD untuk menahan diri dari minum minuman beralkohol, terutama yang kekuatannya di bawah 20 derajat, yang secara signifikan dan untuk jangka waktu yang lebih lama meningkatkan pembentukan asam di lambung dibandingkan dengan minuman beralkohol yang lebih kuat.

Pertanyaan tentang kemungkinan hubungan antara peningkatan indeks massa tubuh (IMT) atau ketidakhadirannya pada pasien GERD, termasuk yang dipersulit oleh esofagus Barrett, dibahas secara berkala. Satu sudut pandang: peningkatan IMT tidak memengaruhi frekuensi gejala refluks yang khas, hanya pada orang muda peningkatan IMT dapat dianggap sebagai faktor risiko untuk perkembangan esofagus Barrett, menurut pendapat lain, peningkatan ukuran pinggang pada pasien GERD memengaruhi perkembangan esofagus Barrett. Diperdebatkan juga bahwa peningkatan tinggi badan pada orang merupakan faktor risiko untuk perkembangan esofagus Barrett.

Metaplasia adalah transformasi terus-menerus dari satu jaringan ke jaringan lain, berbeda dari yang pertama dalam struktur dan fungsinya, sambil mempertahankan afiliasi spesies dasarnya. Kerusakan pada mukosa esofagus oleh isi refluks DHE, terutama asam, asam empedu dan enzim pankreas, berkontribusi pada perkembangan gastritis "kimiawi" pada epitel yang berubah secara patologis di bagian terminal esofagus, yang dimanifestasikan oleh perubahan distrofi dan inflamasi pada mukosa, termasuk munculnya metaplasia usus dan/atau lambung. Dipercayai bahwa pasien dengan esofagus Barrett memiliki lebih banyak prasyarat untuk perkembangan gastritis yang terkait dengan efek empedu daripada pasien dengan GERD tanpa komplikasi atau dispepsia non-ulkus (fungsional). Kehadiran gastritis "kimiawi" dapat berkontribusi pada perkembangan metaplasia usus dan displasia epitel mukosa esofagus.

Munculnya metaplasia merupakan konsekuensi dari dampak konstan zat agresif (asam klorida, pepsin, asam empedu, dan enzim pankreas) yang merusak sel epitel esofagus dewasa dengan stimulasi simultan diferensiasi terdistorsi dari sel-sel yang belum matang dan berproliferasi. Intinya, pada tahap tertentu, metaplasia usus tampaknya merupakan reaksi adaptif tubuh manusia, yang mendorong pembentukan epitel silindris, yang memiliki ketahanan lebih besar terhadap kerusakan epitel oleh faktor agresif. Namun, mekanisme patogenetik yang menyebabkan munculnya metaplasia pada esofagus Barrett tidak sepenuhnya jelas.

Perkembangan metaplasia usus mungkin terjadi tidak hanya di bagian proksimal, tetapi juga langsung di area garis Z, dan metaplasia usus seperti itu, menurut beberapa peneliti, tidak boleh dianggap sebagai prakanker. Perlu diingat bahwa perkembangan kanker esofagus mungkin terjadi tanpa munculnya metaplasia Barrett.

Displasia paling sering dianggap sebagai tanda paling terkenal dari perubahan neoplastik sebelumnya pada mukosa esofagus Barrett dan bahkan oleh beberapa peneliti - sebagai lesi neoplastik epitel kolumnar yang dibatasi oleh membran dasar, dan, karenanya, merupakan faktor yang mendahului transformasi ganas. Displasia dan perkembangan kanker pada pasien dengan esofagus Barrett biasanya dikaitkan dengan metaplasia usus. Namun, deteksi displasia pada esofagus Barrett dijelaskan, pertama-tama, oleh variabilitas dalam prevalensi displasia.

Saat memeriksa pasien dengan esofagus Barrett, displasia tingkat rendah terdeteksi pada 4,7% kasus, dan displasia tingkat tinggi pada 2,5%. Sayangnya, tidak ada data yang dapat diandalkan tentang tingkat kelangsungan hidup pasien dengan esofagus Barrett setelah perawatan. Diketahui bahwa displasia tidak selalu berubah menjadi kanker dan bahkan dapat mengalami perkembangan "terbalik", yaitu menghilang. Tingkat (keparahan) displasia hanya dapat ditentukan dengan pemeriksaan histologis bahan biopsi. Saat menilai bahan biopsi, seringkali sulit untuk membedakan antara displasia tingkat tinggi dan karsinoma in situ. Istilah yang terakhir semakin banyak digunakan dalam praktik karena kemungkinan kebingungan dengan karsinoma intramukosa. Perbedaan signifikan diketahui dalam interpretasi displasia pada esofagus Barrett berdasarkan pemeriksaan histologis biopsi. Oleh karena itu, disarankan untuk mengevaluasi bahan biopsi secara independen oleh dua ahli patologi yang berbeda.

Kerusakan esofagus meningkat dalam intensitas dan tingkat keparahannya dengan adanya refluks yang mengandung asam, empedu, dan enzim pankreas. Di bawah pengaruh garam empedu, siklooksigenase-2 (COX-2) diaktifkan, yang penekanannya pada tikus laboratorium menyebabkan penurunan risiko perkembangan kanker. Pada pasien dengan displasia dan kanker, peningkatan tingkat penekanan COX-2 telah terjadi.

Perkembangan GERD, termasuk munculnya esofagus Barrett, sebagian besar terkait dengan ketidakseimbangan antara dampak berbagai faktor agresif pada selaput lendir dan keadaan faktor pelindung selaput lendir. Faktor pelindung meliputi pembersihan mekanis (aktivitas peristaltik normal dan tonus esofagus toraks), pembersihan kimia normal (produksi air liur dan bikarbonat yang optimal, yang memiliki efek biologis penetral), resistensi mukosa esofagus, motilitas normal esofagus, lambung dan duodenum, serta "penghalang antirefluks" dari persimpangan esofagus-lambung dan sfingter esofagus bagian bawah. Bersama dengan sfingter esofagus bagian bawah, sudut His dan krura bukaan esofagus diafragma secara langsung terlibat dalam pembentukan penghalang "pengunci".

Refluks asam ke dalam esofagus biasanya dianggap sebagai faktor utama, yang dalam kondisi tertentu dapat menjadi yang paling agresif, menyebabkan kerusakan terutama pada epitel selaput lendir bagian terminal esofagus. Pada prinsipnya, terjadinya refluks DGE mungkin terjadi baik pada orang sehat (tindakan fisiologis yang terjadi lebih sering pada siang hari, terutama setelah makan besar dan minuman "pembentuk gas", dan lebih jarang pada malam hari), dan pada orang sakit yang waktu refluksnya, di mana tingkat pH di esofagus kurang dari 4, lebih dari 5% dari total waktu pH-metri intraesofagus. Secara umum diterima bahwa pada sepertiga bagian bawah esofagus, pH, menurut pH-metri intraesofagus, biasanya 6,0; terjadinya refluks asam mungkin terjadi pada pH kurang dari 4 atau refluks basa (empedu) - pada pH lebih dari 7,0.

Refluks empedu ke dalam esofagus makin dianggap sebagai salah satu faktor signifikan yang mendasari kegagalan terapi obat untuk GERD yang dipersulit oleh esofagus Barrett, yang hanya berdasarkan penggunaan penghambat pompa proton dalam pengobatan pasien. Menurut pengamatan kami, pengobatan jangka panjang dan berkelanjutan pada pasien dengan penghambat pompa proton menyebabkan penurunan sekresi asam oleh sel parietal mukosa lambung, yang menciptakan kondisi untuk peningkatan konsentrasi asam empedu (tanpa adanya pengenceran signifikan asam empedu yang disekresikan oleh sel parietal mukosa lambung dengan asam), yang pada gilirannya menciptakan kondisi untuk peningkatan aksi patologis asam empedu (garam) pada mukosa esofagus, yang mengarah pada munculnya (perkembangan) esofagus Barrett.

Intensitas perubahan patologis pada selaput lendir antrum lambung yang disebabkan oleh empedu pada pasien dengan esofagus Barrett lebih jelas pada gastritis kronik yang berhubungan dengan pengaruh empedu pada selaput lendir dibandingkan pada pasien dengan GERD tanpa komplikasi dan pada pasien dengan gastritis kronik dan dispepsia non-ulkus, yang menunjukkan peran patologis empedu yang terkandung dalam refluks sebagai faktor yang mungkin dalam perkembangan metaplasia usus dan keganasan esofagus.

Pemeriksaan kelainan patofisiologis yang diukur dengan motilitas, pH, endoskopi, dan pengujian Bilitec, serta faktor-faktor yang terkait dengan esofagus Barrett, menunjukkan bahwa wanita dengan bukti refluks gastroesofageal (dibandingkan dengan pria) secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki tes pH 24 jam positif, cacat sfingter esofagus bawah, atau hernia hiatus; wanita dengan refluks gastroesofageal memiliki paparan asam esofagus yang secara signifikan lebih rendah. Peningkatan paparan bilirubin esofagus adalah satu-satunya faktor signifikan yang terkait dengan esofagus Barrett pada pria dan wanita dengan GERD. Tampaknya, wanita dan pria dengan esofagus Barrett memiliki tingkat keparahan refluks DGE yang sebanding, dan jenis kelamin perempuan tidak melindungi terhadap perkembangan esofagus Barrett pada pasien dengan GERD yang terbukti secara klinis. Paparan bilirubin esofagus pada pasien tersebut merupakan faktor utama dalam perkembangan esofagus Barrett, terutama dengan pengobatan jangka panjang dengan terapi penekan asam.

Data ini sampai batas tertentu mengonfirmasi pengamatan kami tentang perlunya mempertimbangkan efek asam empedu pada mukosa esofagus saat memilih opsi pengobatan untuk pasien GERD, termasuk pasien dengan esofagus Barrett, dan, jika perlu, menggunakan obat yang menghilangkan efek patologis asam empedu dalam pengobatan pasien (misalnya, meresepkan obat antasida yang tidak dapat diserap kepada pasien). Argumen lain untuk kesimpulan ini adalah fakta yang diidentifikasi sebelumnya bahwa tingkat produksi asam pada pasien GERD dan pasien dengan esofagus Barrett tidak selalu meningkat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Esofagus Barrett dan Helicobacter Pylori

Ada berbagai data tentang frekuensi Helicobacter pylori (HP) pada pasien dengan esofagus Barrett, tampaknya sebagian besar bergantung pada metode untuk menentukan prevalensi esofagus Barrett dan HP, populasi, dll. Pada pasien yang menderita GERD, HP diamati pada 44,2% kasus, sedangkan pada esofagus Barrett - pada 39,2% kasus (secara statistik tidak dapat diandalkan). Ketika membagi pasien dengan esofagus Barrett menjadi subkelompok tergantung pada tidak adanya displasia, adanya displasia tingkat rendah, displasia tingkat tinggi, atau adenokarsinoma, ditemukan bahwa prevalensi HP secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan displasia Barrett tingkat tinggi (14,3%) dan adenokarsinoma (15%) dibandingkan dengan pasien dalam kelompok kontrol (44,2%), pasien dengan esofagus Barrett (35,1%), atau esofagus Barrett dengan displasia tingkat rendah (36,2%, p = 0,016). Di antara pasien dengan GERD, displasia Barrett tingkat tinggi dan adenokarsinoma esofagus jauh lebih umum terjadi pada pasien yang tidak terinfeksi HP, yang tampaknya memainkan peran perlindungan, mengurangi kemungkinan perkembangan adenokarsinoma dari epitel yang dianggap sebagai karakteristik esofagus Barrett.

Sejak awal tahun 1998-2001, hipotesis ini diajukan di Central Research Institute of Gastroenterology (Moskow) (CRIG) berdasarkan analisis hasil penelitian yang menetapkan fakta berikut: dengan penurunan frekuensi kolonisasi HP pada mukosa lambung pada GERD, kemungkinan perubahan patologis yang lebih jelas pada mukosa esofagus meningkat, yaitu, perjalanan GERD yang lebih parah dicatat. Posisi ini didukung oleh fakta bahwa hipersekresi asam sekunder setelah pengobatan dengan omeprazole diamati pada individu HP-negatif. Tingkat hipersekresi ini berkorelasi dengan tingkat peningkatan pH intragastrik selama pengobatan. Pada individu HP-positif, fenomena ini ditutupi oleh penghambatan sekresi asam klorida yang terus-menerus.

Central Research Institute of Gastroenterology telah menetapkan bahwa pemberantasan HP memperburuk hasil pengobatan jangka panjang pasien GERD, yang sebagian besar disebabkan oleh peningkatan kadar sekresi asam, yang merupakan faktor agresif. Jelas bahwa infeksi HP mengurangi risiko kanker esofagus. Kolonisasi oleh galur HP positif CaA dapat memainkan peran protektif dalam kaitannya dengan pembentukan segmen pendek dan panjang esofagus Barrett, serta degenerasi ganasnya, terlepas dari panjang segmen esofagus.

Apa yang menyebabkan tukak lambung pada esofagus? Isu ini belum banyak dibahas akhir-akhir ini. Sebelumnya, para peneliti menyebutkan terjadinya metaplasia usus dan lambung, yang terjadi dengan latar belakang epitel skuamosa berlapis di bagian terminal esofagus, sementara beberapa percaya bahwa di area metaplasia lambung, tukak lambung pada esofagus dapat terbentuk, dan di area metaplasia usus, adenokarsinoma esofagus. Beberapa peneliti Barat biasanya hanya menyebutkan metaplasia usus dengan adanya epitel silinder (prismatik) khusus sebagai faktor risiko terjadinya adenokarsinoma esofagus, mengabaikan pertanyaan tentang epitel apa yang sebenarnya menyebabkan tukak esofagus.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]